基因组测试的临床实验室角度 |
经过十多年的临床验证和专业社会认可的基因检测应用为个性化管理和护理做出了贡献。囊性纤维化突变面板载体筛选导致在2001年获得多个健康专业协会认可的临床实验室中人类基因检测的早期扩展。“基因组检测”在这里定义为对多个基因的序列数据进行分析，而不是“单变体/单基因”靶向分析首次在临床实验室中作为病毒基因组测试引入。测序技术在临床实验室中得到验证，可以鉴定人免疫缺陷病毒蛋白酶和逆转录酶基因中的突变，以指导选择更好的抗病毒药物。今天，随着专业协会对其临床价值的认可和有利的付款人覆盖政策，许多其他的基因，药物遗传学和基因组学检测都在临床实验室中常规进行。人类基因组诊断，包括大型多基因组，外显子组测序，转录组分析和全基因组测序，正迅速地从研究环境转移到临床实验室，同时努力减少在临床中利用的障碍正在进行中。
临床实验室一直对新的基因诊断的医学需求做出反应，并且同样热衷于引入更全面的基因组检测应用。新测试的临床需求通常可以通过购买美国食品药品监督管理局批准的试剂盒或开发内部经过分析验证的实验室开发的测试来满足。遗传资源和基因组诊断程序通常无法通过FDA批准的诊断工具包获得，并且对此类诊断程序的临床需求可能要经过多年才能获得批准。因此，临床实验室根据联邦临床实验室改进修正案的法规结构开发经过分析验证的检测方法，并根据CLIA和其他适用的州法规提供诊断服务。美国病理学家学院认证计划提供了额外的监督和认证。在这种监管结构下，临床实验室正在扩大其基因组测试的能力，并将早期应用带入临床。
下一代测序的引入以及化学，光学和生物信息学方面的相关改进，使得生成高产量的大量序列数据成为可能，而其成本仅为几年前的小部分。成本预计将继续下降，从而使基因组检测作为当前单基因检测的替代方法，具有越来越强的竞争力。测序技术和相关数据分析的进步为基因组测试从研究工具向临床实验室的过渡提供了框架，在实验室中可以将其常规用于提供患者护理。由于NGS有助于在临床实验室中引入基因组学应用，因此需要解决分析和临床验证要求以及报销方面的挑战。不断发展的测序和数据分析工具给临床实验室带来了重大挑战，该实验室使用NGS验证和执行临床基因组测试。根据CLIA，CAP和FDA标准进行验证的实验室开发测试需要使用预定义的方法，并结合已定义的分析和解释性标准。分析验证通常需要分析多个临床样品并与金标准进行比较，以定义测定性能特征。如果没有确定的金本位制，这将是非常具有挑战性的。临床测定的校准和质量保证也需要使用特征明确的参考物质。
几个专业组织，包括分子病理学协会，美国病理学家学院，美国医学遗传学学院和临床实验室标准协会，都在积极致力于建立NGS和基因组学诊断的使用标准和标准。同时，测序技术和分析软件也在不断发展，包括改进indel变异的检测和对富含GC的序列的敏感性。表观遗传变化，在理解基因型与表型的相关性中日益重要，在将来的临床基因组测定中可能还需要捕获。在这种快速变化的环境中，很难确保平台独立的质量标准，经过验证和版本控制的软件以及基于共识的解释标准，但是它们是准确而可靠的临床测试的必要组成部分。除了上面提到的分析验证障碍之外，来自专业组织的有关如何在临床实践中使用基因组检测的建议和指导对于支持医师利用和付款人覆盖范围的决定至关重要。如果没有保险和付款人的报销，历史经验表明收养率是有限的，很少有医生会使用该诊断程序。有限的证据以及对利益和价值的相互矛盾的解释被认为是在临床中实施基因组医学的重大挑战。不鼓励医师使用保险未涵盖的测试，而临床实验室主管无论热情如何，都可能会发现，在没有公平的补偿政策来抵消支出的情况下，进行测试在财务上是不可持续的。使用有限数量的相关基因，可以在特定的临床情况下更轻松地证明改善健康结果和相关临床效用的证据。随着更多数据的积累，可以扩展基因组测试的临床效用。在最近发表在《临床药理学与治疗学》上的一篇评论中，可以找到与将基因组序列代码转化为指导个性化治疗的知识有关的挑战的更多讨论。
