心血管遗传医学中的基因检测 |
遗传检测旨在识别遗传信息中的遗传变异，这些变异可以确认或排除诊断，预测无症状患者的未来疾病或提供医学和生殖决策的风险估计。遗传变异不仅包括DNA和RNA的改变，还包括整个染色体，蛋白质或某些代谢产物的改变。它必须知道基因检测的伟大广度是非常重要的;但是，本文采用了更狭窄的定义，仅指那些直接识别可遗传基因材料变异的测试方法。基因检测具有许多优点，可以增强常规的临床评估。这些包括无创性，潜在的高诊断准确性以及在某些可治疗的遗传条件下早期疾病检测和预防干预的机会。基因检测还可能提供其他临床检测无法获得的有用信息，特别是涉及其他家庭成员的风险以及对未来疾病的易感性。然而，基因测试只是构成完整心血管临床评估的众多其他因素之一。详细的家族史，体格检查或常规的生化检查，心血管成像或电生理检查都是具有临床意义的评估，适当时，可以通过基因检测加以加强。
在考虑进行基因检测之前，重要的是在先证者中尽可能准确地诊断出感兴趣的疾病。例如，LQTS表型或基因型会妨碍基因测试，因为它们在病因上与该疾病不同。同样，复杂的表现是不完整的外显力和可变的表达能力，先前已经讨论了心血管遗传实例。在许多情况下，详细的家族史可能有助于发现这些问题。选择基因检测的前提是了解所关注疾病的可能遗传原因。由于通道病和心肌病通常是由致病的核苷酸变异引起的，而不是由较大的染色体或生化异常引起的，因此分子遗传学检测方法与应对这些疾病的提供者最为相关。在评估基因测试的效用时，适用于许多传统临床测试的许多相同考虑因素，包括对有效性的关注，如何解释结果，相关成本和可用性。
在基因测试的背景下，分析有效性是指测试能够准确地检测出真正存在的遗传变异，并能排除真正存在的遗传变异的能力。同样重要的是，测试将临床表型与检测到的遗传变异之间的相关性如何。分析和临床有效性共同衡量基因测试的质量和效用，并且在确定基因测试的适当性或选择特定测试方法时可能是有用的工具。测试的阳性预测值是测试结果阳性的患者中确实患有该疾病的患者的比例。尽管明显与敏感性相似，但阳性预测值的不同之处在于，它是从突变阳性个体库而不是患病患者库中得出的指标。由于为同一基因提供测试的不同实验室可能使用不同的技术，因此首选提供具有高有效性和积极预测价值的可靠测试的实验室。
两个主要问题阻碍了心血管疾病的基因检测。首先，在许多情况下，只有少数病例的家族史和临床表型高度暗示了遗传原因，才可以确定遗传原因。例如，肿瘤基因检测网估计在家族性扩张型心肌病的家庭中，仅发现四分之一到三分之一的遗传原因。遗传原因的大的比例已被鉴定为HCM或离子通道。其次，许多心血管疾病具有显着的轨迹异质性，在许多不同的基因中发生致病突变。例如，在FDC中，已经鉴定出20多种不同基因的突变，但如上所述，仍然仅占遗传原因的一小部分。这种异质性使基因测试策略变得复杂，因为必须对许多基因进行测序，从而增加了总体成本和分析的复杂性。由于这些问题，尽管阳性测试结果可能非常有用，但是在没有先前确定的家族突变的情况下阴性结果不能排除家族中的遗传性疾病，并且临床用途有限。
基因检测可以帮助先证者建立诊断。它还可以促进亲属的风险评估。除非在特殊情况下，否则基因检测总是从患有最明显疾病的家庭成员开始，因为对这个人进行检测将最大可能发现突变。如果未检测到突变，则对该家族中相同基因的进一步检测通常无济于事。如果在受影响的个体中检测到因果突变，则可以对可疑携带者进行针对性的突变分析，这可能为医疗管理或生殖决策提供重要信息。除阳性或阴性结果外，基因检测还可能表明存在遗传变异，但对于该变异的证据不足，无法将其归类为致病或良性疾病。此类结果通常称为未知意义的变体，具有不确定的临床相关性，对患者管理构成了重大挑战。广泛的家族史证明该变体与疾病共分离可以为致病性提供支持，功能测定也可以显示出改变蛋白质功能。关于变体影响蛋白质结构或帮助编码位于蛋白质进化保守区域的氨基酸的知识也可能是支持性的，尽管不是结论性的。尽管基因研究可能能够进一步洞察特定VUS的重要性，但在许多情况下，测试结果对临床环境的帮助可能微乎其微。
