临床药物与基因检测 |
药物基因组学是研究基因对个体对药物反应的影响的研究。2001年，人类基因组研究项目为解密该代码以理解基因，个体间变异性及其对医学实践的影响铺平了道路。据估计，遗传变异占个体对药物反应的变异的20–95％。但是，直到最近，PGx才开始进入临床实践。PGx在一般临床实践中仍然是一个相对新颖的应用程序。然而，由于成本降低和国家方针报表增加，预计它将继续在医疗保健领域获得关注。此外在不久的将来，患者对这种信息以指导其临床护理的认识和需求将会增加。个人的遗传构成是药物治疗无效或药物不良事件的潜在原因之一。此信息提供了指导处方实践的其他工具。
但是，提供商之间存在许多与现有PGx知识，态度和使用相关的问题。尽管许多医生认为PGx信息可以通过指导药物选择来增强患者护理的安全性和有效性，但很少有人觉得他们具有足够的知识来订购，解释或使用结果来指导治疗。尽管有越来越多的临床和经济证据支持PGx，但教育方面的差距继续限制了其进入临床的机会。
自2011年以来，临床药物遗传学实施联盟一直在临床环境中发布PGx实施指南。该指南得到美国临床药理学和治疗学学会和美国卫生系统药剂师学会的认可。截至2020年1月，已经发布了21套指南，用于对46种药物与19种基因配对进行治疗性调整，以改变对这些药物的反应或增加对该药不良反应的风险。在CPIC指南中提到的46种药物中，美国FDA药物标签规定，在施用这些药物之前，仅对其中5种与CPIC相关的药物进行“基因检测”。“推荐”对另外五种与CPIC相关的药物进行测试；并且，药物标签将26种与CPIC相关的药物描述为“可作用的”PGx。影响药物基因组变异的可操作性的因素可能包括药物的治疗指数，药物毒性的严重程度，潜在疾病的严重程度以及处方欠佳。
2017年，中国太保发布了其临床药理学测试结果项目术语标准化的结果。该出版物是一种用于药物遗传学测试结果的标准化术语的系统，该体系建立在关于PGx报告最常见和可理解的术语的共识基础上。标准化是试图消除临床医生在解释来自具有不同术语的不同实验室的测试结果时的困惑。该项目获得分子病理学协会的认可。此外，测试，报告和将PGx转换为临床建议需要大量的知识资源。药物基因组变异联盟对药物基因变异进行分类，并提供了药物基因组学知识库和CPIC使用的标准化命名法。PharmVar等位基因定义也广泛用于测试设计和报告。
此外，为解决在提供PGx测试和PGx临床实践指南的临床实验室之间将CYP2D6基因型转化为代谢物表型方面缺乏标准化的问题，CPIC和荷兰药理遗传学工作组发表了共识性建议。拟议中的CYP2D6基因型广泛应用于表型翻译方法将导致对CYP2D6基因型的更一致的解释。
其他国家也正在促进PGx指南的制定和临床实施。DPWG由荷兰皇家药剂师协会于2005年建立，并于2008年发布了指南。该出版物涵盖了86种基因药物对，并为其中47种基因药物提供了治疗建议。通过整合到整个荷兰的临床决策支持系统中，在全国范围内提供了有关调整治疗的建议。由欧盟建立的无所不在的药物基因组学联盟通过其Horizon2020项目资助了U-PGx项目。U-PGx项目将DPWG指南翻译为英语，德语，西班牙语，希腊语，意大利语和斯洛文尼亚语；以及调整和扩展欧洲使用指南。2018年9月25日，这些指南和U-PGx项目得到了六个欧盟医疗保健组织的认可。
2019年1月7日，英格兰国家卫生服务局推出了其十年计划，该计划旨在扩大药物遗传学检测的使用范围，并通过为患者提供全科医生的数字化访问权限来促进获得医疗保健服务，这将使患者能够管理他们的处方并查看他们的健康记录，包括药物遗传学检测报告。这些措施有可能改善医疗保健提供者与其患者之间有关PGx的沟通。
随着其他国家制定指南，将其纳入电子健康记录，实施PGx服务以及增加医疗保健提供者与患者之间有关PGx的沟通，美国也迫于压力要效仿。CPIC指南已获得并获得认可，准备用于广泛的临床PGx实施中。
