有人说，人类基因组计划迎来了“基因组学革命”，并随后为诊断测试行业提供了用于所有医学领域，尤其是癌症管理的新实验室测试的潜力。基因检测已经为患者和医生所用，可提供信息以预测对遗传性疾病的易感性，帮助个体治疗方案并监测对治疗的耐药性。由于对公共卫生产生了更广泛的影响，人们开始担心需要对基因组测试进行上市前和上市后测试评估和监督。尽管已经开发出新的基因组测试并销售给临床医生和患者，但是对于如何评估它们仍然存在严重的担忧，尤其是在每个测试的临床效用还没有很好确定的情况下。在患者，临床医生，付款人，政策制定者和行业中，对于基因检测的风险和收益仍然存在很大的不确定性。
遗传测试可以定义为任何基于基因的测试，用于预测疾病发展的风险，检测新疾病或复发性疾病，确定个人和家庭的携带者状况，确定产前或临床诊断或预后，预测对治疗的反应或协助指导疾病管理。
根据GeneTests是美国国家卫生研究院资助的基因检测实验室目录，在超过605个实验室中，可以对975种以上疾病或状况进行基因检测，并且研究人员正在探索针对许多其他疾病或状况进行检测的方法。但是，这些测试大多数用于诊断罕见的单基因疾病，而少数用于新生儿筛查。对几种罕见病例的家庭，已经对几种稀有癌症进行了常规检测，例如视网膜母细胞瘤，儿童眼癌。威尔姆斯瘤，一种肾癌，通常在5岁之前出现；以及Li-Fraumeni综合征，其中儿童和青年人会发展出各种癌症，包括骨骼和胳膊和腿软组织中的肉瘤，脑瘤，急性白血病和乳腺癌。此外，
最近，科学家们发现了与常见癌症的遗传倾向有关的基因突变，据信这些突变占所有癌症的约5-10％。在许多临床研究计划中，医生已经在使用基因检测来鉴定癌症和癌前细胞中的DNA变化。此类检测有助于早期发现；诊断；预后；蛋白呈阳性的肿瘤中的转移性乳腺癌。对癌症遗传学的研究正在迅速进行，因为已经报道了许多恶性肿瘤的众多基因，包括黑素瘤，淋巴瘤和白血病，肺癌，甲状腺癌，肾细胞癌和其他几种癌症。
塔夫茨-新英格兰医学中心的循证实践中心最近代表医疗保健研究与质量局和医疗保险与医疗补助服务中心对癌症中基于基因的测试进行了水平扫描。该项目的结果揭示了目前可用的广泛基因检测，从基本的蛋白质生物标记物，如甲胎蛋白到新的多基因测定Oncotype Dx，可预测疾病的复发在乳腺癌中。除了科学文献和专家访谈外，还使用了灰色文献。根据1999年召开的第四次国际灰色文学会议，灰色文学的定义是：“它是在各级政府，学术界，工商界以印刷和电子形式生产的，。灰色文献可以包括报告，备忘录，会议记录，标准，技术文档和政府文档。通过这种多样化的搜索，确定了针对9种不同癌症的62种基因检测。三分之一的测试用于血液系统恶性肿瘤，而其余的测试则用于实体瘤。大约四分之一的测试可用于预防癌症。这包括一级预防，二级预防是指通过识别和表征相关因素直接干预恶性转化过程，二级预防是指使用可能无法真正预防癌症发作的方法进行早期检测，。然而，我们发现的大多数基因检测可用于提供诊断和预后信息，以及监测患者状况和检测疾病复发。
视野扫描的第二个目的是确定目前在临床癌症治疗中正在开发的基因检测。尽管“发展中”一词可以广义地解释，但本次调查的重点是确定那些可能具有更直接的临床和商业潜力的癌症基因检测。通过对灰色文献的系统搜索，确定了104个进行中的基因检测。四分之三的测试针对死亡率排名前十位的最常见癌症中的只有五项进行了开发。乳房，前列腺，肺，结直肠和卵巢占这五个最常见的适应症。最后，尽管看起来几乎所有正在开发的基因检测都与癌症的诊断和管理有关，。
乳腺癌是影响北美和欧洲妇女的最常见恶性肿瘤。乳腺癌是美国女性中仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因。一些增加患乳腺癌风险的因素包括家族病史。研究表明，3–10％的乳腺癌可能与乳腺癌1或BRCA2基因的改变有关。
