晚期或转移性肾细胞癌的靶向疗法 |
肾癌是欧洲最常见的癌症之一，肾细胞癌占新病例的80％至90％。RCC最常见于60岁以上的男性，吸烟，肥胖，高血压，种系突变和晚期肾脏疾病是确定的危险因素。RCC通常在后期才无症状，因此大多数人被诊断为患有晚期或转移性疾病；amRCC的5年生存率不到10％，治疗的目标是减慢疾病进程并治疗症状。靶向治疗旨在中断癌症生长和扩散所需的生物学途径。自2006年以来，欧洲药物管理局批准了八种靶向治疗amRCC的药物，其中属于三类：雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标，酪氨酸激酶抑制剂，帕唑帕尼，阿昔替尼，卡波替尼，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib和PD-1单克隆抗体。每种治疗的作用机制都会影响耐受性，并会根据患者的特征对治疗选择产生影响。
靶向治疗的出现大大改变RCC的治疗途径，靶向治疗实际上已取代了许多欧洲卫生系统中细胞因子的使用。结果，已发表的评估接受一线细胞因子人群的二线靶向药物的研究，或者实际上是经过调整的间接比较，结合接受先前细胞因子的人群的研究，对当前实践的适用性有限。在最新的RCC欧洲医学肿瘤学会临床实践指南中，舒尼替尼和帕唑帕尼是唯一推荐的一线治疗方法。ESMO建议将阿昔替尼，卡博替尼，索拉非尼，依维莫司，尼古鲁巴和来那替尼与依维莫司作为二线治疗的选择。第二线实践模式尚不完善，部分原因是某些治疗方法只是在最近才获得EMA批准。随机对照试验，队列研究和患者登记数据正在出现，但直接比较仍然有限。鉴于RCT的高昂费用以及可用于第二线的治疗方法的数量，不可能将每种治疗方法与其他可用治疗方法进行比较。因此，需要进行调整后的间接治疗比较，以提供超出试验比较者的估计值，以帮助建立基于证据的amRCC治疗顺序。在批准卡博替尼，尼伏鲁单抗和拉伐替尼联合依维莫司之前，RCT的网络荟萃分析或高质量的观察性队列研究首选阿昔替尼和依维莫司优于索拉非尼，尽管主要是在先前接受过细胞因子治疗的人群中。两项RCT的NMA比较最近批准的药物表明，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）与依维莫司或cabozantinib可能是延长amRCC的总生存期和无进展生存期的最有效选择。然而，两项研究均未涵盖所有相关治疗，并且两种NMA均结合既往接受过先前细胞因子或VEGF靶向药物治疗的患者的证据，反映出过时的途径和不可靠的结果，因为先前的治疗类型是潜在的治疗效果调节剂。
该系统评价首次纳入了所有最近批准的amRCC靶向治疗的随机和观察证据，特别关注以前接受过VEGF靶向治疗的相关人群。通过这样做，该审查旨在提供对治疗安全性和临床有效性的全面和临床相关的评估，重点是对患者最重要的结果，生活质量和不良事件。比较先前用VEGF靶向治疗的amRCC靶向治疗的安全性和临床有效性。
审查方法在已发布的协议中进行了更详细的报告，并基于国家卫生服务审查和传播中心发布的原则。此处报告的审查是由英国国家卫生研究院委托注册为CRD42016042384的项目的更新和扩展。对该评价进行了重新注册和更新，以使结果可在英国以外使用，并包括在该评价的第一次迭代发布后已获得欧洲市场授权的治疗方法。患者没有直接参与本次评价更新的制定，但是原始评价是基于美国国家卫生与照护卓越研究所制定的范围，其中患者和患者群体已注册为利益相关者。RCT构成所有结果的主要分析的基础。根据已发布的方案，对OS和PFS的敏感性分析中包括了比较观察性研究，以为所有感兴趣的干预措施提供一个连通的网络。临床前研究，动物研究，叙述性评论，社论，观点和病例报告均不符合资格。诊断为amRCC的成年人以前接受过VEGF靶向治疗。
