抑郁症是加拿大的重大健康和经济负担。除了抑郁症对患者健康和生活质量的影响之外，加拿大每年为加拿大经济造成的损失也超过320亿加元。抑郁症的费用直接从增加的医疗资源利用率和间接茎作为增加残疾和缺勤。例如，在加拿大曼尼托巴省，与非抑郁对照组相比，抑郁症患者的直接和间接每位患者的费用分别高3.5倍和三倍。
降低与抑郁症相关的成本的直接方法是改善治疗效果，从而增加疾病缓解的患者数量。抑郁症的主要治疗方法是抗抑郁药。但是，超过一半的患者对首次药物治疗没有反应，甚至更少的患者获得缓解。这可能会导致药物反复试验的过程，从而导致其他治疗失败或药物副作用。为了增加患者从抑郁中获得缓解的可能性并减少达到这种结果的时间，需要更好的治疗方法。
药物基因组学测试可用于改善抑郁症的治疗。组合PGx是第三代PGx测试，其中权衡了多个药代动力学和药效动力学基因药物相互作用。这种方法不同于第一代单细胞色素P450基因检测或第二代多基因-药物相互作用的测试，因此，组合PGx测试需要对功效和成本效益进行自己的评估。最近一项在美国对1,167名重度抑郁症患者进行的随机对照试验表明，与常规治疗相比，组合PGx指导的治疗可使缓解率相对增加50％抑郁症状和更高的缓解率。这些发现得到了一些较小的美国临床试验的支持，以及加拿大的大型自然主义IMPACT研究的支持，这些研究进一步证明了组合PGx测试方法的临床实用性。
除了提高疗效，以前的研究已经表明，组合PGX测试中显著节省报销的效果，减少多重用药和医疗保健利用率和成本效益的患者，在美国。但是，由于美国和加拿大的医疗系统和相应的费用之间存在实质性差异，并且尚无有关联合PGx检测在加拿大指导抑郁症治疗的成本-效果的公开数据，因此，在美国进行评估很重要加拿大设置。
本研究的目的是评估与常规治疗相比使用组合PGx检测的成本-效果，从加拿大公共医疗体系的角度指导中重度抑郁症患者的治疗，这是一个公共资助的医疗保健系统，包括对医疗必需的医疗保健服务的全面覆盖。
肿瘤基因检测网已经开发了一种模型，该模型分析了与使用TAU相比，使用组合PGx测试来指导中重度抑郁症治疗的成本-效果。该模型大致基于其他专家的模型，并进行了显着修改，包括将缓解作为抑郁的目标终点，而不是较早的终点响应。该模型也进行了更新，以包括基于周期的缓解缓解率，复发率和危险比，以允许每个模型组中患者的复发率有所不同。建模方法将在以下各节中详细介绍。这种建模方法遵循《综合健康经济评估报告标准》清单中概述的准则。
根据时间范围内每年评估的四个州，已根据患者的生存和抑郁症缓解情况进行了建模。模型中每个周期的持续时间为1年。文中提供了所有基本案例输入参数，包括与死亡率和缓解相关的概率。运行了四个版本的模型。模型1指基本情况，模型2-4指情景分析。下面的“缓解率”部分介绍了基本情况和三种方案分析。
这项分析的重点是中度至重度抑郁症患者，其抗抑郁药治疗是通过组合PGx检测指导的，而无指导治疗的患者则接受了TAU治疗。根据专业人士报道的重度抑郁症的中位发病年龄，该模型中患者的起始年龄为32岁。由于重度抑郁症的慢性和复发性，并且为了抓住早期和下游的成本以及与该疾病的管理相关的节省，因此一生的时间范围是适当的。但是，肿瘤基因检测网选择了5年的保守时间范围，以与安大略省健康质量局的先前分析保持一致。
为了量化与组合PGx指导治疗和TAU抑郁相关的缓解率，肿瘤基因检测网对GeneSight组合PGx抑郁测试的四项已发表前瞻性临床试验的按方案人群进行了荟萃分析。进行荟萃分析的方法是基于前面研究人员先前对GeneSight进行的荟萃分析。其中详细描述了研究选择，PRISMA指南和偏倚评估。模型1中包含了从所有四个临床试验的荟萃分析得出的组合PGx和TAU的缓解率。对于情景分析，缓解率得出如下。进行第二次荟萃分析，以确定缓解率报道双盲随机对照试验，其中安慰剂效应已经占到。开放标签临床试验的第三个荟萃分析在现实世界中，在那里安慰剂效应不被控制。最后，对于最后的情景分析，肿瘤基因检测网仅使用一项研究的缓解率-组合型PGx治疗抑郁症的最大盲法盲，随机，对照试验。