突变的BRCA1基因已被确定为遗传性乳腺癌和卵巢癌的主要危险因素，并被认为是预计在一年内预测的210,000例乳腺癌病例中的约2-3％的原因，多达四分之一的案例发生在45岁以下的女性中。科学家还发现了第二个乳腺癌基因BRCA2的证据。通过分离这些基因，可以进行血液检查以最佳管理BRCA突变携带者。在美国，Myriad Genetics拥有BRCA1和BRCA2测试的专有权基因突变，他们市场的一个叫BRACAnalysis综合测试。测试费用从单突变分析的350美元到2975美元的两个基因的全序列分析不等。该公司还提供一个特殊的屏幕，用于筛选在阿什肯纳兹犹太人口中常见的几种突变，价格为415美元。
对于BRCA突变测试呈阳性的女性，他们的选择范围从增加的监测到预防措施。最近几项预防乳腺癌的研究的重点是测试称为选择性雌激素受体调节剂的药物的有效性，该药物在某些组织上的作用类似于雌激素，但会阻断雌激素对其他组织的作用。许多研究表明，他莫昔芬药物似乎可以有效地预防高危妇女的乳腺癌。目前正在进行更多的临床试验，以评估其他SERM和芳香酶抑制剂在预防乳腺癌中的作用。
但是，与选择其他预防措施的妇女相比，现在服用该药的妇女相对较少。预防性乳房切除术后，BRCA突变携带者显示乳腺癌风险降低了90％，预防性卵巢切除术后卵巢癌风险降低了85％，乳腺癌降低了25％。
识别乳腺癌患者的其他测试，例如确定雌激素受体，孕激素受体和赫赛汀受体状态的测定，已常规进行，并已用于治疗规划十多年。通过免疫组织化学或生化分析，在一次集中于一个基因或几个基因的研究中，已经鉴定出数百种其他推论标记。但是，只有其中一些已经过临床验证。
Oncotype Dx是一种新的多基因检测方法，可预测乳腺癌的疾病复发。Oncotype Dx可以量化患有新诊断的早期乳腺癌的女性乳腺癌复发的可能性。该测定法分析了一组21个基因的表达，结果以Recurrence Score的形式提供。使用复发分数，可以将患者分为疾病复发的低，中和高风险类别。
在他莫昔芬治疗的淋巴结阴性，雌激素受体阳性的乳腺癌患者中已验证了复发评分。Hornberger及其同事报告说，在假设的100名患者中，平均复发率可将经过质量调整的生存期平均提高8.6年，并降低总成本202,828美元。然而，对于未接受辅助全身治疗的淋巴结阴性乳腺癌患者，复发评分不能预测远处疾病的复发。
大多数卵巢癌病例不是已知遗传突变的结果；因此，大多数妇女不会从基因检测中受益。但是，当一个人继承BRCA1或BRCA2突变的比例从普通人群的1.5％上升到携带BRCA突变的人群的5-40％时，罹患卵巢癌的终生风险将大大增加。
癌症抗原125与超声相结合，正被用于监视卵巢癌高危女性，作为治疗反应指标并监测复发性疾病的检测。但是，CA-125生物标志物作为独立的筛选工具，其特异性较低，并且由于其他非癌性条件而可以提高。在最近的论文中，被诊断出患有早期卵巢癌的妇女已经证明了这种生物标志物的升高，单独显示阳性预测值为13％ ，联合超声显示为17％。
当前，没有基于CA-125和超声结果来区分良性和恶性疾病的普遍接受的标准。此外，美国预防服务工作队于2004年重申了其早于1996年的反对常规筛查卵巢癌的建议。。尽管USPSTF找到了公平的证据，表明用CA-125或经阴道超声筛查可以比不进行筛查时更早地检测到卵巢癌，但USPSTF还发现了合理的证据，早期检测对卵巢癌的影响很小。卵巢癌死亡率。由于卵巢癌的患病率低和阳性筛查试验后诊断性检查的侵入性，USPSTF得出结论，筛查卵巢癌的潜在危害大于潜在收益。结果，USPSTF目前建议不要常规筛查卵巢癌。
分子遗传学的新功能为基因组学和蛋白质组学的发展提供了手段。当前，有几种方法可以用来获得蛋白质组学模式，其中包括一种以OvaCheck TM的名称普及的电喷雾电离方法。
OvaCheck是一项基于血清的诊断测试，由临床蛋白质组学公司Correlogic Systems Inc.开发，以帮助检测和早期识别高危人群中与卵巢癌相关的蛋白质表达模式。在美国国家癌症研究所和美国FDA进行的联合诊断研究中，该测试产生了令人鼓舞的结果，显示出100％的敏感性和95％的特异性，阳性预测值为94％。
