索拉非尼治疗多发性骨髓瘤 |
多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，其特征是在血清或尿液中可检测到单克隆免疫球蛋白的分泌。MM是第二常见的血液系统恶性肿瘤，每年每100,000人中有4例新发病。诊断时的中位年龄为69岁；四分之一的患者被诊断为55岁以下，三分之二的患者为男性。对骨髓微环境在骨髓瘤病理生理中的作用，尤其是其在疾病进展和获得治疗抗性中的作用的更好的理解，使得开发新的治疗药物成为可能。药物包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物与抑制细胞生长的治疗，自体干细胞移植和支持治疗进展组合已经允许的实现更深的反应，对MM患者的生存产生重大影响。在过去的二十年中，患者的中位生存期从3年增加到6年。具有更好的风险分层和时间表调整，以降低毒性的更准确的诊断一起已改进的生存作出了贡献。
由于目前正在开发其他几种药物，今天诊断出的MM患者的预后可能会继续改善。实际上，在过去的几年中，已经批准了三种新药用于MM的治疗，美国FDA最近也批准了另外三种新药。其他几项显示出有希望的单药活性，并且处于发展的各个阶段。其中，索拉非尼在体外和体内模型系统中均显示出抗骨髓瘤活性，并且正在与当前的MM治疗相结合进行研究。在这篇综述中，肿瘤基因检测网总结了有关索拉非尼发展和MM患者索拉非尼治疗未来的数据。
即使有最新进展，MM仍是不治之症，几乎所有患者最终都会复发，这是根据评估当前可用治疗方案的临床试验的生存曲线缺乏平稳性所显示的。目前存在各种已获批准的治疗方案复发的MM患者。其中，第3代IMiD为pomalidomide。cafilzomib，第二代的不可逆蛋白酶体抑制剂和帕比司他，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，最近被批准用于治疗复发/难治性MM患者。此外，FDA最近还批准了其他三种药物的批准：埃洛妥单抗，一种靶向细胞表面糖蛋白SLAMF7的人源化单克隆抗体；daratumumab，人源化抗CD38抗体;伊克昔佐米，可逆口服蛋白酶体抑制剂。最后，几种更新的药物在复发性MM中显示出活性。其中，marizomib和oprozomib是两种较新的蛋白酶体抑制剂。SAR650984，另一种人源化抗CD38抗体；dinaciclib，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；ABT-199，选择性BCL-2抑制剂；目前正在开发驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂ARRY-520。
索拉非尼是一种可口服的化合物，对肿瘤的生长和血管生成有影响。索拉非尼在体外抑制RAF/MEK/ERK信号级联反应的多个成员，包括野生型BRAF，突变体BRAF携带V600E和丝氨酸/苏氨酸激酶CRAF此外，索拉非尼抑制肿瘤血管生成的促血管生成受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子1，2，和3;血小板源性生长因子受体-B；干细胞因子受体；FMS相关酪氨酸激酶3受体；成纤维细胞生长因子受体1;和RET受体酪氨酸激酶。索拉非尼实现FDA批准用于肾细胞癌，不能切除的肝细胞癌的治疗中，和局部复发或转移性，渐进的，并分化型甲状腺癌难治放射性碘治疗。
六名晚期黑色素瘤患者中研究了索拉非尼对体内磷酸化-ERK抑制的作用。所有患者均在基线和治疗后4周进行了活检。通过免疫组织化学评估，观察到在支持体内RAF1抑制的治疗过程中ERK磷酸化染色减少了10–20％。最大耐受剂量为400mgbid。因此，索拉非尼的预定使用仅基于在黑色素瘤中确定的药效学数据。
