家族性高胆固醇血症的基因型指导诊断 |
杂合性家族性高胆固醇血症的患病率极高，这意味着在美国，大多数医生在实践中都会有几名FH患者。实际上，大多数FH患者将必须由初级保健医生而非脂质专家治疗，并且迫切需要提高识别度和早期治疗，尤其是在美国。疾病控制和预防中心公共卫生基因组学办公室认为，通过级联筛查和早期治疗来寻找FH患者是一级基因组应用，目的是降低早期冠心病的风险。欧洲和国际上的FH管理指南通常建议除了临床诊断外还应进行基因检测。这些指导原则中的大多数都受到非常成功的荷兰血脂临床网络经验以及美国国家卫生与临床医学研究院的FH指导于2008年首次发布。CDCTier1关于FH基因检测的建议主要基于NICE指南。
简而言之，NICE指南建议为通过SimonBroome标准确定为患有确定性或可能的FH的索引患者提供DNA检测。其他国际建议包括使用DLCN或MEDPED标准来初步确定先证者或索引病例。DNA检测应该是全面的，包括LDLR，APOB和PCSK9筛选。如果在索引病例中发现因果突变，则应使用突变而不是LDL胆固醇浓度进行亲属的级联检测以确定患病状况。如果没有发现因果突变，则进行筛查系谱中的“LDL-C”临界值应继续使用NICE指南中提供的性别和年龄。这些临界点是利用类似于MEDPED原理开发的。重要的是，建议西蒙布鲁姆标准仅用于识别索引病例，而不用于进一步的级联筛选。通过DNA测试或临床标准诊断为患有FH的患者通常应接受高强度他汀类药物治疗，而未受影响的患者应根据一般人群指南进行治疗。
尽管许多国家采用了这些或类似指南，但美国的医师很少使用基因检测。确实，最近的一项调查发现，CASCADEFH登记册中只有3％的FH患者接受了基因检测。尽管基因测试的可用性不断提高，并且出现了价格更便宜，功能更全面的下一代测序方法，但情况确实如此。FH基因检测的成本效益分析仍然不令人满意。在NICE分析中，考虑了家庭筛查和治疗的成本，同时使用QALY判断成本效用。该模拟的一项重要发现是，如果没有DNA诊断指导，级联筛选将有望放大误差。通过基因检测，每QALY的成本似乎降低了。但是，该发现基于以下假设：所有“真正的”FH将接受高强度他汀类药物，而不论其LDL-C为何，都将治疗所有“非家族性高胆固醇血症”低强度他汀类药物治疗，无论其LDL-C如何。最引人注目的是，还假定由于假定的生活质量下降，假阳性也不会从高强度他汀类药物中获益。鉴于许多临床试验对结果具有高度积极的影响且不良反应极少，这些假设似乎站不住脚。
荷兰的一项成本效益分析得出的结论是，使用临床和DNA诊断进行筛查具有成本效益，但将其与完全不筛查进行了比较。荷兰的筛查计划确实导致了已确定的FH患者中脂质治疗的改善。在美国进行了一次成本效益分析。研究人员得出结论，将基因检测添加到仅脂质筛查方案中将不会具有成本效益。然而，作者认为在索引病例中进行基因检测的成本非常高，因此必须筛选3.4个索引病例以找到1个突变携带者。此外，显然没有估计使用较便宜的定点基因检测改进识别受影响家庭成员并随后提高级联筛选效率的效果的估计。作者选择仅对男性人口建模，这将导致只找到索引病例的一半受影响亲戚。另外，他汀类药物的剂量实在太低了。最后，假定只有78％的具有已知突变的系谱中的实际突变携带者可用于定点基因检测。显然，需要具有当前测试成本的新成本效益模型。