未来可能的卵巢癌基因检测还包括不同生物标记物的组合，即使在早期阶段，也可能能够可靠地检测出癌症。研究人员目前正在评估一项血液测试，该测试可以测量四种潜在的生物标志物，仅这一项就无法区分癌症女性和没有癌症的女性。然而，这四种标记物一起正确地诊断了100名癌症患者中的96名，包括24名I / II期癌症患者中的23名。
遗传性非息肉病性结直肠癌是由DNA错配修复基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，与多种恶性肿瘤的患病风险显着增加有关。muts同源2和mutL同源1基因中的微卫星不稳定性和种系错配修复突变,在诊断为大肠癌的2–5％的患者中根据对145,290例预期结直肠癌新病例的总体估算,2005年美国各种报告预计将占大约2900-7300例结直肠癌病例。
尽管HNPCC对大肠癌的风险相对较低，但是发现HNPCC相关肿瘤患者的重要性日益得到认可，因为它可能与患者的治疗，随后的恶性肿瘤监测以及患病家庭成员的癌症预防有关。至少有两项研究和成本效益分析发现，基于基因检测的结果，大肠癌的减少和大肠癌筛查的死亡率。相比之下，筛查其他形式的HNPCC相关癌症的有效性仍然未知。
随着基因检测的快速增长，无论是目前可用的还是正在发展用于癌症的基因检测，人们都意识到缺乏将基因组检测整合到临床实践中的基于证据的过程。关于基因检测实施和监督的现状，已经提出了许多问题，包括在检测商业化之前需要发展证据来确定功效和成本效益的问题。此外，随着消费者对新基因组技术的兴趣和需求不断增长，它对及时，可靠信息的需求日益迫切，这将使医疗保健提供者和付款人，消费者和政策制定者能够区分安全有用的测试。专家小组提出了关于开发安全有效的基因检测的建议，专业组织和临床专家，包括美国国立卫生研究院国防部基因检测工作队和美国基因检测咨询委员会以及疾病控制中心的基因组和疾病预防办公室。但是，尚未开发出一种有效地将基因组应用转化为临床实践和健康政策的协调方法。
疾病预防控制中心基因组和疾病预防办公室开发的“实践和预防中的基因组应用评估”项目的主要重点是建立一个独立的非联邦工作组，该工作组由12名在此领域具有专门知识的人组成作为循证审查，临床实践，公共卫生，实验室实践，基因组学，流行病学，经济学，伦理学，政策和卫生技术评估。工作组的一个主要目标是在科学证据与随后得出的结论/建议和信息之间建立明确的联系。
为了满足对基因检测评估新方法的需求，美国疾病预防控制中心在2001年资助了血液研究基金会，开发了一个模型系统，用于汇编，分析，更新和传播有关基因组检测安全性和有效性的现有数据。 。缩略词ACCE描述了模型过程，代表评估的四个组成部分：分析有效性，临床有效性，临床效用以及相关的道德，法律和社会影响。ACCE模型代表了一种评估新兴基因检测数据的过程，旨在评估在临床和公共卫生环境中筛查和管理复杂疾病时基因组检测的诊断准确性，利弊的证据。
该过程的重要副产品是识别知识差距。ACCE方法建立在Wald和Cuckle最初描述的方法以及秘书的基因检测咨询委员会引入的术语的基础上。
在美国，目前没有法规来评估基因检测的准确性和可靠性。实验室开发的大多数基因检测均归类为服务，美国FDA对此不予监管。只有少数几个州建立了一些监管指南。鉴于少数公司已经开始向公众直接销售测试套件，因此缺乏政府监督尤其麻烦。根据FDA SACGT的建议，美国FDA现在正在开发一个模板，用于审查实验室特定的自酿基因检测。
通常认为，接受基因检测的患者应充分了解阳性和阴性结果的含义以及阳性或阴性结果作为疾病预测因子的确定性水平。但是，用于指导患者这些参数的知识库仍在不断发展。基因检测的不确定收益必须与对患者的潜在伤害相平衡，其中包括对筛查程序的风险，可能导致额外但不必要的测试的假阳性结果的可能性以及与之相关的心理，社会和经济影响测试结果呈阳性。