感兴趣的干预药物是阿昔替尼，卡博替尼，依维莫司，来那替尼与依维莫司，尼古拉单抗和索拉非尼。如果他们将列出的任何干预措施，安慰剂或最佳支持治疗相互比较，则将其纳入研究。出于本次审查的目的，假定安慰剂与BSC等效。只有在没有直接比较不足以提供包含所有感兴趣治疗的连接网络的情况下，才进行将感兴趣干预与另一种治疗进行比较的研究。主要结果是OS和PFS。次要结果预定义为客观缓解率，3级及以上的不良事件和与健康相关的生活质量。如果未报告感兴趣的结果，则排除研究。仅当比较观察性研究报告了OS或PFS并可以纳入NMA的方式时才包括在内。
对原始项目的电子搜索于2016年1月和2016年6月运行，随后扩展至涵盖新的干预措施，并更新至2018年1月。会议程序的手动搜索以及纳入研究和系统评价的书目也更新至2018年1月。搜索将感兴趣的干预措施的术语与RCC的条件术语和相关的设计过滤器。没有日期或语言限制。搜索观察证据仅限于连接治疗网络所需的干预措施。通过与该领域的专家联系并搜索ClinicalTrials.gov和EUClinicalTrialsRegister，可以确定未发表和进行中的研究。两名审稿人独立筛选了所有标题和摘要。检索全文并对其进行审查，以查找由一位或两位审阅者确定为潜在相关的记录。通过协商一致或由第三位审核员解决差异。
数据提取由两名审核员独立进行，并进行交叉检查的准确性；与研究选择一样，差异通过讨论或由第三位审阅者解决。试行一种标准的数据提取表格，用于从每项研究中获取有关研究行为，人群，干预措施，结果和偏倚风险的信息，包括可用于给定研究的信息来源。如果信息不完整，则与研究作者联系以获取更多详细信息。两名评价者使用RCT的Cochrane偏倚风险工具和非随机研究的偏倚风险-干预措施进行比较观察性研究，对方法学质量进行了独立评估。在适当的情况下，针对研究中的每个结局分别评估偏倚风险。分歧通过协商一致或由第三位审核员解决。在解释结果时，会考虑整个证据整体上可能存在的偏向和偏向。
在将结果合并到NMA中之前，比较纳入研究的基线特征以评估研究人群的相似性。探索固定效应和随机效应模型。但是，由于通常只有一个试验告知每个成对比较，因此几乎没有数据可告知试验异质性，因此做出了务实的决定，将固定效应模型用于所有结果。统计异质性使用I2统计量进行成对比较和NMA偏差信息标准进行评估。在网络的闭环中评估直接影响估计和间接影响估计之间的不一致。结果中描述了观察到的临床和统计异质性和不一致的含义。在可能的情况下，将根据NICE决策支持小组的证据综合技术支持文档中所述的指导进行NMA。在WinBUGSv.1.4.3软件中采用贝叶斯马尔可夫链蒙特卡罗方法，该方法实现了无先验的先验和3万次迭代的预烧。依维莫司被指定为基线治疗。调整来自多臂研究的数据，以说明相对治疗效果的相关性。OS和PFS以HRs进行分析，不良事件和ORR以参与者作为分析单位以OR进行分析；由于报告之间的研究差异，因此无法对HRQoL进行正式分析。95％可信区间可以解释为参数落入此范围的95％概率。因此，如果95％的CrI不包含CrI，则可以解释为具有统计学意义的结果。初步分析基于对偏倚风险低，不清楚或中等的研究。计划对OS和PFS进行敏感性分析，包括具有高偏倚风险的RCT和对严重偏倚风险的观察性研究。所有分析均排除了存在严重偏倚风险的观察性研究。