目前在FDA药物标签中有200多种药物具有药物遗传学信息。在过去的十年中，已经在药物标签上添加了PGx信息。随着PGx测试变得越来越便宜，开处方者和消费者更容易使用，这种趋势可能会持续下去。FDA建议在上市前或早期临床研究中对PGx进行评估。但是，目前用于药物批准的药物基因组学研究是制药公司自愿进行的。确实会在药物标签上显示的药物基因组学研究和信息可能不会在同行评审期刊上发布，也可能不会公开发布，从而使临床医生难以严格评估证据。在全球范围内，有几个国家已经合并了PGx药品标签信息，例如，欧洲药品管理局，药品和医疗器械局和加拿大卫生部。
PGx信息可在FDA标签的各个部分找到，并且可能不属于带框警告或预防措施部分。这些信息可能位于药物标签的可变部分内。药物标签可能包含有关基因组生物标志物的信息，并且可以描述药物暴露和临床反应的变异性，不良事件的风险，基因型特异性给药，药物作用机制，多态性药物靶标和处置基因，试验设计特征。在药物标签上发现的大多数种系药物基因与药代动力学或药物暴露的变化有关。与药效学或药物作用机理有关的药物原，例如CFTR，也可以在药品标签中找到。可以在药物标签中找到的另一类致癌基因与不良事件的风险有关，例如HLA-A和HLA-B的免疫风险。和G6PD的血液学不良事件风险。
处方药标签是指导安全有效使用已批准药物的权威信息来源。但是，药物标签的以患者为目标的部分中药理遗传信息的不一致表明，有必要审查将信息包括在以患者为目标的部分中的标准，以提高药物遗传学信息的一致性和患者知识。许多标签似乎不是最新的。少数药物标签的患者针对性研究部分中包含了药物遗传学信息，与药物遗传学信息的纳入没有明显的关联。在某些情况下，标签可能只提及或建议测试少量等位基因变体，尽管在文献中已将其他变体描述为功能相关。更广泛的问题是，随着有关药品功效的新信息出现在上市后环境中，药品标签通常可能无法更新。当标签过时时，它将失去对处方者的价值，并破坏FDA向患者和医生传达准确可靠信息的使命的核心部分。
实施药物基因组计划的众多挑战之一是需要实用，清晰的指南。虽然熟练地从诸如太保和PharmGKB存在，许多医学专业专业协会一直耐创建围绕药物基因检测专业实践指南，假设PGX仍然是研究性或属于其范围之外实践。没有这些认可，就很难向客观的，基于证据的信息传播给更多的临床医师。随着PGx知识体系的快速增长，这一挑战尤其重要。缺乏指导说明哪些患者适合进行测试的选择，增加了保险范围和报销的挑战。与此相关的是，普遍缺乏针对特定类型的基因检测的现行程序性术语代码，可能会导致阻碍这些检测的报销。
理想情况下，机构对采用PGx的支持通常应涵盖多个学科，包括医学遗传学，遗传咨询，健康信息学，药学，药理学，临床病理学和实验室，其中许多人可能没有在非学术城市中心工作。这是有据可查的是很多临床医生在这些地区，尽管拥有处方和解释的职责，不认为自己在PGX知识渊博。PGx教育机会有限以及机构对专业发展的支持可能会给将PGx纳入临床护理带来更多挑战。但是，越来越多的证书和培训计划可以缓解这种培训差距。
关于基因分型的实用性的争议仍然存在于文献中。PGx表型受到基因型之外的各种外部和内在因素的影响，这些因素包括年龄，种族，性别，饮食，饮酒，荷尔蒙状况和喜剧等，因此难以预测反应。一些人建议谨慎选择剂量，并监测治疗和不良反应应指导剂量而不是使用PGx检测。有相互矛盾的证据表明PGx测试会改变结果，许多测量PGx影响的研究存在设计缺陷。此外，PGx有望通过减少药物不良反应引起的住院次数以及提高疗效来节省成本。然而，较大基因组的成本效益数据不同于单基因检测，这增加了更多的困惑。
