索拉非尼治疗的肝细胞癌 |
在肝癌的全身治疗，因为索拉非尼的突破已经演变为2007年，事实上，经过10多年没有用于此适应症的新疗法，四类新药与整体存活率产生积极的影响已经变得可用。靶向药乐伐替尼（lenvatinib）vssorafenib试验是一项在肝细胞癌中进行的多中心，随机，一线期试验，证明两种疗法均有效，但安全性不同。几乎同时使用雷戈非尼，卡博替尼和莫昔单抗在二线人群的3期III期随机对照试验中，与安慰剂相比，已证明可改善总体生存期。此外，根据反应nivolumab已获得食品和药物管理局的加速二线治疗批准，并且Atezolizumab/Bevacizumab组合的突破性治疗指定为晚期或转移性肝细胞癌的一线治疗。因此，如果所有这些药物都被批准用于肝细胞癌的全身治疗，那么医生将不得不仔细评估一种药物相对于另一种药物的益处。在一线治疗中，选择索拉非尼或靶向药乐伐替尼（lenvatinib）的决定将取决于给药的难易程度，不良事件的严重程度和经济影响。
在靶向药乐伐替尼（lenvatinib）试验中较短的索拉非尼治疗可能与索拉非尼不良事件的发生有关。与接受靶向药乐伐替尼（lenvatinib）治疗的患者相比，索拉非尼治疗组的患者皮肤病学不良事件发生率更高，动脉高血压的发生率更低。但是，不良事件的预后含义可能并不相同。一些研究表明，皮肤病学不良事件与较好的预后相关。因此，即使靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和索拉非尼有动作不良事件的轮廓相同的机制，速率和每一个不良事件的影响是不容忽视的问题。显而易见的是，由于治疗持续时间，治疗期间任何时候不良事件的发生率可能会出现偏差。因此，2013年肿瘤基因检测网专门研究了开始使用索拉非尼后60天内出现的不良事件，并显示了皮肤病学不良事件与更好的预后之间的关联。肾细胞癌和甲状腺癌的研究加强了索拉非尼相关的皮肤病学不良事件与更好的总生存率之间的潜在联系。另外，皮肤不良事件的影响，最近也已经在肝癌与regorafenib治疗结直肠癌患者建议。直到如今，索拉非尼是用于肝细胞癌的全身治疗的主要即使免疫调节剂超过它在当前进行的3期临床试验，它将在治疗这种癌症中保持其相关作用。因此，进一步划定受益最大的人群是很重要的。先前的评估皮肤病学不良事件对肝细胞癌患者影响的荟萃分析包括联合治疗的研究，或分析了联合索拉非尼或Brivanib治疗的皮肤病学不良事件。三篇论文中分别评估了五项研究中手足皮肤反应的影响以及所有皮肤病学不良事件的影响，但研究性质的异质性导致了37％的异质性。因此，本系统综述的目的是鉴定所有相关的已发表研究并进行荟萃分析，以探讨皮肤病学不良事件对索拉非尼单药治疗的肝癌患者预后的影响。由于已发布数据的一致性以及由于发布阳性数据而未报告阴性结果而可能产生的偏倚，因此，肿瘤基因检测网还计算了更改当前发现所需的阴性研究的数量。
该系统评价遵循先验建立的方案，并根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南进行了报告。使用以下关键字的不同组合对PubMedCentral/Medline截至2018年10月10日的记录进行系统搜索：“生存”或“结果”或“进展”或“进展时间”和“肝细胞癌”或“肝癌”和“索拉非尼”与“不良事件”或“皮肤反应”或“皮肤病学”或“手足皮肤反应”以及同义词。报告了搜索策略。还手工搜索了评论文章和所有纳入研究的书目。两位作者根据预先确定的纳入和排除标准，对鉴定出的研究的标题和摘要进行了独立分析，以排除未解决感兴趣的研究问题的文章。经过初步筛选后，对所选研究的数据库进行了交叉检查，以发现差异。之后，同一位独立审稿人对全文进行了审阅，并进行了质量评估，第三名审稿人得以解决所有差异。