最近的研究通过代表性的控制人群和冠心病病例中的LDL-C基因检测通过基因检测确定了FH突变携带者，从而提供了明确证据，表明该国早产CAD的风险显着升高。FH。它们与美国在未经治疗的CAD中60岁之前的CAD风险大约10-20倍的较早估计和非常早发CAD的风险极高。这些研究还记录了在FH突变携带者中观察到的非常广泛的LDL-C。通常，这些研究还表明，LDL-C升高的程度和暴露于高LDL-C的持续时间都会导致FH中的CAD风险过高。FH中CAD的风险可能通过对LDL-C的多基因效应和FH突变本身严重性的差异而改变。目前，已知几种常见的基因变异对LDL-C和相关的CAD风险都有明显的影响。这些常见变体的LDL-C效果非常稳定，置信区间很窄，范围从最小3到最大17mg/dl。这些报告中基本上所有常见的变体都导致了较低的LDL-C。由于这些常见基因变异，终身降低的LDL-C导致的CAD风险降低比他汀类药物预防试验预期的高约三至四倍。仅针对高LDL-C临界点而招募的大型队列的遗传分析表明，有大量的FH表型，这显然是由于LDL升高变异体的多基因负荷高，以及具有不确定性的稀有变异体的分类。这些表型的相关CAD风险尚未完全探讨，但也可能升高。
荷兰的研究最清楚地说明了与不同FH突变相关的不同平均LDL-C水平。未治疗的亲属平均具有比包括先证者或索引病例在内的整个突变携带者组更低的LDL-C水平。通常，索引案例会由于异常高的LDL-C水平而引起筛选程序的注意，并且这种引荐偏见扭曲了与给定突变相关的LDL-C水平的实际分布。在荷兰，一种特别常见的突变是p.N564H，在未经治疗的先证亲戚中，其平均LDL-C仅为170mg/dl。具有较轻突变的患者无心血管疾病的存活率明显更好，而其余“缺陷”等位基因带来的风险与无效等位基因带来的风险相似。先前的报告还指出，与无效突变相比，与常见的轻度突变相关的CAD风险更低。等位基因无效的FH患者也倾向于具有更大的颈动脉壁厚度。然而，LDL-C似乎与颈动脉壁厚度最明显相关。在西班牙SAFEHEART研究中，与其他突变携带者相比，LDLR空等位基因携带者达到LDL-C目标的频率更低。
报告的基因测试产量差异很大。在荷兰269名明确的常染色体显性遗传性高胆固醇血症儿童中，有95％因果突变。在斯洛文尼亚，已对所有5岁年龄组的血清总胆固醇高于232mg/dl的人进行了基因检测，而没有心血管疾病家族史或TC超过194mg/dl具有心血管并发症的家族病史。测试包括LDLR，APOB，PCSK9和APOE的下一代DNA测序通过多重连接依赖性探针扩增验证预测的拷贝数变异。在高于指定胆固醇的儿童中，有57％的儿童发现了FH因果突变。西班牙研究者报道，在所有年龄段的临床诊断的FH患者中，使用LipoChip产生的FH突变几乎相同。加拿大一项在高胆固醇血症患者中使用LipidSeq的研究发现，当LDL-C为194–231mg/dl时，FH突变为42.1％，而当LDL-C超过310mg/dl时，FH突变增加至88％/l。LipidSeq平台包括使用MPLA进行LDLR的脂质相关基因的下一代测序以及对LDL-C和甘油三酸酯水平的多基因贡献的其他评估。
在波兰，根据DLCN标准在具有临床FH的人群中进行FH突变筛查的结果表明，年龄在40岁以下的成年人中有65％发生了突变，而在40岁以上的成年人中有33％发生了突变。值得注意的是，达拉斯地区91位符合西蒙布鲁姆非常特殊的FH标准的患者中，仅35％发现了FH突变。在只有23％的非裔美国人索引病例中发现了因果突变。LDL-C是非常高的突变阳性病例与那些没有确定。然而，据报道肌腱黄瘤患者中无突变的男性占36.0％，女性占28.1％。对于这种异质人群，特别是那些患有肌腱黄瘤的人群，发现突变率低的现象尚无明确的解释。即使在校正LDL-C水平之后，与非携带者相比，女性突变携带者在该人群中出现CAD的风险也增加，而在男性中则没有观察到这种过度风险。
