基因检测
基因检测
基于人群的一级预防测试
基于人群的一级预防测试

  在过去的二十年中,已经发现许多具有公认的临床实用性的中度至高渗透性癌症易感基因,并且在临床实践中可以广泛地测试这些基因。最著名的主要示例是BRCA1和BRCA2。直到80岁,BRCA1/BRCA2携带者的卵巢癌风险为17–44%,乳腺癌的风险为69–72%。当前的基因检测模型仍主要由家族史或临床标准驱动,并在知情的检测前咨询后在医院或专业基因诊所进行检测。基于FH的标准已用于通过预先定义的概率阈值提供的遗传测试来计算突变概率。多年来临床标准已经放松,提供检测的门槛已经下降,现在大多数国家卫生系统提供BRCA的检测率约为BRCA的10%-变异概率。从标准化标准到复杂的数学方法,许多不同的模型已用于计算突变概率,并用于临床实践。携带者识别具有许多潜在的临床益处,这已成为基因测试的主要驱动力。在临床实践中,对于这些突变携带者已经建立有效的预防和筛选方法。未受影响的BRCA突变携带者可以选择降低风险的输卵管卵巢切除术以降低其OC风险,以及磁共振成像乳房X线照片筛查,以及使用选择性雌激素受体调节剂进行化学预防或降低风险的乳房切除术,以降低其BC风险。此外,突变鉴定可提供明智的生殖和避孕选择,从而影响风险,包括服用避孕药的时间和家庭计划,以及产前和植入前遗传学诊断。受癌症影响的携带者可能有资格使用聚ADP核糖聚合酶抑制剂等新药进行治疗,这些药物已被证明可以提高铂敏感复发性疾病的生存率,并且可能是能够通过临床试验来访问更新的精度药基于靶向治疗剂。
   测试前的遗传咨询是国际指南的基础,用于在进行基因测试之前做出明智的决策。咨询的模型已经发展多年,最初的Huntingdon模型涉及至少两个60分钟的面对面的测试前咨询会议,现在已作为过去的档案保存。电话咨询,DVD-辅助和基于组的方法已被发现是不劣于传统面到面的辅导。各种各样的决策辅助工具已被用作辅助进行明智决策的辅助工具,例如小册子,录音带,基于计算机的程序和基于Web的平台。最近另一个重要的发展是从传统的遗传学诊所转向非遗传的临床医生,他们在癌症诊断中进行常规的检测前咨询和检测。尽管如此,该过程仍需由遗传咨询师进行测试后咨询,并且对于仍具有令人担忧的家族史的阴性结果患者也很重要。当前基于临床标准/FH的基因检测系统具有许多局限性。它只能有效地识别突变,而不能排除一个突变。电流测试准则错过>50%BRCA-患有相关癌症的携带者以及比例更高的未受影响携带者不符合当前的基因检测标准。造成这种情况的原因有很多,包括父亲的继承权,家庭内部和家庭之间的沟通不畅,无法获得健康记录,人口迁移,较小的核心家庭,缺乏意识和纯机会。此外,许多载体被遗漏了,因为它们的概率低于临床测试阈值。此外,当前的方法要求个人了解其癌症的FH,了解其重要性,并联系其GP或相关的卫生专业人员。反过来需要了解这一历史的重要性,并需要咨询适当的遗传学中心临床医生。这种看门人的方法要求人们很多圈。缺乏公众和卫生职业意识和当前结构的复杂性和测试途径导致受限制的访问和基因检测服务大规模利用不足。在美国有超过70%的BC和80%OC的患者接受基因检测,从未与卫生专业人员讨论过这一问题。最近分析1993年至2014年大伦敦地区1600万人口中NHS遗传实验室BRCA测试数据,发现迄今已鉴定出不足3%的BRCA携带者。肿瘤基因检测网的预测模型表明,使用当前系统的检出率不足以识别人群中所有BRCA携带者,甚至将其翻倍也需要165年才能识别出BRCA携带者的“临床可检测”比例。鉴于每年只有小部分未患病的人得癌症,即使增加未选择的病例系列检测,尽管对识别没有强烈FH的人很有用,但识别残留的未发现BRCA携带者也将需要约250年的时间。为什么在确定突变携带者及其高风险家庭成员之前,需要等几十年才能使人患上癌症?对于高风险妇女而言,有了有效的癌症风险管理和预防方法,这使人们对当前基于临床标准基于FH的方法的充分性提出严重的质疑。