该模型的输出取决于治疗策略之间缓解率的绝对差异以及一种策略相对于另一种策略的相对收益。因此，将随机效应模型用于所有荟萃分析，以权衡每项研究的缓解率，并得出与组合PGx测试相关的相对风险相对于TAU的相对风险，以下称为相对受益率。PGg组的组合缓解率由加权TAU缓解率和RBR计算，使用以下公式：组合药物基因组学测试的缓解率=1-∧RBR。该公式确保无论RBR有多大，组合PGx策略的缓解率都不会超过100％。所有荟萃分析均使用R软件版本3.5.0中的“元”软件包进行。除了缓解率和RBR以外，其他所有参数对于这四个模型的基本情况都是相同的。
据推测，组合PGx检测策略相对于TAU在缓解率方面的相对优势将持续3年，因为根据一项随机试验的系统评价，据报道对安慰剂的药物治疗作用可持续长达36个月。继续进行抗抑郁药治疗。因此，在肿瘤基因检测网的模型中，三年后，组合式PGx测试的相对获益结束了，并且两组患者均获得了相似的缓解可能性。
使用未使用的用于改善抑郁决策的基因组学临床试验的未发表数据，确定组合PGx组缓解后的复发率。值得注意的是，该试验的主要结果已由部分研究人员发表。在组合PGx测试指导的治疗后第24周，有9.1％的患者在先前实现了抑郁缓解后复发。在同一项临床试验中，肿瘤基因检测网无法确定TAU组在24周时的复发率，因为该组在第12周时没有视力障碍，因此能够使用组合PGx测试报告来指导研究的第12-24周治疗。相反，肿瘤基因检测网的模型使用了23.3％的TAU复发率，这是Sim等在抗抑郁药临床试验的系统评价中报告的。由组合PGx和TAU复发率计算得出的危险比为0.39。然后使用以下公式调整组合PGx策略的复发率，以确保与HR无关，该率保持在0和1之间：组合药物基因组学测试的复发率=1-∧HR。这导致组合PGx组的复发率为9.9％。与TAU组相比，组合PGx的复发率降低预计持续3年。像缓解率一样，三年后模型两臂的复发率也变得相等。
死亡率是根据加拿大对抑郁症的临床和经济负担的研究估算得出的。该研究比较了抑郁症患者和对照人群之间的临床结果，医疗保健利用率，直接成本和社会服务成本。就肿瘤基因检测网的模型而言，控制组和抑郁组分别充当汇款人和非汇款人的替代者。汇款人和非汇款人的年自杀率分别<0.01和0.04％。为了估计全因死亡率风险的治疗组的影响，RR计算为汇款人和nonremitters与一般加拿大人。汇款人和非汇款人全因死亡率的RR分别为1.37和2.29。
分析中包括的直接和间接费用来自同一项有关抑郁症的临床和经济负担的加拿大研究。直接费用包括每年的医院，医师和处方药费用。间接或社会服务成本包括年租金援助和就业收入援助。在此模型中，直接和间接费用是在整个患者生命周期内在时间范围内累积的，而2500美元的组合PGx测试价格被用作该治疗策略的一次性费用。所有费用均以2018加元报告。
质量调整生命年是用于量化干预价值的生活质量和数量的标准化衡量方法，是根据与基线相比处于缓解状态的重度抑郁症患者的效用值得出的重度抑郁患者的评分，代表未缓解的患者。效用得分的范围是0到1，表示死亡的健康状态可以达到完美的健康状态。QALYs计算为在5年时间范围内每种治疗策略缓解或未缓解的可能性的效用加权总和。所有成本和健康结果均采用3％的折现率。
QALY和增量成本用于计算增量成本效益比，这是用于评估一项干预相对于另一项干预的经济价值的标准化度量。ICER等于增量成本除以QALY。
对所有四个模型分别进行了单向敏感性分析。与TAU相比，组合PGx策略的所有基本情况参数均单独变化，以确定它们对增量成本差异和ICER的影响。对于所有参数，该范围均设置为平均值的±25％，但以年为单位的测量范围为±2整年。还使用PyMC3对这四个模型中的每个模型进行了概率敏感性分析，PyMC3是Python的概率编程模块。为每个模型参数定义了现实的概率分布并根据使用马尔可夫链蒙特卡洛采样从基础分布中采样的参数值进行模拟。在这项研究中，对这四个模型分别进行了10,000个仿真，并且在整个仿真组合中评估了结果指标。