2016年6月进行的搜索导致包含与12项研究相关的44条记录。这些研究中的五项已被排除在本评价之外，因为更新排除舒尼替尼的范围，因为在最新的RMOESMO指南中第二行不推荐使用舒尼替尼。在2018年1月进行的更新和扩展搜索中确定了新研究，5项RCT和4项回顾性图表审查，共纳入12项研究。十二项研究符合纳入标准：五项RCT和七项观察性研究。样本数量从101到821参与者不等。所有研究均招募至少接受过一种VEGF靶向治疗的amRCC成人。AXIS还包括未曾接受过抗VEGF治疗的人，但OS和PFS数据可用于曾接受过抗VEGF治疗的子集。在其中包括的八项研究中，人们仅接受过一种靶向VEGF的既往治疗。其余五项研究允许一项或多项先前治疗。人口主要是男性和高加索人，平均年龄通常在55至65岁之间。凡报道，大多数人有3期或4期透明细胞癌和多数人的0或1基线特征基线ECOG性能状况进行了试验中治疗组之间一般均衡度良好，HOPE205，中基线特征存在一些不平衡，这可能与依维莫司联合使用依维莫司的来那替尼优于依维莫司。
如果报告剂量，则从标准许可剂量开始，并根据临床判断进行调整。据报道，在RCT中，治疗可以一直持续到疾病进展，不可接受的毒性或撤消同意书为止，但METEOR和CheckMate025除外，其中可以对患者进行进一步治疗。据报道，五项研究的中位治疗持续时间从1.9个月组至8.3个月，METEOR的卡博赞替尼组随访的中位时间为12.1个月至23.6个月。但只有四项研究报告。大多数研究提供了关于研究药物后接受的治疗的信息有限。在RECORD-1中，随机分配给安慰剂的76％的患者在病情进展时接受开放标签的依维莫司治疗，但通过在NMA中使用交叉调整后的数据减少了OS的混淆。在其他任何研究中均未报告治疗交叉。五个RCT具有良好的方法学质量；对于随机序列生成和分配隐藏，所有这些都具有较低的偏倚风险。RECORD-1是唯一的双盲研究，因此其他研究中存在表现偏差的风险。通常，OS和PFS被认为对所有RCT的检测和报告偏倚风险均较低，但CheckMate025中PFS的检测偏倚风险较高，因为未经独立审查委员会评估，其风险较高。RCT中的任何一项结果均不存在流失偏倚的高风险。尽管来自CheckMate025和METEOROS数据，所有这些都对事件进行适当的审查不成熟。其他可能的偏见来源与团体接受后续治疗的速度和类型的差异有关，这在大多数试验中均未报道。RECORD-1是唯一允许安慰剂组人员进行交叉使用的试验，尽管据报道交叉调整的结果。尽管在HOPE205这是一项小型II期试验中进行了适当的随机分组，但该试验人群的基线特征仍存在一些失衡，这可能表明依维莫司组的靶向药乐伐替尼（lenvatinib）与单独依维莫司的预后较好。此外，与通常的0.05相比，α设置为0.15，因此HOPE205出现假阳性结果的风险更高，并且可能过高估计了效应大小。
OS和PFS敏感性分析中包括的观察性研究比RCT面临更高的偏见风险。总的来说，ROBINS-I的总体评分最高，OS，PFS的偏倚风险严重。一项研究存在PFS和OS偏倚的严重风险，其中被排除在敏感性分析之外。在所有研究中，人们认为混杂控制不充分的可能性会增加产生偏见的风险。所有报告PFS的研究由于缺乏评估进展的标准化测量方法，并且结果评估者都知道干预措施，因此对这一结果的偏见风险也增加。一项观察性研究是公共资助的，两项研究未报告其资金来源，其余的观察性研究和所有RCT均由多家制药公司赞助。
在主要OS分析中，与依维莫司，卡博替尼和尼古鲁单抗联合使用的靶向药乐伐替尼（lenvatinib）在基线OS分析中均显示出优于基线治疗依维莫司的统计学显着优势。在主要分析中比较，使用依维莫司的来伐替尼具有最有效治疗的可能性最高。这些结果反映在包括观察研究在内的敏感性分析中。敏感性分析还表明，依维莫司在总生存率方面可能比阿昔替尼，索拉非尼和BSC更有效。但是，有证据表明阿昔替尼，索拉非尼和依维莫司的直接证据和间接证据不一致，这表明研究之间存在异质性，并突显了围绕这些疗法相对疗效的真实估计值的不确定性。与OS一样，使用依维莫司和依维莫司的靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和Cabozantinib均在统计学上优于依维莫司，并且与依维莫司的靶向药乐伐替尼（lenvatinib）在PFS的主要分析中相比，是最有效的治疗方法的最高可能性。