通过提供不受限制未选择的基于人群的测试,可以克服许多这些限制。但是,采用这种策略应仔细考虑适当的结果披露后续措施,尤其是在没有充分的测试前咨询的情况下进行的情况。下一代测序驱动的高通量测试与生物信息学的发展相结合,已在技术上实现大规模人群的测试。测试成本的下降以及人们对癌症遗传学及其影响的认识的提高,为及时地将这一知识和技术应用于广泛的人口规模提供机会,从而为医疗保健领域的疾病预防提供重要动力。提供有关基于人群的BRCA基因突变的种系测试文献的系统综述。还将探讨该策略在其他CSG慢性病中的未来适用性和潜力。
   使用全面的三步搜索策略来系统鉴定有关BRCA突变的基于种群的种系测试的最新文献,以鉴定相关研究。首先从开始到2018年8月30日,搜索以下五个数据库:MEDLINE,EMBASE,Pubmed,CINAHL和PsychINFO。开发一种常见的搜索策略,以结合自由文本和受控词汇表进行数据库搜索。第二筛选第一步检索到的出版物参考清单以进行相关研究。第三搜索其他基于Web的平台,包括专业期刊,谷歌搜索灰色文献,会议记录和临床试验注册中心。预先确定的纳入标准是未经选择的,未受到影响且处于人群水平的个体,他们正在接受癌症易感基因的基因测试。与人群基因测试有关的调查结果为:可接受性,测试摄取,突变检测率,满意度,生活质量,心理健康,遗传咨询,知识,风险感知和成本效益。使用MicrosoftExcel2013中的标准化,预先设计的数据提取表来提取数据。提取四个主要类别的数据:每个研究的方法学特征,研究人群,干预措施的详细信息以及与人群基因检测有关的报告结果指标。根据研究设计,使用以下检查表评估研究的质量:卫生经济研究质量清单,关键评估技能计划定性研究清单,报告随机对照的Jadad量表试验和非随机研究方法索引清单。肿瘤基因检测网将所有定性综合研究的特征制成表格并报告结果测量。
   概述搜索结果和研究选择过程的流程图。对电子数据库和参考文献列表的搜索产生323个参考文献。在评估所有标题和摘要时,有32/323篇文章有资格进行详细评估。发现26/32符合纳入标准定性合成总结有关人口测试和设计、结果与质量的相关研究。当前,基于人群的测试的大多数证据基础来自BRCA创始人突变测试在犹太人群中。六个研究描述的态度,兴趣,打算,屏障和的促进BRCA在德裔犹太人人口。四项主要研究评估了未经选择的基于人群的BRCA测试对犹太人口的影响:两项以色列队列研究;一项加拿大队列研究;一项英国随机对照试验。这些研究的详细信息和已发表的成果进行描述。在社区中进行基于人群的BRCA检测是可行的,可接受的,安全的,可以在社区中进行,并确定传统临床标准可能遗漏的>50%的额外BRCA携带者。RCT数据显示,基于人群的FCA和基于FH临床标准的BRCA在心理健康和生活质量结局方面无显着差异测试方法。发现随着时间的推移,BRCA测试的总体焦虑和不确定性会降低。以色列和加拿大队列的数据显示,6个月/1年上升的焦虑和痛苦中确定突变携带者。但是,所有参与者的总体满意度很高,与非承运人相似。因此,基于人群的测试所见的结果似乎与高风险诊所报告的结果相似。以色列和英国的数据建议测试摄取和满意率是通过自我推荐在门诊或社区中心进行的测试相比。定性数据再次证实对定量分析报告的基于人群的BRCA测试的总体满意度,接受采访的81%携带者和90%非携带者表达对BRCA测试经验的明确肯定态度。通过人口测试报告的障碍和促进者类似于在高风险诊所中发现的障碍和促进者。报告的其他新兴主题包括需要通过初级保健和非遗传临床医生将测试纳入常规实践,以及在决策中保留自主权。测试后的家族沟通被发现与癌症的治疗过程和FH的总体满意度有关。