尽管基因组测试的好处可能远远超出先证者，但目前尚无机制来捕获基因组测试给家庭成员带来的附加价值。保险费用的报销完全基于诊断对被护理人员的适用。用于支付和报销基因组测试的替代业务模型可能涉及直接面向消费者的测试。这种测试的临床和伦理考虑不在本文的讨论范围之内，读者可以参考与此主题相关的其他近期论文。传统上，使用美国医学协会定义的多个通用分子现行程序术语代码来保证临床实验室中基因测试的报销。2013年，针对分子遗传学和肿瘤学诊断的一组新的更具体的代码被引入。新的编码系统更加具体，为当今提供的绝大多数分子服务分配了基因/变体唯一编码。基于方法复杂性的代码被指定为方法2代码。新的CPT编码系统仍专注于单基因分析，尚未解决多基因组，外显子组测序或全基因组测序的问题。基因组和NGS测试CPT编码建议仅由分子病理学协会制定，并已提交给AMA进行审查和实施。
编码不能保证付款，但是确保从第三方付款方获得报销的第一步，然后由第三方付款方确定各自的承保范围。新系统将提供更大的透明度，使付款人可以针对最常用的基因检测做出更明智的报销决策。对于订购频率较低的基因检测，或未在新法规中列出的基因检测，可以拒绝报销。尽管旧的通用程序代码并未提供诊断的特异性，但它们确实为临床实验室提供了一种机制，可在医疗需求出现时引入新的分子诊断方法并对其进行编码。新的编码系统可能会阻碍及时引入新的诊断程序，因为唯一的CPT代码通常需要1-2年的申请流程。此外，尚不清楚在新的编码系统中如何解决多基因面板和更全面的测序应用。使用旧系统，使用多堆代码编码的多基因面板可能会导致过高的报销。当诊断程序从单基因，单变量分析过渡到基因组多基因分析时，新系统无疑将需要进行调整。
最后，与人类基因序列相关的知识产权限制可能给临床实验室的基因组测试带来额外的障碍。人类基因序列在历史上已获得专利，需要测试服务的提供者来获得许可证并支付专利所涵盖的人类基因序列的测试和解释费，例如，Canavan病中的ASPA，乳腺癌中的BRCA1/2和APOE*E4在阿尔茨海默氏症中。随着测试从单基因分析过渡到更全面的基因组分析，引入基因组测定的临床实验室可能面临巨大的许可义务和大量专利使用费。值得注意的是，在美国分子病理学协会案中，美国最高法院对人类基因的可专利性进行了审查。结果将对获得基因组检测，检测成本及其在卫生保健中的利用产生重大影响。
临床实验室主任对人类基因组测试的应用及其对患者护理的影响充满热情。早期的应用可能会集中在设计用于解决临床应用更加充分的特定医学情况的多基因面板上。在产前筛查，遗传性疾病携带者筛查，涉及定义基因的罕见遗传病的鉴定，指导靶向治疗选择的肿瘤表征以及鉴定药物代谢状态的小组中，可以看到这种新兴临床应用的例子。多基因面板将为更全面的全基因组测试奠定基础，而扩展可用的表型-基因型相关数据将加速基因组测试的应用。同时，测序平台制造商和相关的软件开发人员正在设计应用程序，以满足临床诊断的严格程度和标准。尽管有许多障碍尚待克服，但是基因组诊断正在进入临床实验室，并将最终指导更好的治疗选择和改善的患者管理。
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