基因检测本身的物理风险很小，通常仅提供血液样本即可。任何潜在的风险都与测试结果可能影响人的生活的方式有关。
通过了解一个人可能会或可能不会发展一种严重疾病而引起一些情绪。疾病家庭中的许多人已经看到近亲成为该疾病的受害者。他们携带疾病基因的消息可能引发抑郁甚至绝望。
几项研究检查了基因检测对癌症的心理影响。与没有基因突变甚至携带者的人相比，拒绝基因检测的人发现抑郁症状的风险增加。随着基因检测可用于不同类型的家族性癌症，由于有证据表明基因检测的影响可能对每种类型的家族性癌症都是独特的，因此将需要进行更多的研究。
在开创性的癌症预测性基因检测的先驱中，基因咨询起着至关重要的作用。考虑进行基因检测的个人应在检测前与经过专门培训的卫生专业人员会面，以确保他们具有足够的平衡信息以提供知情同意。此外，遗传咨询师的作用是确保该人做好心理准备以应对阳性结果的可能性，并学习如何安排适当的预防和筛查措施。
重要的是要记住，尽管所有癌症都可以追溯到“遗传”病因，但大多数恶性肿瘤是由于体细胞突变而不是遗传突变。即使对于来自患有多个癌症成员的家庭的个人，这仍然是正确的。乳腺癌，结肠癌或前列腺癌等癌症非常普遍，以至于明显的家庭聚集可能纯粹是偶然发生的。同时，趋于老年的癌症更可能是由获得性突变而非遗传性突变引起的。
准确的基因检测应该能够确定一个人是否携带疾病相关的基因突变。但是，各种因素都会影响一个人实际患上这种疾病的机会。除非他或她采取有效的预防措施，否则几乎每个具有家族性腺瘤性息肉病基因的人都有一天会发展成结肠癌。相比之下，携带BRCA1乳腺癌易感基因的女性中大约80％会在65岁时患乳腺癌，这一风险很高，但并非绝对危险。这些例子共同强调了在急于将这些测试用于商业用途以及在某些情况下直接提供给消费者之前，了解和评估癌症基因检测的临床有效性和实用性的重要性。
基因检测最重要的局限性可能在于检测信息通常无法与现有的诊断方法和疗法相匹配。许多类型的癌症仍然缺乏最佳的筛查程序。即使在具有已知易感性的个体中，通常也无法检测到早期癌症。结果，一个主要的伦理问题仍然存在：如果没有可用的治疗方法，是否应该进行基因检测？
在遗传性乳腺癌中，乳腺钼靶X线摄影的频繁筛查提供了尽早发现的最佳机会，但缺乏预防。此外，乳腺X线摄影术对年轻女性的腺性乳房最无效，因为遗传的易感性基因使年轻女性的乳腺癌风险最大。目前，全乳房切除术是携带遗传易感基因突变的女性可用的唯一预防策略。然而，由于外科手术不能保证去除所有恶性细胞，所以即使是这种根本措施也不是最理想的。
基因检测提出了严重的保密和歧视问题。随着技术的进步使基因检测变得可商业获得和更容易获得，人们越来越担心基因检测提供的信息可能被雇主或保险公司用来拒绝为员工和患者提供服务或承保。随后，另一种基于基因检测的歧视形式将是最坏的情况，即提供者基于基因检测拒绝保险或增加保险费，或者雇主使用此信息来雇用，分配或解雇雇员。显然，对于社会及其政府而言，现在必须优先考虑制定全面的立法和严格执行的法规，以保护人们免受基因歧视。
研究人员继续探索和开发简单，经济高效且准确的基因检测。但是，科学家在开发针对恶性疾病的基因检测时面临许多挑战。首先，基因和突变的基本性质使其分析变得复杂：例如，一种疾病可能是由多个基因的突变引起的；一个基因可能与一种以上疾病有关；一个基因可能会改变其他几个基因的表达。必须考虑的其他重要问题包括测试方法，订购基因检测的授权，知情同意的责任，实验室人员的要求以及执行基因检测的不同类型实验室的监管要求。总体而言，开发针对癌症的基因检测仍面临重大挑战。
直到最近，主要通过检查受影响个体的家族史来确定多种疾病的遗传倾向。人类基因组计划迎来了基因组学革命，并推动了诊断测试行业的发展，有望为癌症治疗领域提供新的实验室测试方法。基因检测已经为患者和医生所用，可提供信息以帮助个体治疗方案，监测对治疗的抵抗力并预测对遗传性疾病的易感性。然而，尽管在医疗决策中做出了努力利用遗传信息的努力，但很少有经过验证的遗传技术实例可以以临床许可和规范的方式使用它们。
|