   为了使大规模,基于人群的遗传测试变得可行切合实际,有必要摆脱成本和时间密集的“传统面对面”遗传咨询方法。一项针对犹太人群的英国非劣群体随机试验表明,针对人群BRCA进行DVD辅助的DVD预先测试咨询是一项有效,可接受的,非劣质的时间传统1:1遗传咨询的替代方案,节省成本和成本效益。其他针对高危女性的研究表明电话咨询是传统遗传咨询的一种有效的非劣势替代方法。以色列和加拿大基于人口的研究成功进行了BRCA测试,而没有提供测试前咨询,并提供了测试后咨询。在加拿大人口为基础的研究中,约有50%的BRCA携带者和20%的总体参与者在接受其结果后表示更愿意接受测试前咨询。高满意率的报告,在所有基于人口的BRCA-testing的研究。仅患者的满意度不足以评估基因测试的替代递送模型。英国的研究还表明,在提高PGT的风险益处含意目的方面,知识的增加,风险的感知,接受的等同性以及对知识的理解不逊色。此外还需要评估其他结果,包括患者赋权,决策的舒适性和自我效能感。英国最近的一项试点研究表明,针对基于人群的测试,网络决策辅助加热线和测试后咨询方法的可接受性。缺乏将单独的测试前咨询与决策辅助和帮助热线或仅将测试后进行比较的强大RCT数据。需要更多的研究来评估遗传学服务提供模型。初始论文证实人口测试与不进行测试相比的成本效用。与目前的临床标准FH检测标准相比,三项已发表的分析评估基于人群的BRCA检测的成本效益:AJ人群,具有不同AJ血统的人群和Sephardi犹太人口。这与基于FH的测试相比,在犹太人群中进行BRCA测试非常划算。实际上,在大多数已发布的方案中,干预措施对于英国和美国的卫生系统都是节省成本的,从而挽救生命和金钱。因此总体数据有力地支持在犹太人口中引入基于人口的BRCA测试。现在是时候更改指南以反映这一点了。尚未在犹太人口中评估多基因面板测试。但是,随着小组测试研究的发展,这也将适用于犹太人口。最近在一般人群中证明面板测试的成本效益。由于BRCA突变频率较高,并且下一代测序的费用相近,因此在犹太人群中也将具有成本效益。
   实施的挑战:实施基于人群的BRCA没有单一的最佳理想模型在犹太社区中进行测试。各种卫生系统和环境可能需要不同的模型。实施将需要通过传统的基于医院的遗传诊所模式之外的社区或基于初级保健的方法来开发测试途径,特别是在犹太人口众多或密集的地区。人口稀少或稀疏的地区甚至可以通过改变检测标准而被吸收到当前的临床遗传学系统中。实施将需要巨大的努力,以促使社区所有部门的社区领导人,慈善机构,利益相关者,舆论制定者和拉比们参与进来。此外,管理未受影响携带者的下游途径将需要扩展或建立。这将需要集成到GP网络中,以确保有足够的基础结构和连贯的途径来管理新发现的突变载体。这需要与信息运动相结合,以提高公众和卫生专业人员的意识。特定的BRCA奠基人突变已在许多其他奠基人群体中描述。这措施包括波兰语,法语,瑞典语,挪威语,荷兰语,西班牙,马来西亚,非裔美国人,巴基斯坦,菲律宾,因纽特人和巴哈马的人口。追踪调查BRCA从犹太人口测试研究创始人突变也可能对影响BRCA其他创始人人群。但是目前很难将信息推广到其他非基础普通人群。波兰研究提供BRCA1创始人通过杂志广告对5024名女性进行突变测试。为确定的突变携带者提供测试后咨询,总体报告的高满意率。但这并不是“真正的”未选择的人群检测,因为存在确定性偏倚,仅对患有癌症或患有乳腺癌、卵巢癌的妇女提供检测。下一代测序使您可以同时测试多个CSG,即面板测试。现在正在为符合常规临床标准的高危女性在临床遗传学中实施这一方法。基于人群的测试还可以在NGS面板上整合多个基因。基因组必须具有确定的分析有效性和临床有效性。将面板检测扩展到基于人群的基础的一个关键的,不容置疑的原则是,仅对具有公认的“临床效用”的基因进行检测,即具有可证明的可影响疾病结果的明确的净临床收益。基因测试实验室通过专家组广泛提供或提供的许多基因尚无公认的临床应用。但是在未来几年中,具有公认临床实用性的基因列表将不断发展和扩展。