制定决策通常是时间敏感的，需要快速获得PGx测试结果。然而，冗长的实验室周转时间使得在可行时具有相关的遗传信息具有挑战性。此外，实验室间测试中的基因或等位基因的变异性的临床实践。那些没有在文献中扎根的提供者可以订购PGx检测，该检测错过了影响表型的重要等位基因。例如，并非总是评估在精神病学PGx测试中特别重要的CYP2D6拷贝数变体。PGx测试不包括所有已知的等位基因，并且仍在发现新的等位基因。因此，除非已经鉴定出两个特定的无功能等位基因，否则一个人的基因型可能会改变并导致不同的表型分配。此外，该领域仍在发展，并且对测试解释进行微调，这可能会导致表型重新分类，就像在CYP2D6基因型到表型标准化项目中一样。人们担心的是，临床医生可能会完全放弃PGx测试，以避免这些费时的复杂性。
考虑到基因和基因组测试在临床上的使用增加，人们担心医疗保健提供者承担的责任越来越多，这可能导致医疗事故索赔，包括：基因，基因组信息的使用，使用失败或滥用。由于大多数临床医生几乎没有接受过基因组学方面的培训，因此随着PGx和精密医学进一步渗透到常规医疗中，承担责任的风险可能会增加。
例如，如果患者由于处方者未能获得FDA推荐的PGx测试而遭受不良事件，那么该提供者将面临重大法律风险。但是，根据最近的一篇文章，责任方的身份可能并不总是很清楚：开药者，应该订购PGx测试的临床医生，管理药物的护士，分配药物的药剂师，医院或诊所应该提供遗传咨询或PGx测试但未能提供基因咨询，药物制造商或保险公司的保险公司可能不提供该测试。作为有关PGx测试的决策者，未订购测试的医生很可能是法定目标，而诉讼的其他各方可能也可能不包括在内。对于后者，其角色将取决于提供者的决定。
对基因组遗传学的了解或培训不足：基因组医学的新颖性，甚至更是如此，它的最新分支，使得许多实行标准护理的临床医生难以获得。研究表明，大多数医生没有接受过基因组医学方面的充分培训。尽管迄今为止，基因组医学被认为是其自身的专长学科，但鉴于受遗传学影响的疾病的范围和广度，基因组医学有望成为所有专长学科的组成部分。
迅速变化的技术和指南：从历史上看，医疗事故是由新技术驱动的，这一描述当然适用于基因组医学和PGx。
后见之明的偏见：后见之明的偏见是一个影响所有医疗事故的问题，但由于技术和护理标准的快速变化，其对基因组学的影响可能更大。这种偏见会使被告晚于作出决定时的责任。
差异吸收：基因组药物吸收的地域差异使后来采用者面临风险，尤其是在许多司法管辖区从地方或习惯转变为护理和合理性的国家标准之后。基因组医学特别容易受到这些变化的影响，在这些变化中，可能需要远距离的专家来证明其来自具有明显不同实践标准的地理区域。
专家的分歧和不确定性：基因组医学在其早期阶段的新颖性和含糊性也为医疗实践类型创建了多种多样的护理标准。缺乏明确的指导原则使医疗必要性难以证明。Marchant，Sheckel和Campos-Oucault探索了处方PGx在诸如氯吡格雷和华法林等药物的临床适用性方面存在的分歧，这两种药物都具有重要的遗传成分功效和剂量；
新颖的法律主张：随着基因组医学在常规护理中的立足点，可能会增加不合法生活和不正确生育的索赔。这两种类型的声明已在基因组学案例中得到了成功使用。基因组学中的其他非传统侵权行为包括：披露偶然发现的责任，审查和更新遗传咨询，交流变体重新分类的责任以及告知亲属潜在的遗传危害的责任；
饥饿的原告人律师事务所：:夫律师事务所律师事务所是律师的非正式称谓，通常代表在法庭上对另一个人提起诉讼的人。限制医疗事故责任的新立法可能会激励医疗事故律师寻求新的风险承担途径。鉴于提供者之间的基因教育不足和该领域的快速发展，基因组医学提供了许多这样的途径。
FDA警告：由于很少有医生遵守基因检测建议，因此忽略FDA关于PGx检测的建议可为原告提起诉讼的充分机会；
大量的不良后果：几项研究表明，只有一小部分合格的妇女接受了遗传性乳腺癌和卵巢癌风险的检测。鉴于此以及要求所有孕妇进行囊性纤维化测试的国家指南，存在许多潜在的医疗事故诉讼。随着基因组测试扩展到PGx，该数量可能会进一步增加。