心血管疾病临床基因检测的可用性直到最近才出现。很大程度上，这是由于分子测序技术的进步，该技术进步已大大降低了测试成本。十年前，单个基因的测序可能要花费数万美元，并且要花费数月的时间，但现在可以用更少的时间和成本获得相同的结果。测序技术现在正经历着极其快速的发展时期，预示着该领域的革命性进步。在临床测试中得到验证和实施后，这些进步将极大地提高肿瘤基因检测网针对多种情况提供基因诊断的能力。然而，截至2008年初，心肌病和通道病的临床基因检测仍然存在很大局限性。尽管可能会怀疑特定心血管疾病的遗传基础，但基因检测通常尚不临床可用，仅可用于已知致病基因的子集，或者，如果可用，通常仍会受到成本或保险公司覆盖范围的限制。如果临床基因测试无法提供信息或其他方式无法提供，则可以选择研究基因测试。研究测试几乎普遍不能保证结果，并且在发现结果的情况下，可能需要数周，数月或数年的时间才能实现。介绍了研究与临床基因检测之间的主要区别。测试的可用性由GeneTests进行分类，GeneTests是由国立卫生研究院资助的，用于医疗保健提供者的医学遗传信息资源，可免费获得。临床和许多研究实验室的测试可用性和联系信息会不断更新。
美国国会在1988年对临床实验室改进修正案进行了更新，该修正案对在美国进行的所有临床测试进行了规范。CLIA认证表示测试设施符合一系列联邦监管要求，可确保准确分析并及时交付结果，无论实验室位于何处或附属机构。尽管所有提供临床结果的遗传学实验室都需要CLIA认证，但是大多数遗传学研究都是在未经CLIA认证的设施中进行的。因此，从非认证研究实验室获得的基因检测结果必须先经过认证实验室的验证，然后才能用于临床决策。临床基因检测的财务成本取决于许多因素，包括使用的检测方法，所检查的基因和核苷酸的数量，检测实验室以及保险范围。例如，KCNQ1是一个大基因，它是常染色体显性遗传和隐性遗传LQTS的已知基因之一。相比之下，B肌球蛋白重链基因，MYH7，它负责15％-40HCM，的箱子％是要小得多。由于较大的大小，KCNQ1的全测序将比MYH7的成本高得多，尽管突变扫描对于任一基因的成本可能要低得多。由于LQTS和HCM在遗传上都是异质的，因此，如果在该家族中未发现突变，则针对任何一种情况的基因检测都可能需要包含多个基因，从而进一步增加了总体成本。但是，如果已经知道家族突变，则靶向突变分析将是一种具有成本效益且在临床上可指示的替代方案。这些问题中的许多问题可能与测序技术的进步以及随之而来的成本降低无关。尽管研究基因测试的费用通常由各个研究项目承担，但并非总是如此。即使一项研究涵盖了部分或全部研究测试成本，这也将异常地包括对研究结果的临床确认。感兴趣的研究协调员是回答有关与特定研究相关的成本问题的最佳资源。
遗传咨询是遗传检测过程的重要组成部分，旨在从整体上为患者及其家人提供了解，应对和做出遗传疾病所需的资源。在美国和加拿大，遗传咨询工作是由经过董事会认证的，受过硕士培训的顾问与经过董事会认证的遗传学家合作进行的。对于许多类型的心血管遗传疾病，很少提供任何形式的遗传咨询。但是，随着许多心血管疾病的遗传基础得到进一步认可，要求进行基因检测的心脏病专家的人数无疑将增加，因此，提供某种形式的遗传咨询的机会无疑会增加。考虑到围绕遗传信息的医学和咨询问题的复杂性，心脏病专家，遗传顾问和遗传学家之间的密切合作将变得更加必要。已经认为这种合作对于治疗肥厚型心肌病患者非常有效23并且被类似地引用为对FDC家庭有益。在基因测试的所有阶段进行咨询都是必不可少的。测试前的咨询应强调知情同意的必要组成部分，包括有关测试本身，测试的可能局限性，益处和后果的信息，基因测试的替代方法以及无法预料的结果的潜力，例如检测VUS或具有易患另一种独特遗传状况的突变。对于预测性和症状前的检测尤其如此，因为基因检测无法揭示疾病何时或在许多情况下会发作。应该鼓励患者预想他们对阳性或阴性结果的反应。特别重要的是，阳性基因测试结果对获得保险或潜在工作歧视的能力的潜在影响。此外，由于遗传信息的家族性质，患者应鼓励鉴定的遗传风险沟通，他或她的亲戚。在进行测试之前，应讨论测试结果可能对家庭动态的潜在影响。最重要的是，应明确告知患者不要接受检查的选择。测试后咨询应更深入地探讨结果对患者或家属的影响。错误的假设是，阳性测试结果将不会带来负面影响，而阴性测试结果会失去利益。因此，无论测试结果如何，都应重新评估支持结构，并酌情提供书面和支持性资源。