宽范围的LDL-C水平的，可以在FH是清单已被阐明通过应用研究基因检测到大量人口不考虑LDL-C和由大的数据集，包括由级联识别突变携带者筛查。有时也可以通过基因检测来澄清未曾怀疑的病理机制。因此，在两个LDL-C表达差异很大的谱系中，因果突变导致氨基酸序列没有变化，但引入了新的剪接位点并破坏了LDLRmRNA。在另一项研究中，尽管突变携带者之间的LDL-C水平差异很大，但LDLR突变与过早CAD之间存在很强的联系。FH最初实际上没有被怀疑，只有在整个外显子组测序后才发现突变。由于同时继承了LDLR突变和APOB截短，已经证明了FH表型完全中和的少数情况。尽管双突变携带者中的LDL-C基本正常，但在遗传LDLR突变但未中和突变的儿童中仍显示出高LDL-C。在582名法国FH患者中，PCSK9R46LA功能缺失导致LDL-C降低11％，心血管事件降低86％。西班牙的一项研究确定了大约7％的正常血脂血症或接近正常的FH突变携带者，没有明确的解释[52]。据推测，低LDL-C变异的多基因遗传也将解释FH突变携带者所见的一些低LDL-C水平，但这显然尚未使用已知的降低LDL变体的当前面板进行证明。任何此类研究都将需要考虑潜在FH突变的严重性或LDL-C效应。
遗传学诊断明确表明，仅携带单个载脂蛋白E2等位基因的FH患者经常发现3型高脂血症[53]，而在E2/E2纯合子中几乎普遍存在。有趣的是，当FH和3型高脂血症同时表达时，似乎没有比单独FH高的CAD风险。基因检测可以适当区分家族性合并高脂血症和甘油三酯升高的FH。最初被诊断为FCHL的患者中，多达20％被发现具有因果FH突变。发现高于181mg/dl的LDL-C是原本认为患有FCHL的FH患者的有用区别特征。在同一项研究中，未发现脂蛋白脂肪酶突变是导致已鉴定的FCHL家族中甘油三酯升高的原因。将FH与FCHL进行区分的相关临床应用是，与FHL相比，与FH相关的CAD风险要高得多，即使间歇性存在高甘油三酯血症，在扩展的FH家庭中进行级联筛查的产率也要高得多。先前的研究表明，LDLR突变可能导致Lp升高。人群基因检测FH已澄清此问题。在哥本哈根总人口研究中，具有FH突变的人的Lp水平不高于没有FH突变的人。此外，在有和没有FH的患者中，升高的Lp似乎对心肌梗死的风险也有相似的贡献。然而，在不调整Lp颗粒对LDL-C的胆固醇贡献的情况下，通过临床标准诊断为FH的患者平均显示较高的Lp浓度。出于同样的原因，如果未测量Lp且Lp对表观LDL-C的贡献占比，则Lp高的人对FH患病率估计的贡献可能不成比例。
在FH纯合子，复合杂合子和双重杂合子中观察到的LDL-C水平出乎意料的广泛证明是基因测试工作的另一个近期副产品。显示了在来自日本和荷兰的一系列此类患者中看到的各种未经治疗的LDL-C水平。甚至更宽范围的处理在纯合子中观察到LDL-C水平家族性高胆固醇血症的患者在基线，并进一步处理后PCSK9在最近的试验抑制剂。尽管基因检测代表了FH的诊断和治疗总体上取得了积极进展，但其使用并非没有一定的关注和风险。其中一些问题渗透到个性化医学和基因检测的整个领域，而另一些问题则针对FH的性质-FH是一种常染色体显性遗传疾病，不仅影响个人，而且影响整个家庭。无论哪种方式，都必须在充分考虑到对社会，家庭和个别FH患者的潜在影响后，在改善FH患者健康结局的总体努力中使用这种有价值的工具。
因果FH突变的识别因人群和测试平台而异。因此，只有已知突变存在于特定家庭时，才可以将突变的存在视为FH诊断的金标准。确实，假阴性结果不仅对索引病例而且对整个家庭都有重大后果。无法为具有临床诊断的患者找到病原体突变可能会阻止进一步指示对儿童，兄弟姐妹，父母和其他亲戚的临床测试，并且可能抵消了患有FH的人所面临的心脏病风险大大增加。此外，未能找到突变可能会使FH患者产生错误的安全感，并可能降低对药物和生活方式改变的依从性，尽管这种担心似乎已通过接受基因检测的可疑FH患者的最新数据得到缓解。