   可以将许多其他中高渗透性CSG合并到总体测试小组中。在BC基因中,PALB2赋予BC对非综合征的感性,为此,现在为突变携带者提供MRI筛查预防性乳房切除术的等效干预措施,可以结合使用PALB2。虽然ATM和CHEK2由于商业小组提供基因,因此目前在大多数中心尚不对基因进行临床测试,基因突变带来的风险中等。国家综合癌症网络指南支持乳腺癌筛查,但是对于突变,常规不提供乳房切除术,家族史需要纳入风险评估和管理中。在临床环境中,突变携带者在各个临床管理中心之间仍然存在巨大差异。确定这些将进一步扩大外显率的不确定性,可能降至临床干预阈值以下。因此,目前最好将它们排除在人口测试小组之外。它们可能被纳入未来的人口测试策略中,尤其是在用于风险评估和人口分层的总体BC模型的背景下。在较新的中度风险OC基因中,最近已验证RAD51C,RAD51D和BRIP1的风险估计。手术预防是具成本效益的≥4-5%OC-风险。这使得对较新的中度OC风险基因进行临床测试的临床应用成为可能,为未受影响的妇女提供手术预防的选择。基因的检测现已纳入临床实践,并且纳入基于人群的小组中。林奇综合征MLH1/MSH2/MSH6错配修复基因有40–60%的患大肠癌,30–45%的子宫内膜癌和6–14%的OC。LS/MMR携带者可从每年1-2次结肠镜检查中受益,用于大肠癌筛查,并选择每日服用阿司匹林或预防性子宫切除术和卵巢切除术预防癌症。用于识别的阿姆斯特丹II或贝塞斯达标准MLH1/MHS2/MSH6在临床实践中未命中的载体55-70%或12-30%MLH1/MHS2/MSH6载体即使在那些患有癌症。MLH1/MHS2/MSH6也是潜在的候选CSG,可以包含在扩展种群种系检测小组中。总体而言突变占OC的15–20%左右,BC6%,EC6%和肠癌4%。
   最初的基于调查的数据表明,进行风险分层的OC基因突变的人群测试对于75%的女性来说是可以接受的,而72%的女性预计她们会因BC/OC风险披露而从事积极的健康行为改变基因检测。一项正在进行的英国试点研究显示通过初级保健确定未选择的一般人群妇女对多个中高外显率OC基因进行面板基因检测的咨询和招募的可行性。多伦多的团队已通过“筛查项目”中的直接面向消费者的测试模型,对愿意支付费用的18岁以上的加拿大普通大众实施了未经选择的BRCA测试研究。最近通过将该策略与针对英国和英国的基于常规临床标准/FH的测试进行了比较,评估了针对OC和BC基因突变的基于人群的面板测试的成本效益。基于人群的BC/OCCSG小组测试比目前使用的任何基于临床标准/FH的策略更具成本效益:基于临床标准/FH的BRCA测试或基于临床标准/FH的策略面板测试。在冰器远低于£30,000/QALY的英国和美国的阈值$100,000/QALY。敏感性分析表明,分别在84%的英国和93%的美国模拟中,进行人口测试是具有成本效益和首选的策略。除了当前的政策外,这还可能阻止成千上万的BC和OC案件。据估计在英国妇女中,预防17505例OC和64493例BC,在美国妇女中预防65221例OC和237610例。但与所有分析一样,成本效果建模也需要假设,并且需要进一步研究才能对关键假设进行前瞻性验证。犹太数据不能直接外推或推广到非犹太普通人群,普通人群实施研究对于评估基于人群的小组测试的影响并重新确认成本效益是必要的。在没有强烈的FH癌症的突变携带者中,需要更多关于筛查和预防选择的摄取率的数据。需要解决的一个关键问题是不确定重要性的变体的管理。围绕VUS结果回馈给个人,他们处理不确定性的能力。