包括观察性研究数据在内的敏感性分析结果表明，与依维莫司相比，阿西替尼还可以改善PFS，而与依维莫司相比，BSC可以显着缩短PFS，并且依维莫司和索拉非尼之间无统计学意义的差异。对于PFS，没有直接证据表明阿昔替尼，索拉非尼和依维莫司的直接证据和间接证据不一致。Nivolumab未包括在PFS分析中，因为在CheckMate025中，按比例危险假设对此结果不成立。
NMA可用于ORR的四个RCT中的两个在一个治疗组中未观察到事件，导致NMA的结果不可靠且缺乏面部有效性。使用0值的0.5校正的结果表明，与依维莫司治疗相比，卡波替尼，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）依维莫司和尼古鲁单抗的治疗均产生更好的反应率，后者反而比BSC更好。就安全性而言，nivolumab危害最小的可能性最高，也就是说，nivolumab的3级或4级不良事件发生率显着低于依维莫司，而依维莫司卡泊替尼或靶向药乐伐替尼（lenvatinib）的治疗比依维莫司的3级或4级AE发生率显着更高。AXIS和RECORD-1中未报告阿昔替尼或BSC的3级或4级AE发生率。无法使用NMA对HRQoL进行治疗比较，因为使用了不同的评估手段和工具。HRQoL评分分别为阿西替尼和索拉非尼之间类似在AXIS并且导致的CheckMate青睐nivolumab在依维莫司025在RECORD-1结果在依维莫司有利BSC，但如果模型被用来帐户在数据没有丢失这种效果只有表观随机。结果为依维莫司和卡博替类似。健康相关生活质量并没有在HOPE测量205从每个五个随机对照试验的结果的摘要在网上提供。
这项系统的综述和网络荟萃分析表明，对于先前接受过VEGF靶向治疗的amRCC患者，与依维莫司相比，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）与依维莫司，卡波替尼和尼古鲁单抗均能延长PFS并可能增加OS。结果表明，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和依维莫司可能是最有效的治疗方法，其次是Cabozantinib，然后是nivolumab，但与前几代靶向治疗药物axitinib和前者相比，它们之间的比较方式和疗效存在很大的不确定性索拉非尼。与靶向药乐伐替尼（lenvatinib）联合依维莫司和cabozantinib联合治疗相比，Nivolumab可能伴有较少的3级或4级AE。本评价中考虑的所有治疗方法似乎比提供BSC更能延迟疾病进展和延长生存期，ORR的结果支持主要的OS和PFS分析。由于所使用的报告和HRQoL工具存在差异，因此无法在HRQoL上执行NMA。
这是一项稳健而全面的系统评价和NMA，它基于评价和传播中心所发布的原则，使用流行病学观察性研究的荟萃分析和系统评价和荟萃分析的首选报告项目报告指南，并按照预先注册的协议中的指定方法进行。纳入所有最近批准的治疗方法可以提高审查的相关性和及时性。正如临床指南中所建议的那样，该评论也高度相关，因为它侧重于在一线TKI治疗后使用时这些疗法的有效性和安全性。但是，没有足够的证据来回答有关后续治疗顺序的问题。