考虑到该荟萃分析侧重于预后数据，因此回顾性研究和前瞻性研究均被视为合格。仅考虑完全发表的文章以确保研究质量。如果研究符合以下所有条件，则被纳入定性分析：具有全文检索功能的英文原始出版物；包括接受索拉非尼单药治疗且先前未曾治疗过肝细胞癌的肝细胞癌患者；评估皮肤病学不良事件的发生；报告了患者的结果；根据皮肤病学不良事件的存在/不存在报告结果；文章报告了危险率，并为单变量和多变量分析提供了置信区间，或者提供了足够的数据来计算危险率及其置信区间。皮肤病学不良事件的定义是存在与索拉非尼不良事件一致的任何类型的皮肤症状，并且与其外观存在合理的暂时关系。如果研究不符合上述标准，则将其排除在外：病例报告，评论，对应的信函或社论均被排除在外。此外，为了避免引入相关的混杂因素，肿瘤基因检测网不认为包括肝移植患者或HIV患者在内的任何研究都是合格的。
有关以下方面的数据以标准化的抽象形式进行了抽象：研究特征：参考资料；入学时间；患者人数；中位随访；基线患者特征：Child-Pugh；BCLC阶段；根据东部合作肿瘤小组的表现状态-表现状态;索拉非尼的起始剂量和中位治疗时间；皮肤病学不良事件的定义；中位总体生存率；根据皮肤病学不良事件的存在与否得出的结果，以及研究设计和质量分析。讨论之后，通过第三次修订作者的共识解决了数据提取中的冲突，并将其转回原始出版物。
通过使用质量预后研究两个研究调查独立进行质量评估参与，减员，预后因子测量：工具，它认为有效性和偏见的预后因素的研究横跨六个领域，混淆度量和帐户，结果度量以及分析和报告。该分析集中于皮肤病学不良事件对索拉非尼单药治疗的肝细胞癌患者总体生存的影响。分析来自各个研究的端点以计算单个和合并的危险比效应，并使用随机效应DerSimonian＆Laird方法估算了它们的95％置信区间。使用STATA的meta命令，决定使用随机效应模型是由于与固定效应模型相比，保守估计的缘故。在那些没有报告危险比值的研究中，肿瘤基因检测网尝试使用描述的方法来估计它们。当估算所需的信息可用时。肿瘤基因检测网决定从单变量和多变量分析中计算风险汇总率。不仅要从多元分析中分析风险比，而且要从单变量分析中进行分析，其原因是因为用于多元计算的调整变量在不同研究中可能有所不同，这可能导致异质性。
使用I2评估研究之间的异质性，并使用标准误差作为准确性评估，通过漏斗图评估效果评估与准确性之间的关系。I2的值分别约为25％，50％和75％，可以认为是：低，中和高水平的异质性。甲χ2进行测试以评价异质性的统计显着性，考虑到P<0.1。随机效应元回归的可能性是计划在基线上共同协变量中例我2<50％，相关联的P≤0.05，使用metaregSTATA的命令。为了量化纳入研究的质量，使用了基于预后研究质量领域的评分：每个“低风险”类别获得1分，每个“中度风险”类别获得2分，而3分对于每个“高风险”类别，肿瘤基因检测网将所有六个领域的得分相加。通过计算肯德尔系数及其置信区间，评估作者之间所选文章质量的一致性。通过计算Kappa系数及其置信区间，评估了作者之间对文章选择的一致性。肿瘤基因检测网执行了试验顺序分析技术，使用STATA的metacumbounds命令使用O'Brien-Fleming顺序监视边界来控制I型错误。此外，由于未发表反驳当前证据的研究，肿瘤基因检测网还基于Rosenthal的值计算了Fail-SafeN，以面对潜在的出版偏见34。所有统计分析均使用STATA软件v15进行，肿瘤基因检测网认为双面I型错误=5％。