文中提供了这四个模型的结果。在基本案例模型中，相对于TAU策略，组合PGx策略的缓解率高1.53倍，预计患者将获得0.17QALYs。在考虑了测试价格后，组合PGx策略与TAU相比节省了2431美元。ICER否定性表明，组合PGx治疗策略优于TAU策略，因为它在所有情况下均更加有效且节省成本。
对四种模型分别进行了单向敏感性分析。在所有模型中，增量成本和ICER对组合PGx组的缓解率变化最敏感，其次是组合PGx治疗策略的RBR超过TAU的变化。在模型1、2和4中，组合PGx策略优于TAU策略，并且当改变90％以上的输入参数时，ICER仍然节省成本。当组合PGx缓解率和RBR取下限时，组合PGx策略比TAU策略更昂贵但仍更有效的两种情况。对于模型1，这导致组合PGx策略的增量成本，而TAU策略在缓解率下限时为$284，在RBR下限时为$64。对于模型2，当缓解率和RBR取下限时，组合PGx的增量成本分别为490美元和356美元。对于模型4，在相同的情况下，缓解率降低到下限时的增量成本为649美元，RBR降低到下限时的增量成本为527美元。在模型3中，当改变超过95％的参数时，组合PGx策略优于TAU策略。在一种较高成本的情况下，组合PGx策略相对于TAU的增量成本为124美元。这在组合PGx组的缓解率达到下限时发生。在所有四个模型中，改变所有输入参数时，ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿门槛。缓解率和RBR为下限时。对于模型4，在相同的情况下，缓解率降低到下限时的增量成本为649美元，RBR降低到下限时的增量成本为527美元。在模型3中，当改变超过95％的参数时，组合PGx策略优于TAU策略。在一种较高成本的情况下，组合PGx策略相对于TAU的增量成本为124美元。这在组合PGx组的缓解率达到下限时发生。在所有四个模型中，改变所有输入参数时，ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿门槛。缓解率和RBR为下限时。对于模型4，在相同的情况下，缓解率降低到下限时的增量成本为649美元，RBR降低到下限时的增量成本为527美元。在模型3中，当改变超过95％的参数时，组合PGx策略优于TAU策略。在一种较高成本的情况下，组合PGx策略相对于TAU的增量成本为124美元。这在组合PGx组的缓解率达到下限时发生。在所有四个模型中，改变所有输入参数时，ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿门槛。在相同的情况下，缓解率达到下限时的增量成本为649美元，RBR为下限时的增量成本为527美元。在模型3中，当改变超过95％的参数时，组合PGx策略优于TAU策略。在一种较高成本的情况下，组合PGx策略相对于TAU的增量成本为124美元。这在组合PGx组的缓解率达到下限时发生。在所有四个模型中，改变所有输入参数时，ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿门槛。在相同的情况下，缓解率达到下限时的增量成本为649美元，RBR为下限时的增量成本为527美元。在模型3中，当改变超过95％的参数时，组合PGx策略优于TAU策略。在一种较高成本的情况下，组合PGx策略相对于TAU的增量成本为124美元。这在组合PGx组的缓解率达到下限时发生。在所有四个模型中，改变所有输入参数时，ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿门槛。相对于TAU，组合PGx策略的增量成本为124美元。这在组合PGx组的缓解率达到下限时发生。在所有四个模型中，改变所有输入参数时，ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿门槛。相对于TAU，组合PGx策略的增量成本为124美元。这在组合PGx组的缓解率达到下限时发生。在所有四个模型中，改变所有输入参数时，ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿门槛。