在2019年，FDA对提供PGx服务的实验室采取了监管措施。FDA的执法举措始于安全沟通，警告患者和医疗保健提供者不要基于声称预测患者对特定药物反应的基因检测结果改变患者的药物治疗方案。这份通讯中包含FDA声明没有科学或临床证据支持的药物基因对示例。但是，提供PGx测试的公司指出，在遵循合规性方面应采取的措施缺乏明确的指导。在此期间，已经要求实验室从药物遗传学测试报告中删除对药物的引用。结果，一些报告现在仅向医生提供基本的遗传信息，包括基因型和表型。此外，一些实验室被禁止参考注释服务，描述药理作用的药物包装插页或提供有关药物基因相互作用信息的FDA网站页面的链接。尽管采取了几项反对监管行动的统一措施，包括为阻止“非法”行为而提出的公民请愿书，FDA捍卫了其对PGx测试的严格审查。尽管在安全沟通中缺乏明确的指导对提供PGx测试的临床实验室构成了挑战，但似乎遗传信息的解释及其与药物反应的联系方式的差异最终已成为监管机构的转折点。为了解决这一障碍，行业专家和利益相关者应考虑加入一个药物基因组学协作社区，与FDA合作开发针对这些急性变化和该领域其他挑战的解决方案。
《社会保障法》第XVIII标题第1862节涵盖了用于临床测试的医疗保险报销，该条禁止医疗保险“……对疾病的诊断和治疗不合理且不必要的项目或服务”或伤害……”，但有某些例外情况。大多数Medicare行政承包商对PGx测试一无所知，并且在某些情况下不认为该测试是合理或必要的。为了了解更多有关使用药物遗传学检测来指导精神药物治疗的信息，Medicare行政承包商PalmettoGBA于2019年6月主办了一个多辖区承包商咨询委员会会议。该会议的目的是向承包商咨询委员会成员征求意见和主题专家有关药物基因组学测试已发表证据的优势。Medicare尚无专门针对使用多基因药物遗传学专家小组来指导抗精神病药，抗抑郁药和蒽环类药物处方治疗决策的国家覆盖率确定。私人保险公司倾向于遵循医疗保险承保决定。然而，在2019年8月1日，UnitedHealthcare宣布将涵盖测试，该测试将使医生将其患者与最有可能根据其遗传特征为他们工作的抗抑郁药进行匹配。新的保险政策还包括抗精神病药物的多基因专家组检测，已于2019年10月1日生效。UHC覆盖范围的决定是该领域向前迈出的重要一步，并将随着药物遗传学检测的持续增长而增强可持续性。
据报告，实施的障碍之一是临床医生缺乏教育和培训。需要培训来选择正确的基因检测，还需要解释实验室PGx报告，这些报告通常报告基因型，并且可能包括或可能不包括预测的表型。随着实验室报告中术语的标准化，越来越多的报告可能以预测表型的形式提供给临床医生。这将有助于促进临床PGx的实施，因为大多数PGx指南都根据患者的预测表型提出了调整治疗的建议。例如，CYP2C19的CPIC指南氯吡格雷建议对代谢不良或中度代谢不良表型的患者建议使用“抗血小板替代疗法，例如普拉格雷，替卡格雷”。该指南还包括用于将基因型星号命名法转换为预测表型和文献中其他等效基因型的表格。例如，“正常功能CYP2C19*1等位基因与功能性CYP2C19介导的代谢有关。最常见的CYP2C19无功能等位基因是*2”。但是，临床医生可能不熟悉等位基因，基因型，双倍型和表型等术语。通过在实验室报告中提供解释，包括预测的表型，可以避免这种障碍。
据估计，美国每年的不依从性经济负担将近3000亿美元，并且在美国所有患者中约有三分之一至一半没有按照指示服用药物。患者量身定制的干预措施可以通过共同的决策制定和协作治疗决策来解决有关副作用，疗效和认为必要的治疗的担忧。因此，鉴定，解决和克服这些障碍可能会导致改进的粘附。
尽管患者对遗传学在促进积极的治疗反应中避免不良药物作用的作用的理解可能会增加感知的疗效或减少患者的担忧，但单独进行检测的行为可能会减少焦虑症并增加依从性。基于PGx测试结果做出药物决定的患者可能对疾病和治疗方案有了更深入的了解，并且依从性也得到了改善和提高。即使患者在与提供者讨论后拒绝进行PGx测试，有关测试的讨论也可能会提高患者满意度。