在2018年10月进行的参考文献检索和手工检索中，发现393篇符合纳入标准的论文。根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南进行的研究选择过程。在排除331篇与患者结果无关的论文，伴随或相继的治疗方法，病例报告，社论和评论后，选择了62篇可能相关的手稿。全文文章无法在线访问，有两篇文章。尝试获取它们均未成功，并且也将其丢弃。检索全文稿件后，肿瘤基因检测网排除了39，因为他们对本系统评价的目的没有相关信息，因为包含特殊人群的五份文件，还有三个没有报告危险比值并且无法计算的值。最后，保留了13篇全文手稿以进行最终分析。由kappa指数衡量的两名独立审阅者之间的文章选择协议的一致性为0.82。13项研究符合入选标准。其中两人前瞻性进行回顾，一个没有指定其前瞻性或回顾性研究。大多数研究在亚洲完成，在欧洲进行三项，在亚洲和欧洲进行一项，在南美进行一项。纳入患者的时间范围为2008年至2017年。只有三项研究报告了有关肝硬化存在与否的数据，但每篇论文均按照Child-Pugh评分包括肝功能。有四项研究描述了肝功能的生化数据。甲胎蛋白值报告在七个手稿。有/无脉管浸润的报道在12个手稿。
早期皮肤病学不良事件的定义是至少达到II级的头60天内出现任何类型的皮肤反应，在三项研究中记录了定义索拉非尼剂量变化的定义。总共有2035名患者参加了13项研究。中位年龄为59.9岁，患者主要为男性。慢性肝病的最常见病因是病毒性肝炎，其中最常见的是丙型肝炎病毒，79.5％的患者为ChildPughA，73.2％的患者为巴塞罗那慢性肝癌分期系统的C，42.1％有血管浸润和肝外扩散37.1％。约28.3％的患者具有东部合作肿瘤小组表现状态0、10.5％的患者具有ECOG-PS0-1和61.2％的患者具有ECOG-PS1或更高。ECOG-PS的值在原始手稿中以不同的方式表示，因此可能会重叠。考虑到所有患者，手足皮肤反应发生率为47.7％，其他皮肤病学不良事件为31.7％。使用“预后质量研究”工具进行的研究的总体质量评估。两位审稿人之间进行质量评估的协议非常高，Kendall的一致性系数为 b=0.77。
据质量的预后研究工具的结果，四项研究得分6-7分，并在偏压的低风险被认为是，八个研究得到8‐9分，被认为处于中等偏见风险；一项研究得分为10分以上，并且被认为具有偏见高风险。
根据主要结局分析中所包括的皮肤病学不良事件的存在/不存在，总结了总生存期。此分析中包括的每项研究均显示，在单变量和多变量分析中，皮肤病学不良事件与较高的更长的总体生存率之间存在统计学上的显着关联。与没有皮肤病学不良事件的患者相比，皮肤病学不良事件的发生与统计学上显着的总体生存率更高相关。报告了单变量分析的合并风险比，显示了多变量分析的合并风险比。肿瘤基因检测网还研究了仅发展手脚皮肤反应的影响，因此单因素和多因素分析的合并风险比分别为0.44和0.49。没有异质性的单因素分析的合并危险比既不的效果的方向也没有效果的大小，和低水平的异质性，用于多变量分析进行。为了分析整体效应与研究精度之间的关系，使用了用于单变量和多变量分析的漏斗图，以将每项研究中描述的危险比与标准误相关联。