对于时间范围，这些敏感性分析被限制在2到7年的范围内。但是，如果在肿瘤基因检测网的模型中使用50年的生命周期，则QALY，成本节省和ICER的差异分别最多可改变32％，66％和26％，其中组合PGx进一步主导了TAU策略。
对这四个模型进行了概率敏感性分析。使用散点图描述了总成本或增量成本的差异以及QALY的差异。散点图的西北，东北，西南和东南象限代表成本效益的四个平面，表示既不有效也不节省成本，有效但不节省成本，不有效但节省成本，既有效又节省成本，恭敬。在所有模型中，组合PGx治疗策略在大多数模拟中均以TAU策略为主。也就是说，组合的PGx治疗策略比TAU策略更有效且节省成本。对于所有四个模型，组合PGx治疗在WTP阈值为50,000美元时具有成本效益的可能性为94.5–96.7％。
在基本案例模型和情景分析中，组合PGx主导了TAU策略，表明它不仅更有效，而且节省了成本，支持在临床实践中使用。当改变单向敏感性分析中的任何参数时，从基本案例模型和情景分析得出的ICER仍远低于共同的成本效益阈值50,000美元。当单向敏感性分析中发生变化时，对模型影响最大的参数是组合PGx指导治疗的缓解率。当缓解率达到下限时，组合PGx策略的成本要比TAU策略高124-649美元，而ICER的成本仍远低于50,000美元。根据所有四个模型的概率敏感性分析，在50,000美元的WTP阈值范围内，组合PGx具有成本效益的可能性大于94％，这表明该模型的鲁棒性。此外，尽管RCT和开放标签研究之间的缓解率存在差异，但组合PGx治疗方法与TAU相比，缓解率的相对改善在不同类型的研究中是一致的。与TAU相比，所有四个模型都证明组合PGx的缓解率提高了类似的50％，从而增强了基本案例模型和其中使用的缓解率的有效性。尽管RCT和开放标签研究的缓解率存在差异，但组合PGx治疗方法与TAU相比，缓解率的相对改善在不同类型的研究中是一致的。与TAU相比，所有四个模型均证明组合PGx的缓解率提高了类似的50％，从而增强了基本案例模型和其中使用的缓解率的有效性。尽管RCT和开放性研究的缓解率存在差异，但组合PGx治疗方法与TAU相比，缓解率的相对改善在不同类型的研究中是一致的。与TAU相比，所有四个模型都证明组合PGx的缓解率提高了类似的50％，从而增强了基本案例模型和其中使用的缓解率的有效性。
为了使这些发现更清晰可以考虑将PGx联合治疗的成本效益与加拿大现有的其他抑郁症治疗方法进行比较。例如，进行医疗技术评估并向安大略省卫生和长期护理部提供公共资金建议的省级组织“安大略健康质量”已发布了重复经颅磁刺激，互联网认知行为疗法和小组的成本-效果分析。抑郁症和个别心理治疗，与标准治疗。这些模型产生的ICERs为每QALY3,715美元至98,242美元，并且当抑郁症患者达到预定标准时，所有三种治疗方法均获得了积极的资金推荐。相比之下，组合PGx指导的治疗方法产生的ICER显着降低，每QALY介于-11,861美元至-16,124美元之间，在WTP阈值为50,000美元/QALY或89.4-WTP的前提下，成本效益的范围为94.5-96.7％。WTP门槛为每QALY20,000美元达到96.6％。这些结果是证据，其中指导抑郁症治疗的组合PGx测试证明可为公共付款者节省成本。
