随着发病率和死亡率的增加，自2010年以来，癌症已成为中国的主要死亡原因，现已成为主要的公共卫生问题。乳腺癌是妇女在发展中国家和发达国家都最常诊断出的癌症是全世界妇女。中国乳腺癌的发病率正在以全球两倍的速度增长。估计表明，到2021年，总数将达到250万，这表明经济负担非常高。
乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，其发生和发展受体内雌激素水平的影响。中国女性乳腺癌具有独特的受体表达特征。激素受体阳性患者占60％以上，内分泌治疗是综合治疗的重要手段之一。研究表明，内分泌治疗5年可以显着降低治疗期间和治疗后早期雌激素受体阳性乳腺癌的复发率。选择性雌激素受体调节剂，他莫昔芬已成为治疗5年的标准。但是，TAM治疗的功效存在巨大差异，并且对大约40％的HR+乳腺癌患者无效，最终导致肿瘤进展。
多年来，世界各地的学者一直在努力寻找一种可靠的标记物，以预测TAM的治疗效果并提高其安全性和有效性。研究集中在CYP2D6上。作为前药，TAM表现出极弱的抗肿瘤作用，并且主要受CYP3A4/5和CYP2D6的调节。这些酶的基因型和表型可能会影响活性代谢物的浓度。CYP3A4/5是肝脏中最丰富的药物代谢酶，其基因多态性的比例相对较低，对药物代谢的影响可忽略不计。CYP2D6实质上影响TAM代谢。TAM的主要活性代谢产物包括4-hydroxyTAM和Endoxifen。多项研究证实CYP2D6基因型和TAM药物代谢浓度密切相关的临床疗效。在2006年，FDA要求制造商在TAM规范中包括CYP2D6的药物基因组学信息，这些信息可用来预测TAM在不同基因型患者中的疗效和毒性。
CYP2D6基因突变的频率存在巨大的种族差异，CYP2D6*3，CYP2D6*4，CYP2D6*5和CYP2D6*6是在白种人中发现的主要无效等位基因。相反，CYP2D6*10是亚洲人群中最常见的多态性，占人群的50％。最新的荟萃分析显示，CYP2D6*10/*10基因型与亚洲女性乳腺癌患者接受TAM辅助治疗的无病生存期和复发之间存在显着相关性。临床发现还表明，CYP2D6*10基因多态性与中国乳腺癌患者的TAM治疗相关，T基因型乳腺癌患者接受TAM的临床疗效较差。然而，另一种非甾体三苯基乙烯SERMtoremifene是TAM的氯乙基衍生物，其性能明显优于前者，并且其代谢途径不同于通过CYP2D6发生的代谢途径。与TAM，在患者的临床益处服用TOR治疗乳腺癌不大可能受到影响CYP2D6*10基因型。因此，可以通过测试CYP2D6基因型来优化内分泌治疗策略。但是，CYP2D6在中国的临床实践中，基因检测很难推广，这主要是由于该国的医疗资源有限以及药物基因组学的成本效益研究有限。因此，将CYP2D6药物基因检测纳入医疗保险报销政策会遇到困难。因此，从中国社会的角度出发，进行了成本-效果分析，以确定CYP2D6*10基因检测对SERM治疗的HR+乳腺癌中国妇女的管理的成本-效果。结果可为临床治疗决策和合理优化医疗资源提供经济依据。
临床数据资源主要基于Lan的临床发现，即原发性乳腺癌患者在完成原发性手术后接受辅助TAM或TOR治疗。使用以下纳入标准：诊断为浸润性乳腺癌；对乳腺癌免疫组织化学呈阳性的雌激素受体或孕激素受体；手术5年后开始将TAM或TOR作为标准辅助治疗，并且在确定复发后停止TAM或TOR。
马尔可夫模型由TreeAgeSoftware建立。包括以下三个健康状况因素：DFS，复发性疾病和死亡。假定所有患者在纳入模型后都处于无病状态，并且每个患者只能在一个模型周期内从一种状态转换为另一种状态或保持不变。根据Lan，Kimura和Ye的试验中Kaplan-Meier曲线的生存数据。使用GetData获得了DFS的离散数据和总体生存期。为了计算生存概率，使用R软件通过Weibull生存模拟获得了比例和形状参数，然后在分析中使用了Weibull分布。此外，在应用Weibull分布时，模型的预测生存曲线与试验中的Kaplan-Meier曲线非常吻合。