为了建立明确的皮肤病学不良事件与总生存率之间关联的证据，肿瘤基因检测网进行了试验性顺序分析。对于单变量合并效应的试验序贯分析，在纳入第三项研究后，累积荟萃分析跨越了O'Brien-Fleming序贯边界。从那时起，在将每个其余的试验包括在内之后，试验的顺序分析总是显示出明显的和递增的统计意义。包括最近的研究，累积的Z效应为9.71，Z边界为2.07。对于多变量合并效应，在纳入第四项研究后，累积的荟萃分析跨越了顺序边界。与单变量分析相似，在纳入每个其他试验后，试验顺序分析始终显示出明显且递增的统计意义。包括最近的研究，累积Z效应为7.82，Z边界为2.1。由于人们普遍担心潜在的积极出版偏见，因此肿瘤基因检测网计算了无视该关联所需的最小出版物数量。根据使用Rosenthal方法计算的故障安全N，需要816项无效试验来驳斥皮肤病学不良事件的发展与单变量合并风险比的更好结果之间的联系，以及1370多元合并风险比的更好结果。
自其首次提出以来，皮肤病学不良事件与进展时间和存活时间的改善之间的关系一直是争论的问题。与负面结果相比，正面出版物的知名度更高可能预示了人们的意识偏向，因此，肿瘤基因检测网决定首先进行系统的审查。此后，肿瘤基因检测网进行了荟萃分析，以完整描述单药治疗中接受索拉非尼治疗的患者中这种关联的当前证据程度。同时，肿瘤基因检测网进行了试验顺序分析，以评估I型错误的风险，以及需要报告的负面研究的数量以改变当前的理解。肿瘤基因检测网的结果表明，皮肤病学不良事件的存在对单药治疗中接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的结局产生积极影响。这证实了在索拉非尼的其他适应症中观察到的结果，例如在肾细胞癌中，并且与以瑞格非尼治疗的大肠癌和肝细胞癌患者的摘要形式报道的数据一致。重要的是要注意这一点很重要，即使肿瘤基因检测网的荟萃分析似乎是类似于前两个荟萃分析集中在同一主题，评价是完全不同的。描述它们之间的主要区别。根据试验的顺序分析结果，该荟萃分析符合高水平的证据，可证明皮肤病学不良事件与总生存率之间存在关联。因此，该荟萃分析证实了根据各个出版物得出的预期结果。
确实，肿瘤基因检测网没有通过系统的审查发现任何负面关联，这支持了这一概念的有效性。因此，不再需要讨论这样的毒性事件在多大程度上应被视为有利的预后预测因素。因此，用于临床实践的信息是应立即检测和处理此类事件，以便调整剂量并遵循标准建议进行治疗。实际上，在西班牙的一个多中心队列研究中，肿瘤基因检测网证明了接受索拉非尼治疗的患者中有1％的患者在所有肿瘤部位均消失后可能会完全缓解，并观察到92％的患者出现了早期皮肤病学不良事件，而效果与动脉高血压的发展无关。有趣的是，完全缓解患者的中位总生存期为85.8个月，即使其中25％根据患者的决定达到完全缓解后中断治疗或仍接受减量治疗：34％600至400mg/d，8％至200mg/d。
此外，即使患者出现肿瘤进展，皮肤不良反应对生存的影响也得以维持。在肿瘤基因检测网的队列中，根据先有/无早期皮肤病学不良事件对在索拉非尼下有肿瘤进展的19位患者进行了划分。整个队列研究的进展后中位生存期为13.6个月，但发生早期皮肤病学不良事件的患者的95％置信区间为11.9至24.9个月，而没有皮肤病学不良事件的患者则为10.1至13.0个月。有趣的是，由于该原因而停用索拉非尼的患者也观察到皮肤病学不良事件的积极影响。虽然皮肤病不良事件的发展，根据肿瘤基因检测网的数据表示索拉非尼中止的原因中的情况下，4.3％，并在Iavarone数据的情况下为5.2％，它们即使在索拉非尼停药后也能维持生存的预后。实际上，未接受进一步治疗的索拉非尼患者的中位生存期比晚期肝细胞癌患者的预期长，尤其是在Iavarone队列43和27.9中分别为24.7个月：1.1‐36.6。