口服索拉非尼后，平均相对生物利用度为38–49％，在约3小时内达到血浆峰值浓度。通常，食物摄入对索拉非尼的生物利用度没有影响。高脂膳食，将索拉非尼的生物利用度降低约30％。在7天内达到稳态血浆索拉非尼浓度，峰谷比均值<2。索拉非尼的平均半衰期约为25–48h。索拉非尼主要由肝脏通过CYP3A4介导的氧化代谢和UGT1A9介导的葡糖醛酸化代谢，从而导致索拉非尼的主要代谢物吡啶N的形成。这种代谢物显示出与索拉非尼相似的体外功效。观察到索拉非尼暴露与轻度或中度肾功能不全之间无关联，而肌酐清除率<30mL/min的患者和需要透析的患者则无数据肝功能不全Child–PughA或B的患者血浆代谢不会改变；没有有关Child–PughC肝功能不全患者的数据。
由于BM微环境在MM发病机理中起着重要作用，抑制浆细胞和BM微环境相互作用的药物代表了重要的治疗靶点。索拉非尼是某些酪氨酸激酶的抑制剂，对MM患者是一种有前途的药物。实际上，靶向Ras/Raf/MEK/ERK途径的索拉非尼可以抑制MM细胞的增殖。由于MM患者的基因突变，Ras/Raf/MEK/ERK过度活跃的发生率很高。实际上，在新诊断的患者中，Ras突变可能存在于23–54％，但在复发/难治性病例中可能会增加到45–81％。此外，在4％的MM患者中检测到Raf突变。因此，索拉非尼可能是许多MM患者的有效药物。索拉非尼可通过抑制VEGF减少BM新血管形成。索拉非尼诱导在两种胱天蛋白酶依赖的和非caspase依赖性方式人类MM细胞系的细胞凋亡。MCL-1的下调，在MM的存活因子，也牵连的MM细胞系中的索拉非尼诱导的凋亡细胞凋亡诱导通过索拉非尼是由BH3-only蛋白彪马的感应触发，这种药物还可以通过坏死的诱导细胞死亡。此外，索拉非尼通过CD138下调和抑制MM细胞迁移来抑制浆细胞与其支持性微环境之间的相互作用。
索拉非尼在MM细胞系和原发性MM患者中诱导自噬。索拉非尼诱导的自噬可能减弱这种药物诱导的细胞死亡。因此，一种药物，抑制自噬，以及氯喹，能增强索拉非尼的功效。一种体外研究已经表明，索拉非尼下调Mcl-1的和诱导多聚聚合酶裂解和根据体外实验的数据，新诊断出的患者的新鲜分离的CD138+MM细胞具有自噬作用。此外，索拉非尼在5T33MM小鼠模型中显示出很高的抗肿瘤和抗血管生成活性。联合施用靶向Mcl-1的索拉非尼和抑制Bcl-2/Bcl-xL的ABT737，在存在BM基质细胞的情况下，增强索拉非尼在MM细胞系和CD138+MM细胞中的功效。此外，因为索拉非尼会诱导Akt磷酸化的上调，所以已与雷帕霉素联用进行了测试，雷帕霉素可抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标。这种组合在体外研究中显示出对MM细胞的协同作用。索拉非尼也与硼替佐米具有协同作用。其他信号通路对MM肿瘤发生的贡献也提供了靶向Ras/Raf/MEK/ERK的机会，以及对其他生化网络以及激活的B细胞核因子κ轻链增强剂的抑制作用与硼替佐米具有协同作用。
目前尚无与探索索拉非尼作为一种单药治疗MM患者的安全性和耐受性的I期研究相关的数据。进行了II期临床试验，旨在评估索拉非尼在复发/难治性MM患者中的安全性和有效性。招募了11名患者。患者每天两次口服索拉非尼2×200mg，直至完成13个周期或进展。索拉非尼对完成所有13个预定周期的患者有效，并实现了24.4个月的部分缓解。另一位在29周后因不良事件停用索拉非尼的患者表现出持续稳定的疾病，持续7个月。研究期间有7名患者疾病进展。所有这些患者对下一线治疗均有效，至少达到了PR。一名患者因败血症而早逝，一名失访。所有患者的中位无进展生存期为2.6个月。特征性药物相关不良事件为轻度或中度；
最近报道了索拉非尼用于复发/难治性MM患者的更大的II期研究结果。纳入了23例患者，但只有18例符合该方案。每天两次给患者口服400毫克索拉非尼，为期28天的治疗周期，直到疾病进展，不可接受的毒性，由于任何原因延迟治疗超过4周，重大并发疾病或患者决定。在该研究中未观察到对可评估缓解的14例患者的缓解。18名符合条件的患者中有4名因在适当的疾病评估之前已从方案治疗中撤出而无法评估反应。具体而言，根据患者选择，针对4级毒性或疾病进展，删除了三个，删除了一个。12个月的总生存率为50％，中位PFS为1.2个月。只有三名患者报告了4级毒性-淀粉样变性。索拉非尼剂量的剂量为400mg/天。尽管索拉非尼治疗后所有患者的副蛋白和血清游离轻链水平均下降，并且伴有AL-淀粉样变性的患者表现出与淀粉样变性相关的症状改善，但所有病例的最佳反应均为SD。索拉非尼一般耐受良好，未观察到严重的不良事件。