马尔可夫模型的周期长度设置为1个月，运行时间设置为360个月。质量调整生命年是该模型的主要有效指标。成本和效果折现率设置为每年3％。在Lan的临床研究中，使用质谱法对基因等位基因进行了区分，该方法具有灵敏度高，特异性强，重现性好的特点。因此，肿瘤基因检测网假设在肿瘤基因检测网的模型中基因检测的敏感性和特异性为100％。根据Lan的研究，该模型的主要治疗策略分为三种策略。
本研究考虑的费用，包括所有直接医疗费用和直接非医疗费用，是从中国社会的角度估计的。成本数据来自国家癌症中心的城市癌症早期诊断和治疗计划。前者包括在DFS和RD期间的药品费用，检查和检查以及管理费用。鉴于TAM和TOR治疗组的不良事件通常相似，因此在这项研究中忽略了不良反应的治疗费用。后者主要包括损失的工作成本，运输成本和患者的时间成本。
健康效用值可用于将疾病状态下的生存年转换为完全健康的一年。效用值在完全健康状态下为1，在完全失效状态下为0。根据以前的文献，在疾病稳定状态和疾病进展中的效用值分别设置为0.8和0.73。
当干预计划更有效但成本更高时，通常会进行增量分析以阐明成本效益，结果以增量成本效益比表示。ICER定义为每增加一个QALY的增量成本。根据世卫组织的建议，支付意愿阈值被设置为人均GDP的三倍。如果ICER低于人均GDP，则干预计划的成本是完全值得的。如果ICER是人均GDP的一到三倍，那么增加的成本是可以接受的；否则，它就没有成本效益。
单向敏感性分析是指检查更改参数的效果，同时保持其他参数对模型结果不变。根据中国药物经济学指南，研究了0–8％贴现率对结果的影响。龙卷风图用于表示参数变化对模型的影响顺序的结果。为概率敏感性分析设置了模型参数的适当分布。蒙特卡洛模拟用于检查参数不确定性对结果的影响1000次。
鉴于Lan的研究结果，分析了CYP2D6*10基因检测对ER阳性乳腺癌患者的SERM指导治疗的成本效益。TAM，无基因检测和CYP2D6*10检测及替代治疗策略的总费用为63,879.19美元，90,156.60美元和95,021.41美元。至于有效性，该策略分别产生了8.1588、12.89687和13.85911QALY。所述的ICERCYP2D6*10的检测和替代治疗对TOR是5,055.74221/QALY，分别为。CYP2D6*10基因检测和替代治疗分别不到人均国内生产总值的一倍，与对照组相比，增加的基因检测成本是完全值得的，具有明显的成本效益优势。
对模型结果的最大影响是DFS状态的效用，折现率和RD状态的效用，其次是其他成本和CYP2D6*10突变的频率。但是，所有变量都在设定范围内变化，并且ICER低于WTP阈值，表明肿瘤基因检测网的成本效益分析结果的稳定性和可靠性。
概率敏感性分析的结果显示，TAM，TOR和CYP2D6*10测试和替代治疗的平均成本分别为63,977.04美元，90,158.78美元和94,999.36美元。获得的平均QALY分别为8.2、12.92和13.88QALY。ICER结果与基础分析的结果一致。1000个蒙特卡洛模拟的经济有效的散点图。对角线显示设定的WTP阈值，为$26,508/QALY，显示所有样本位于第四象限且低于WTP阈值线。基于CYP2D6*10基因分型的TAM治疗的费用较高，但其ICER低于WTP阈值，这意味着完全的成本效益。用于成本敏感性分析的容器成本效益曲线。在WTP阈值$7,952.4处，观察到96.3％的可能性通过CYP2D6*10基因型调整了内分泌治疗方案的成本效益。因此，通过CYP2D6*10基因分型的SERM治疗具有成本效益。