此外，应强调在基层医疗和精神科医疗环境中均有效的新型治疗方法。在加拿大，精神科医师的数量正在减少，对精神科服务的未满足需求正在增加。加拿大一项关于使用组合性PGx指导初级保健提供者和精神科医生进行抑郁症治疗的研究表明，这两种医师组的临床效用，在由初级保健提供者提供的患者中改善最大。在初级保健中优化抑郁症的治疗可以提高精神科医生专注于重症患者的能力。因此，鉴于组合式PGx治疗策略在多种治疗环境中均有效，并且预计可为省政府节省成本，因此这可能是减少加拿大专家等待时间的一种方法。
另一项成本效果分析显示，在n=261名中度至重度抑郁症患者中，PGx测试的成本-效果。由于当前的研究模拟了组合PGx对n=1,425抑郁症患者缓解的影响，因此该结果无法与研究人员的模型直接比较。其中n=261名患者被纳入研究，目标终点是缓解。
成本效益分析中使用的建模方法存在一些局限性。首先，由于在加拿大的医疗机构中尚无与组合式PGx抑郁症检测相关的长期经济数据，因此本研究采用了与TAU相比，与组合式PGx引导的抑郁症治疗相关的费用的间接评估。肿瘤基因检测网将文献中的缓解率应用于文献中与抑郁症相关的加拿大费用，以得出与每种治疗策略相关的费用。此外，模型中与抑郁相关的费用主要是与抑郁相关的直接费用，而间接费用仅限于某些社会服务。
此外，这项研究受到无法获得经验数据的假设的限制。例如，在没有长期耐用性数据的情况下，肿瘤基因检测网预计组合PGx相对于TAU的3年相对收益。这是基于药物治疗获益的持续时间，并反映了先前公布的美国组合PGx治疗抑郁症的成本-效果模型。
这项研究可能还受到5年时间限制的使用，这可能会低估与联合PGx指导的抑郁症治疗相关的长期成本节省。美国国家卫生与医疗保健研究院和加拿大药品与技术卫生局的经济评估指南均建议，时间跨度应足够长，以捕获两种治疗之间成本或结果的所有重要差异策略。此外，当治疗策略可能影响死亡率时，建议的时间范围是患者的一生。在当前模型中的探索性分析中使用生命周期为50年的时间范围时，QALY，成本节省和ICER的差异分别最多改变了32％，66％和26％，其中组合PGx进一步主导了TAU策略。但是，在使用高度不确定的外推法的情况下，使用寿命视角可能会带来分析挑战。因此，出于成本效益评估的目的，肿瘤基因检测网选择了保守的5年时间范围作为肿瘤基因检测网的主要分析对象，正如安大略省健康质量局最近对抑郁症和焦虑症的心理疗法进行的健康技术评估所表明的那样。
此外，肿瘤基因检测网保守地选择了3％的折现率，而不是NICE和CADTH建议的1.5％折现率进行经济分析。但是，当模型以1.5％的折现率重新运行时，对模型输出和增量成本几乎没有影响，QALY和ICER进一步青睐组合PGx而不是TAU。
最后，与模型中使用的每种治疗策略相关的复发率均来自不同的研究。使用PGx组合治疗策略的患者复发率来自GUIDED临床试验的未发表数据，而专家在对抗抑郁药临床试验的系统评价中报道了使用TAU策略的患者复发率。由于研究设计不可避免地会有差异，因此复发率仅是两种治疗策略的估计值，在这种情况下，敏感性分析尤为重要。当单向敏感性分析中复发率发生变化时，由此产生的增量成本和ICER仍低于-10,000美元。进一步扩展这一点，当组合PGx复发率提高100％时，所有ICER都保持在-$5000以下，这表明即使在复发上限时，该模型仍可以节省成本。
本研究检查了与常规治疗相比，使用组合PGx检测指导抑郁症治疗的成本效益。与TAU抑郁症治疗策略相比，组合PGx治疗策略更有效且成本更低。在单向和概率敏感性分析的支持下，肿瘤基因检测网得出结论，从加拿大公共医疗体系的角度来看，与TAU相比，组合PGx检测对于中度至重度抑郁症患者而言具有成本效益。考虑到约有160万加拿大人报告了未满足或仅部分满足了精神保健需求，肿瘤基因检测网治疗精神疾病的方法需要改进和加大投资。但是，在加拿大，精神卫生支出占政府卫生总支出的7.2％，在国际范围内低于大多数发达国家。根据这项成本效益分析，预计将投资使用组合PGx测试来指导抑郁症的治疗，以改善患者的预后和生活质量，并为加拿大的公共医疗系统节省成本。
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