基因检测已经越来越多地直接销售给消费者。这样一来，患者就可以订购药物遗传学测试，而无需医疗保健提供者的订购。这可以改善获得测试的机会，但也引起对测试结果的有效性和误解的可能性的关注。让知识渊博的医疗服务提供者参与进来，可以确保对测试进行适当的排序，协助进行结果解释，转介遗传咨询服务以及在患者的病历中记录结果解释以适当地指导管理。但是，所消耗的额外时间和要求卫生保健提供者参与的成本可能会减少对信息的访问。它也几乎没有消除临床上药物基因组学实施的障碍。
根据FDA的2018年声明，直接面向消费者的药物基因组学测试并非旨在提供有关患者对任何特定药物反应的能力的信息。该测试没有描述检测到的变体与任何特定药物之间的关联，也没有描述一个人是否会对特定药物做出反应。此外，医疗保健提供者不应使用该测试来制定治疗决策。在做出任何医疗决定之前，应先通过独立的临床药物遗传学测试确认直接面向消费者的药物基因组学测试的结果。
招募了接受直接面向消费者的测试的患者的个人基因组学研究的结果表明，有91％的患者获得了非典型的药物代谢结果，只有20％的患者与他们的原发性患者讨论了他们的遗传结果护理提供者。这表明，虽然增加了获得检查的机会，但似乎缺乏确认性检查或翻译为临床环境。此外，还没有标准化测试哪些遗传变异。为了解决这个问题，AMP有PGX等位基因的选择用于测试的正在进行的举措，与临床建议CYPC19和CYP2C9可用的。如果检测到变异，则可以将其视为真实阳性，因为这些实验室已通过临床实验室改进修正案认证。但是，根据测试面板中包括哪些变体，未能检测到不利的变体可能会产生误导。其重要性可以根据世界人口中已知遗传变异的普遍程度而变化。由于直接面向消费者的基因检测的范围有限，即使具有共同遗传变异的患者也可能无法捕获在直接提供给消费者的标准测试面板中。
由于直接面向消费者的测试无法为临床医生提供临床决策支持，因此存在一个问题，即由谁来解释结果。由于药剂师在社区环境有关药物的最方便和有知识的，这可能会增加药剂师压力，提供病人选药理学试验信息，并告知了验证测试美国FDA推荐的患者。这可能导致对药剂师培训的需求增加。
不管与直接面向消费者的基因检测有关的重大限制和担忧，测试套件也将很快可用于药物基因组学，并且将变得越来越便宜。尽管FDA规定处方者不得使用直接针对消费者的测试结果来调整治疗并应予以确认，但一些直接针对消费者的测试是在CLIA认证的实验室中进行的，并且报告获得FDA批准，表明结果是有效的和临床相关性，前提是必须承认上述警告。如果保险不涵盖规定的PGx测试，则患者可以坚持使用直接面向消费者的结果来指导护理。如果给处方者提供了可能有用的直接面向消费者的测试结果，则处方者必须在遵循FDA的建议之间进行协商以订购确认性测试，
遗传学是已知在药物反应变异性中起作用的众多因素之一。但是，由于研究表明，遗传学引起的变异程度在20％至95％之间，因此将这些信息纳入药物决策至关重要。药物基因组学具有减少药物不良反应和提高疗效的潜力。一旦意识到这种潜力，肿瘤基因检测网将开始减轻与药物不良事件相关的成本。药物基因组学指南可用于优化药物选择和剂量。药物依从性的改善和患者对他或她的用药方案的信心是另一个重要优势。将药物基因组学带入临床研究为改变处方试验和错误的长期范例提供了机会。通过这种方式，
作为一门新兴的科学，需要对医学实践的当前状态进行重大更改才能实现，因此临床药物基因组学处于悬崖边。为了实现对临床药物基因组学的这一愿景，医疗保健专业人员迫切且至关重要的是，他们需要从战略上共同合作并战略性地确定其在临床实践中的应用路径。在此过程中，与关键的利益相关者的互动至关重要。通过克服已知的障碍，可以将这些知识转化为改善的患者预后。要成功地将药物基因组学整合到临床中，对公众和医疗服务提供者而言，必须意识到检测的好处和局限性，EHR中检测结果的可访问性和集成以及合格人员的临床决策支持。其他关键步骤包括：进一步的研究试验，证明PGx测试的临床实用性和成本效益。随着付款人采用测试，可以更轻松地解决需要额外资源来克服的其他挑战。
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