在中国这个世界上人口最多，最大的中低收入国家中，医疗资源极为有限。中国的医疗保险仍处于“低水平，广泛覆盖”阶段。报告显示，中国每年人均乳腺癌支出总计8532美元。尽管与全球平均水平相比，中国的乳腺癌治疗成本相对较低，但与中国家庭平均年收入8386美元相比，医疗支出仍然是一个负担。结果，家庭可以立即陷入贫困，特别是城镇和乡村的女性患者。医疗费用在医疗费用中所占比例最大，负担也非常沉重。因此，在乳腺癌治疗中，个体化的疗效，安全性和经济因素必须被视为临床治疗，决策和合理用药的重要方面。
TAM是一种在中国ER阳性乳腺癌患者中广泛使用的SERM，但其疗效受遗传多态性影响。临床药物遗传学实施联合会于2018年发布了基于CYP2D6基因型的TAM治疗方案，并建议改变CYP2D6代谢弱的患者的内分泌治疗方法。研究表明，在HR阳性乳腺癌中TAM或TOR治疗之间在疗效或副作用方面无显着差异。现在建议将TOR用于绝经前后乳腺癌的内分泌治疗。随着分配芳香化酶抑制剂的患者骨折，血栓形成和心血管事件的发生率增加，对于某些绝经后患者，TOR也是AIs的可行替代方案。首先基于亚洲人易感基因CYP2D6*10比较了TAM和TOR在中国ER阳性乳腺癌患者中的临床效果。结果表明，TAM和TOR对CYP2D6*10C/C和C/T基因型的患者表现出相似的作用。但是，对于所有CYP2D6*10T/T对于基因型患者，接受TOR治疗的患者的5年DFS率显着高于接受TAM的患者，这表明TOR可以替代中国CYP2D6弱代谢患者。
目前，在中国很少有经济研究以CYP2D6基因检测为中心。根据Lan的临床研究和中国的医疗费用，通过马尔可夫模型比较了未进行基因检测和基于CYP2D6*10基因型的SERM治疗的ER阳性乳腺癌患者的成本-效果。肿瘤基因检测网的研究结果表明，基于CYP2D6*10基因分型的内分泌治疗具有成本效益优势，与其他学者的发现一致。伍兹等。根据CYP2D6*4比较了TAM，阿那曲唑和内分泌治疗从英国国家卫生服务局的角度进行基因分型，并评估了乳腺癌患者QALY的费用。可接受的成本效益阈值为20-30,000英镑/QALY，基于基因分型调整内分泌计划的成本低于阿那曲唑组，这更有效，从而改善了患者的生活质量。但是，阿那曲唑与CYP2D6联合TAM组的增加成本为177,099欧元，远高于成本效应阈值。在此之前，Veenstra根据CYP2D6建立了决策分析生命周期Mavkov模型，以分析和评估TAM，单独使用阿那曲唑和内分泌治疗的有效性。基因分型。这些处理分别获得了11.95、12.15和12.19QALY。结果显示对接受辅助TAM的绝经后妇女进行CYP2D6状况的基因检测可能会导致临床上有意义的生存和生活质量改善。Punglia等。创建了一个马尔可夫模型，以确定野生型CYP2D6基因型患者的TAM或AIs单药治疗能否使5年DFS最大化，结果提示，对于刚被诊断出患有乳腺癌的女性，尤其是那些关心乳腺癌的女性AIs的相对毒性或成本，基于CYP2D6*4的内分泌治疗建议基因型。尽管这两项研究不是全面的经济评估，但认为支持肿瘤基因检测网的结论将是有益的。
根据中国易感基因CYP2D6*10，SERM的成本效益首次进行了分析和评估，以为临床决策者提供参考，并为将药物基因组学添加到医疗保险中提供经济依据。但是，该研究存在一些局限性。首先，由于这项研究是一项回顾性研究，因此特定的混杂因素会导致结果出现偏差。根据中国的药物经济学指南，前瞻性研究是药物经济学评估的首选设计。但是，由于人力资源和时间的限制，前瞻性经济评估研究很难发展。考虑到这项研究是基于对中国人口和中国医疗费用的临床研究，因此与中国的国情相吻合。其次，TAM和TOR具有相似的不良反应，因此该模型未包含ADR的费用，但是ADR的间接费用可能会被忽略。最后，本研究中的效用值是从已发表的文献中获得的，这些文献的偏差可能会影响QALY结果。但是，进行了单变量敏感性分析，其结果表明效用值的变化对模型结果没有影响。因此，尽管有上述限制，敏感性分析结果仍显示模型的鲁棒性和结果的可靠性。
|