皮肤病学不良事件的机制尚不清楚，并且所有解释都是推测性的，并且与索拉非尼的作用机制有关，例如对皮肤的抗血管生成作用或与任何药物诱导的免疫调节有关。受索拉非尼影响的靶标。这种免疫作用可能会引发肿瘤缩小和进展缓慢，但作为附带作用，它将对存在大量免疫细胞的器官产生影响。在这方面，充当抗原呈递细胞的树突状细胞的主要分布区域是皮肤。最近的一项研究表明，达到客观反应的患者是那些激活的调节性B细胞比例较低的患者，免疫原性反应更加活跃。支持nivolumab的anti-ProgrammedDeath1试验的初步结果证明了免疫系统激活的重要作用。此外，嗜中性粒细胞低到淋巴细胞的比例也是好的结果，的预后标志物的增强免疫系统的变化介导的应答的关键问题。此外，即使Check-Mate40中与nivolumab相关的不良事件的发生率也比索拉非尼，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）等抗血管生成药的发生率低，瑞戈非尼和卡博替尼纳武单抗最常见的不良事件仍然是皮肤病。其中包括皮疹和瘙痒症。同时，肿瘤基因检测网小组的初步数据表明，血管紧张素原M235T基因多态性与早期皮肤病学不良事件的发展相关，但是这需要在更大的数据集中进行进一步的评估。但是，另一个关键问题是研究索拉非尼药代动力学在不良事件发生中的作用以及它们对肿瘤微环境变化的影响。此外，索拉非尼作为一种抗血管生成药物起着重要的作用，导致抗缺氧，缺氧激活了促炎性细胞因子的释放，并最终调节并激活了免疫系统。
所有这些数据和可用的背景表明，肿瘤基因检测网的发现应在索拉非尼后的二线试验中对试验设计和分析产生重大影响。主要由于皮肤病学不良事件而导致对索拉非尼不耐受的患者，即使没有进展也可能被招募到此类试验中，并且如果未正确注册和考虑在内，这可能代表了无法控制的偏见。生存在第二行变化和7.6个月的9.4和该范围内可以防止阳性结果如果治疗武器不按皮肤病不良事件平衡，最近进展的证据，以避免惰性的箱子和进展的图案。有趣的是，被纳入第二行阳性或阴性三期临床试验的患者比率在实验组为263至362，而对照组为132至282。如之前提到的，这可能是一个相关的混杂因素理解所有结果。如上所述，目前尚无研究报告皮肤病学不良事件与总生存率之间存在负相关性，并且肿瘤基因检测网未发现单因素合并风险比之间存在异质性，而多元风险合并率则存在较低的异质性。因此，这种关联反映出患者的强大特征，这些患者将在二线试验中获得更好的结果。RESORCE试验的亚分析显示，在雷戈非尼的前两个周期内发生手足反应的患者比未进行化疗的患者具有更好的生存率。该结果还反映了两个事件之间的最强关联。
尚未使用Embase数据库或Cochrane库进行系统搜索可被视为肿瘤基因检测网研究的局限性，但考虑到不仅使用了PubMed和Medline，肿瘤基因检测网还认为错过本系统评价中任何相关文章的可能性非常低。不仅可以进行系统搜索，而且还可以手工搜索每篇文章的参考文献以及国会通讯。总之，根据试验顺序分析，该荟萃分析获得了最高的证据，有可能表明需要将皮肤病学不良事件的发生反映为更好的反应和改善的结果。这种关联的机制尚不清楚，但需要进行适当的研究。在常规临床水平上，重要的是告知患者与这种进化事件相关的阳性预后预测。但最重要的是，二线试验应严格定义因索拉非尼不耐症而招募的患者纳入研究的程度，可能会引入混杂因素以对结果进行可靠的分析。
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