尽管这项研究的重点是高质量的RCT证据，但纳入标准已扩大，将比较性观察证据纳入敏感性分析中，从而能够估计axitinib和sorafenib，否则无法与网络连接。但是，此审查中证据的稳健性受到几个因素的限制：在本评价中，无法估计与其他治疗方案相比Nivolumab的PFS，因为在一项包括Nivolumab的试验中，比例风险假设不符合该结果。阿昔替尼和索拉非尼的相关RCT数据仅限于一项研究中进行的亚组分析，该研究未连接到其他RCT的网络。只有通过包括观察性研究，才能将阿昔替尼和索拉非尼与其他治疗方案进行比较，而观察性研究通常面临着各种偏倚的严重风险。评估靶向药乐伐替尼（lenvatinib）与依维莫司的疗效的试验是一项小型的II期试验，其alpha设置为0.15，因此比通常的假阳性结果和高估治疗效果的风险更高。在该试验中，基线特征也存在一些差异，这可能导致与依维莫司相比，来伐替尼和依维莫司的治疗效果被高估，这为真正的治疗效果带来不确定性。尽管在大多数试验中基线特征均能很好地平衡，但试验之间在性能状态和先前靶向VEGF的治疗次数方面仍存在一些差异。试验设计也有所不同，有些试验是双盲或开放标签的。结果评估并非总是由独立的审核委员会进行。但是，在nivolumab试验CheckMate025中，仅由非盲试验研究人员评估了进程。很少有研究探讨这些研究之间差异的影响，这是一个局限，并增加结果的不确定性。所确定的研究数量阻止了有意义的亚组分析，以探讨可能在所纳入研究中变化的潜在重要预后因素。例如，虽然本评价仅限于接受过VEGF治疗的人群，但就接受的VEGF治疗类型和既往治疗数量而言，资格和基线标准存在差异。
最近已经发布两种先前治疗过的amRCC的不同治疗子集的NMA。与这些研究不同，本综述提供一种替代方法，并对所有最近批准的治疗方法进行比较。结合了先前接受过细胞因子或VEGF靶向药物的人的证据。这样一来，仅使用RCT数据即可建立连接的网络，但先前治疗的类型已被证明是潜在的治疗效果修正剂，这可能会在分析中引入偏见。此外，与以前的靶向VEGF的治疗相比，仅具有先前的细胞因子的患者的结果与临床实践的相关性较低，因为大多数人都按照临床指南接受TKI一线治疗。NMA也受到肾癌全球评估试验试验的治疗方法的依赖，从而将阿西替尼和索拉非尼与所分析的网络联系起来。目标是索拉非尼和安慰剂的RCT，其中人们仅具有先前的细胞因子，而不具有先前的TKI。TARGET试验的结果也因交叉而混淆，仅通过使用交叉时检查的不成熟数据和PFS和OS的试验臂之间没有成比例的危险才部分解释交叉。
与本评价之间共享的试验就OS和PFS而言，治疗顺序相似。但是，本系统综述专门针对最相关的人群，这些人群以前接受过VEGF靶向治疗，并且通过纳入随机和观察性证据避免了TARGET试验的问题，从而提供更相关和可靠的估计。所有干预措施之间的相对功效。之前的审查都没有计划评估ORR或HRQoL，因此这些结果无法与以前的结果进行比较。对不良事件的叙述性陈述与肿瘤基因检测网的发现一致，即依维莫司的靶向药乐伐替尼（lenvatinib）可能不如nivolumab耐受性好。Rassy及其同事强调，由于卡波替尼和靶向药乐伐替尼（lenvatinib）对依维莫司的毒性，相似比例的患者经历了3-4级不良事件并中断治疗，并且在治疗中最常见的耐受性问题是疲劳和腹泻。本评价中考虑的所有治疗方法均比BSC更能延迟疾病进展并延长生存期，尽管本评价说明了治疗复发性amRCC的最有效治疗方法的排名，但这些治疗方法之间的差异仍存在很多不确定性在有效性和安全性方面。治疗的选择应考虑患者的喜好，合并症，症状，肿瘤负荷以及癌症的侵袭性。决策者还需要考虑治疗的成本效益。
比较高质量的RCT数据来比较所有可用的RCC治疗方案将是可取的，但是由于临床试验的高昂费用，不太可能启用该数据。但是，更可能且仍需要更大的来伐他尼与依维莫司的RCT，以证实目前II期临床试验的疗效数据。还需要阿昔替尼和索拉非尼与网络中其他比较器的RCT数据，以为这些比较提供更高质量的证据。由于无法治愈amRCC，并且随着所有人的进步，需要研究对耐药性的发展。
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