不管给定患者对LDL-C的具体遗传贡献如何，无论是多基因的还是由于单一的主要基因，长期的LDL-C水平仍然都强烈预测了CAD风险。据报道，由于未能获得基因检测结果，付款人拒绝使用药物或其他治疗方式的案例，由于缺乏积极的突变发现，有可能拒绝使用治疗方法。例如，具有与纯合子家族性高胆固醇血症一致的LDL的LDLR化合物杂合子很容易通过基因测试鉴定出一个突变，而第二个突变尚未发现。不得根据遗传发现批准或拒绝治疗，而应根据患者的LDL水平和临床适应症进行治疗。同样，随着对FH遗传学认识的发展，越来越明显的是疾病的严重性是连续的，通常在杂合子FH，真正的纯合子FH和复合杂合子之间没有明显的区别。家族性高胆固醇血症”和“双重杂合子”。临床医生通常无法基于当前的临床标准来区分这些分类，并且基因检测的结果可能不确定。由于这种临床上的歧义，以及各种类型的FH之间的界线模糊，付款人不能使用基因检测的结果根据明确的临床指征拒绝患者使用本来需要的治疗方法。
在美国，2008年《遗传信息非歧视法》代表了一个重要的建设性步骤，禁止基于个人DNA的某些类型的歧视。但是，该规约的适用范围是有限的，并且存在一些明显的缺陷和遗漏。尽管在医疗保险和就业方面禁止遗传歧视，但GINA在申请人寿保险或长期护理保险时并不保护个人。此外，对指数病例的孩子进行基因检测可能会产生意想不到的后果，尽管他们期望通过早期发现和治疗他们的FH将长期风险降低到一般人群的期望，但他们仍无法获得某些类型的保险。这种关注是重大的，不应被视为对患者及其家人没有影响。
从伦理的角度来看，对FH和其他遗传病进行基因检测会想到一个非常基本的概念–正如每个患者都有了解其病情的权利一样，他们也有权不知情。许多临床上已被诊断出患有FH的患者认为，由于其治疗不会因任何基因检测结果而改变，因此不需要进一步的检测来确认他们和他们的医生已经知道的知识。这些明显患有这种疾病的患者会认真对待他们的病情，意识到自己和家人的风险增加，并且认为接受进一步检查毫无益处。尽管有很多理由鼓励基因检测对于研究和增加科学知识而言，对单个患者或其家人的好处可能难以捉摸。此外，没有任何数据集是无法渗透和泄漏的。从基因测试中获得的信息永远不是绝对安全的，并且社会目前正在努力解决基因信息的管理和所有权问题。尽管这是困扰所有基因测试的一个问题，但对于FH来说，这种担忧尤其重要，因为存在正突变会影响整个家庭，而不仅是索引病例。
FH对患者和家庭而言可能是一种非常昂贵的疾病，通常其一生的高免赔额和共同治疗的共同费用是获得良好耐受性LDL水平最必要的联合疗法。通常不仅是患者自己需要治疗，而且家庭中的一些成员也需要治疗，这进一步加剧了患有这种疾病的累积经济支出。毫无疑问，基因测试的成本已经大大减少了，并且很可能会随着时间的流逝而减少，但是患者不必承担额外的负担。此外，必须避免付款人在接受治疗之前需要进行阳性基因检测，同时拒绝支付检测费用的情况，这一点至关重要。在这种情况下，患者可能陷入恶性循环，并可能因报销辩论而受苦。测试的成本，无论是用于诊断，报销还是出于好奇，都不应该由患者承担。
进行FH的基因检测以及将这些方法应用于怀疑患有FH的患者的进展可以阐明病理生理，并为进一步的家庭筛查和遗传咨询提供指导。关于基因检测的一个主要问题是，绝不能使用病原性突变的发现或缺乏突变来限制FH患者获得指定治疗的机会。个人及其家庭有权选择是否接受检查，其结果不应用作治疗的看门人。尽管对FH进行基因检测可以改善识别和患者护理，但暂时的临床诊断仍应是金标准。
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