基因信息的家族性质引起了独特的隐私问题，尤其是是否有义务向可能从其遗传风险知识中受益的亲戚披露基因检测结果。尽管应鼓励患者与家人分享其研究结果，但是当患者拒绝向其亲属传达已知的遗传风险时，从业者的责任仍然存在问题。另一个令人不安的情况是，如果阳性结果不仅会透露有关患者的信息，还会透露可能不希望了解其遗传状况的亲戚的信息。因此，有关家庭动态和结果披露的潜在方法的讨论是遗传咨询期间要提出的重要问题。尽管基因检测选择的数量迅速增加，但目前尚无统一的政府法规，也没有联邦立法的标准来确保分子检测的分析和临床有效性，或检测从研究到临床实施的过渡。当前政府对基因检测的监督包括医疗保险和医疗补助服务中心，食品药品管理局，疾病控制与预防中心和人类研究保护办公室，所有这些卫生与公共服务部的机构。绝大多数的基因检测是所谓的“自制”实验室开发的检测，这些检测是实验室特定的并且在内部进行监管，不受外部或联邦监督。尽管CMS的CLIA法规确保所有临床测试程序的质量达到最低水平，但它缺少专门针对分子遗传学测试的法规。产生的监管空白允许各个实验室建立自己的标准测试表现和解释。如果有多个实验室提供相同的基因测试，则可以使用董事会认证的员工，同事的良好推荐以及提供解释性的结果作为质量实验室的指标。
最令人担忧的是，各个实验室可以自由地提供新的基因检测，而无需指定检测的时间和对象。随着基因技术的发展和相关成本的同时下降，这种环境为可负担得起的直接面向消费者的基因检测创造了新的市场。这种测试的合法性是各个州的自由裁量权，目前大约允许一半。为保护医疗保健系统中患者的个人健康信息而存在的《健康保险可移植性和责任制法》法规不一定适用于提供DTCT的公司。此外，尽管DTCT的范围很广，但可用测试的一部分针对的是其临床有效性很小或不足的复杂条件。多家公司已经提供了旨在提供有关易患心血管疾病的易感性信息的DTCT。随着测试成本的持续下降，从业人员可能会越来越多地遇到正在考虑进行DTCT或提出可疑或未知临床价值的测试结果的患者。几个专业团体，包括美国人类遗传学会国家的遗传咨询顾问协会最近发表了立场声明。这些陈述指出在使用DTCT服务时需要谨慎，理想情况下，在整个测试过程中最好由经过临床培训的遗传学专业人员参与。
截至2008年初，尽管最近的出版物试图提供一些建议，但尚未发布正式的准则来帮助医疗保健提供者做出有关心血管遗传医学基因检测的决定。在专栏III，肿瘤基因检测网为肿瘤基因检测网自己的初步建议，其目的是提供在患者已知或怀疑患有心血管遗传性疾病的临床管理的一些指导。如果从业者不熟悉上述基因测试和遗传咨询的问题，肿瘤基因检测网建议将需要基因测试的患者转介给心血管遗传医学专业的医生。在考虑针对特定心血管疾病进行测试的实用性时，有几点要点是有益的。ECG一些症状和超声心动图设有一个特定家族性心血管疾病。因此，如果患者的表型与特定基因型密切相关，例如LMNA突变的患者在扩张型心肌病发生之前发生传导系统疾病，则需要进行基因检测。不幸的是，强的基因型-表型相关性目前是例外，而不是规则。例如，在HCM中，两个最常见的致病基因中的突变导致无法区分的表型。如果心血管遗传性疾病的病征形式被怀疑，转诊到遗传诊所进行医学遗传学评估被指示。随着越来越多的心血管疾病被认为是遗传原因，心血管和遗传服务的整合将变得越来越必要。这两个领域的融合将要求心脏护理提供者增加对基因技术最新进展的了解，以及将这种知识应用于患者及其家属管理的能力。 |
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