   研究提供在招募用于其他研究目的的患者中进行事后基因检测的偶然或二次发现的回报。对1997年女性BRCA突变进行事后基因测试。报道测试的女性超过40岁进行的BC乳腺筛查在澳大利亚生活池的研究。二次调查结果BRCA在50726名男性和女性测试也已通过社区卫生倡议报道。研究的初步结果表明,接受临床相关遗传研究结果或次要研究结果以及接受筛查/预防服务的参与是可以接受的,并且支持扩大以人群为基础的方法的概念。研究很好地说明了突变率。在100,000个基因组计划中,“额外寻找的发现”将作为整个基因组分析的一部分。另外,在许多研究中,选择返回偶然/次要寻找结果的亚组是高度选择性的,并且对于未选择的未受影响的一般人群而言是不通用的。例如“100,000个基因组计划”并不是一个真正的人口队列,而是由患有癌症的个体和患有罕见儿科疾病的家庭组成。但这种返回其他次要发现的“附加”模式非常不同,并不等同于在未选择的未受影响人群中预期接受测试CSG的情况。研究的数据不能等同于基于人群的真实测试的结果。这种方法没有以公正和前瞻性的方式解决围绕物流的人口测试的关键问题;提供信息,同意和真正接受;VUS管理;以及随后采用的筛查和预防干预措施。当寻求事前同意以对特定的临床上可操作的基因突变进行基因测试时,与事后研究研究中不明确定义的次要结果相关的含糊,知情或不知情的同意相比,这些结果可能有很大不同。
   根据美国疾病控制与预防中心的数据,美国50%的成年人患有≥1,而25%的美国成年人患有≥2慢性健康状况,而后者占90%的医疗保险支出。美国疾病预防控制中心指出,慢性疾病和伤害在2015年导致270万人死亡。相应的处理成本,从而导致生产力损失达$1.3亿美元。在英格兰慢性病占全科医生的50%,门诊的64%,住院日的70%和卫生保健总支出的70%。长期慢性病患病率不断上升是英国国家卫生服务局面临的最大挑战和许多其他卫生系统。解决此问题对于使卫生系统处于更好的位置以保持未来的生存能力至关重要。研究院预计,到2023年如果加强预防,美国能够避免40000000案件慢性疾病的,通过切治疗费用$220十亿,并通过增加国内生产总值$900十亿。根据CDC委托的《国家生命统计报告》,2015年死于慢性疾病的前五位原因是:心脏病,癌症,肺病,事故中风。其中许多可以预防。世卫组织估计到2030年,由于心脏病,癌症,肺病,事故和中风导致的死亡人数将在美洲增加24%,37%,32%,14%和29%,在23%,45%的情况下,全球范围分别为41%,23%和28%。随着经过验证的特定于疾病的风险预测模型得到改善或发展和发展,它们可以用于人群分层,从而确定处于慢性疾病风险最高的人群的比例。一个主要的例子是心血管疾病。家族性高胆固醇血症的检测可以添加到任何其他基因检测策略中。另外,结合流行病学,生活方式和单核苷酸多态性数据的复杂模型可能会达到基于质量的广泛临床适用性,以进行人群分层和有针对性的一级预防。未来的人口测试计划可能会针对癌症以外的其他疾病。实施新的综合人群测试策略可以预示方法的范式变化,从而将医疗保健的针头转移到预防上。解决日益增加的慢性病负担对未来构成重大挑战。不同组织有时会提出相互矛盾的建议,而特殊利益团体的拥护立场又会加剧这些建议,从而导致临床医生之间的不确定性和执行的不一致。由于时间压力越来越大,雇主/付款人都在为加快医疗成本而苦苦挣扎,临床医生可能会对某些预防性干预措施的价值提出质疑。个人预防服务,尤其是新技术,保险范围是不一致的。传达的公共信息常常前后矛盾,并且越来越多地出于商业利益。种族,少数族裔,社会经济匮乏的人群和其他服务水平不足的人群承受着更高的慢性病负担,需要特别注意才能充分发挥其健康潜力。为此,至关重要的是还要解决健康的社会决定因素,包括影响人口健康并导致慢性疾病和伤害的经济,社会和地理因素。
   结合经过验证的SNP和流行病学/临床因素的新型风险预测模型提高个性化风险预测的准确性。这允许将人群划分为风险阶层,从而相对于较低阶层,最高风险阶层具有显着较高的风险,从而能够针对较高风险阶层进行有针对性的风险分层筛选针对性预防只要这些阶层中的个人风险高于临床效用的明确阈值。它还可以识别出低风险阶层,他们可能会因为强度较低或不进行筛查而受益。这对于制定个性化的基于风险的决策和基于人群的筛查或预防计划都是有用的。例如已经开发针对乳房的模型,前列腺癌和卵巢癌。筛查癌症的预测风险研究表明,在Tyrer-Cuzick模型中增加SNP和乳房X线照相乳腺密度可改善BC风险预测,可用于一般情况下的风险分层筛查。