设计了一项I期研究，以确定索拉非尼和硼替佐米联合用药对晚期实体瘤和血液系统肿瘤患者的毒性和MTD。十四名肾，肺，胰腺和乳腺癌，肾上腺，黑色素瘤，梭形细胞瘤，慢性淋巴细胞性白血病和MM用递增剂量的索拉非尼和硼替佐米治疗，持续21天周期。作者已将II期推荐剂量定义为索拉非尼200mg每天连续两次，在21天周期的第1、4、8和11天连续服用硼替佐米1mg/m2。该时间表低于两种药物单一治疗的标准2天1，4，8，和21天的周期为硼替佐米。剂量递增超过MTD与胃肠道毒性相关联。就疗效而言，该时间表可实现一名肾细胞癌患者的PR和五名患者的SD。对该组合物的初步评估表明该组合物具有可接受的毒性特征和功效迹象。进行的I/II期试验。已经研究了索拉非尼联合依维莫司的耐受性和疗效。该试验招募了24例淋巴瘤患者，只有2例MM。观察到四种剂量限制性毒性。其中包括3级呕吐，4级血小板减少症和2级手足疹子，导致治疗延迟。确定该试验的MTD为每日200mg索拉非尼和5mg依维莫司。ORR为33％；两名MM患者未观察到反应。
有六项针对索拉非尼单独使用或与当前治疗相结合的MM患者的开放试验。其中，MayoClinic试验使用索拉非尼，来那度胺和地塞米松的联合时间表治疗复发或难治性患者萨拉研究所的一项I/II期临床试验因索拉非尼与硼替佐米的联合用药研究已完成，尽管尚无可用数据，但由于研究设计和毒性，已将其关闭。索拉非尼的毒性可能是由于多种抑制途径的破坏所致，包括VEGF，PDGF，c-RAF，b-RAF，c-KIT和FLT3。常见的毒性是皮肤病学反应，胃肠道症状，疲劳，高血压，呼吸困难和谷丙转氨酶升高。其他药物相关的毒性包括贫血，白细胞减少症，血小板减少症，电解质异常，出血，胸壁疼痛，下肢肌肉无力，高血压和肾功能不全。大多数的这些副作用是轻度或中度和管理。与硼替佐米合用时，观察到胃肠道不耐受和疲劳的发生率很高，而其他AE与上述两种药物的报道均一致。
索拉非尼于2005年获得FDA批准用于治疗肾细胞癌，并于2006年7月获得了欧盟委员会的销售许可。2007年10月，欧洲委员会向索拉非尼授予了销售许可，用于治疗无法切除的HCC患者，随后又获得了FDA的批准。英国国家临床卓越研究所拒绝批准该药物在英格兰，威尔士和北爱尔兰的NHS中使用，并指出其有效性确实无法证明其高昂的价格，每位患者每月高达3000英镑。在苏格兰，出于同样的原因，该药物已被苏格兰医学联合会拒绝在NHS苏格兰内使用。索拉非尼是一些参与肿瘤增殖和血管生成的酪氨酸激酶的抑制剂，在实体瘤中具有证明的临床活性。近年来，它也在MM患者中进行了测试。索拉非尼作为一种药物，已显示出可接受的毒性谱型，与难治性患者的最低临床活性相关。但是，对于这种具有明显Raf/MEK/ERK过度活化作用的MM患者，以及对于这种经过大量预处理的患者，应考虑使用较低剂量的索拉非尼-索拉非尼的MTD要低一些-可能会取得更好的结果。等待与可能改善索拉非尼疗效的其他新药联合试验的数据。由于许多复发/难治性MM患者已经接受来那度胺和bortzomib的治疗失败，有趣的是，将索拉非尼加入这些药物是否可以逆转其耐药性。最后，索拉非尼与雷帕霉素和ABT737联合使用的体外协同作用可能代表了未来联合治疗方案的基本原理。
在过去的几年中，MM患者的OS显着改善。预后的这些改善是更准确的诊断，风险分层的改善，新治疗方法的可获得性以及支持治疗的进步的结果。但是，MM对于许多患者来说仍然是无法治愈的疾病。更好地了解MM涉及的致病机制，已经认识到肿瘤浆细胞与其BM微环境之间相互作用的重要作用。因此，这种相互作用的抑制代表了新疗法的有趣目标。Raf抑制剂索拉非尼在体外显示出联合的抗肿瘤和抗血管生成活性和鼠标模型中。II期试验的结果表明，尽管由于多种途径的干扰，副作用是可以控制的，但该药物作为一种单一药物进行测试时，在复发/难治性MM患者中未能显示出显着的活性，这种行为与其他一些药物共有新药。因此，在对该药物的有效性做出最终判断之前，至关重要的是正在进行的试验联合疗法的试验结论。
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