参加国家乳房筛查计划的人口妇女。与比较女性相比,这与较低的焦虑感有关,但对癌症的担心略高,对改变行为的意图没有一致的影响,对测试结果的理解也存在很大差异,但总体满意度很高。卵巢恶性肿瘤的预测风险改进的筛查和早期发现可行性研究正在评估一项研究的可接受性和可行性,该研究基于预测的终生OC风险对未选择的一般人群进行分层,并提供风险管理筛查和预防的选择。使用结合基于SNP的多基因风险评分的模型,将人群分为低,中和高风险组,BRCA1/BRCA2/RAD51C/RAD51D/BIP1突变和流行病学数据。基于个性化SNP的配置文件也被用于黑素瘤风险分层。SOMBRARCT,针对短期防晒自我检查,沟通,信念,测试理解,调查针对黑色素瘤风险与未经测试的对照的个性化SNP测试。测试后回忆,满意度和与癌症相关的困扰,澳大利亚的RCT飞行员评估向公众传达个性化SNP衍生的多基因风险评分对黑素瘤的可行性和可接受性,以及其对健康行为的初步影响和118个人的社会心理结果。参与者被随机分为干预组和对照组。结果显示,在3个月时行为效果,与皮肤癌相关的忧虑或心理困扰没有显着差异。需要更多的研究来评估基于风险模型的分层筛查和预防,包括评估临床有效性,影响,成本效益,健康行为,心理学,伦理和社会后果的实施研究。
   目前,肿瘤基因检测网的医疗保健结构主要集中于改善疾病的诊断和治疗,而不是疾病预防。当前的基因测试临床模型基于FH和通过医疗保健服务的连续转诊。它要求人们先发展癌症,然后再确定家庭中未受影响的个体以进行预防。该过程效率低下,资源密集,并且错过很大一部分处于危险之中的个人或突变携带者。人口测试可以克服这些限制。现在可以进行大规模测试,测试成本正在下降,测试的可接受性和意识正在提高。基于人群的BRCA对犹太人群进行的测试已得到广泛评估,并被认为是可接受的,可行的,临床有效的,安全的,并具有很高的满意度和成本效益。可以挽救生命和金钱的医疗干预措施并不多,但是在犹太人口中进行BRCA测试是其中之一。可用数据支持犹太社区基于人群的BRCA测试指南中的更改。正在进行的研究正在评估普通人群中基于人群的CSG的基因检测。初步分析表明,这种方法对于一组BC和OC基因突变可能具有成本效益。需要认真考虑替代服务提供模式的开发,实施和全面评估,以实现与遗传学专家和管理途径相关的更广泛的人群基因检测。对与转移性疾病相关的肿瘤异质性,肿瘤进化和耐药突变的复杂性的日益了解和认可,缓解基于精确肿瘤学驱动的药物治疗方法的最初预期影响。对已建立的癌症基因进行人群测试可提供动力,以提高携带者的检测率,从而最大程度地预防并减轻癌症负担。基于癌症预防人群的基因检测计划可以作为重要模型,随后该计划的输出通知其他慢性病计划的潜在适用性和发展。尽管人口测试前景广阔,但要实现这一目标还需要解决几个挑战。
   为了最大程度地提高人群检测的影响,未来的多基因和多种疾病专门小组检测方法/策略需要确保:临床效用:考虑到干预措施的收益和危害,临床净收益对疾病的影响。平等使用权:确保不论种族,社会经济背景或性别等,所有社区都能平等地获得疾病预防计划。扩大研究范围:为了有效地预防和根除慢性病,将高质量的疾病预防研究作为优先重点至关重要。从诊断和治疗到预防,需要重新平衡研究经费。例如,英国只有5%的研究经费用于预防。需要进一步了解和评估专门小组种系种群测试的影响。稳健的实施途径:这些必须针对具体情况和卫生系统人群。成本效益:可持续预防战略需要以循证方法为基础,这种方法在经济上可行,并能最大限度地延长健康寿命。必须教育政策制定者和资助者有关预防资金的适度增加所带来的大量成本节省,以及雇主,保险公司和卫生资助者预防可能带来的潜在节省和生产率提高。一致的信息传递:公共信息必须保持一致,以提高卫生专业人员和公众的认识。

 
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