药物基因组检测对抗血小板治疗的影响 |
选择能够解决个体遗传差异的治疗策略为改善健康状况和降低医疗成本提供了巨大的潜力。而超过170种药物有在由美国FDA批准药品标签的种系遗传信息，药物基因组学测试不常规用于指导临床设置。PGx指导的处方提供了根据患者特定的遗传因素优化药物选择和剂量的潜力。但是，为了使基因药物对在临床上可行，必须有足够的支持证据，可用的基因检测以及具有“风险”基因型的个体的替代剂量或药物。而且，必须采用结构化的方法来实施PGx指导的处方。
临床药物基因组学实施联合会发布了指导方针，以系统地评估基因型和药物表型的关联数据，并将此信息转化为针对临床医生的循证推荐。迄今为止，CPIC已经鉴定出受约20种具有A或B级证据的基因影响的80多种药物，因此建议采取处方行动以避免药物不良反应，并且替代疗法或剂量很有可能是有效和安全的。虽然大约有7％的美国FDA批准药物具有基于CPICA或B级证据的可行的PGx建议，但据估计，这些药物占美国处方门诊药物的18％。此外，许多影响这些药物的有风险基因型是常见的，作为个体的99％携带至少一个可操作的PGX基因型。
当前，当进行PGx测试时，在确定患者将被开处方具有可操作的PGx推荐的药物后，通常在单个基因中以反应性方式进行推定功能性遗传变异的基因分型。值得注意的是，实施CYP2C19基因型测试，以指导抗血小板治疗的选择在患有冠状动脉疾病经皮冠状动脉介入已经越来越普遍。现已确定，当使用氯吡格雷治疗时，具有非功能性CYP2C19变异等位基因的患者在支架置入后发生不良心血管事件的风险增加，氯吡格雷仍然是最常用的P2YPCI后12抑制剂。因此，在CYP2C19非功能性等位基因携带者中推荐使用替代疗法，这些携带者约占美国人口的30％。
多基因可抢先PGx测试可能比单基因检测更具优势，因为技术进步带来的基因型成本降低以及与PGx指导的处方相关的潜在好处。但是，尚未明确定义，评估和验证使用多基因抢先PGx检测可最大程度避免药物不良后果的患者人群。由于CYP2C19的好处基因型指导的抗血小板治疗以及由于年龄高和常见合并症导致的CAD患者中多药治疗的普遍性，心脏导管实验室提供了识别高危人群的潜力，机构可以在其中实施多基因PGx测试。
肿瘤基因检测网假设接受CYP2C19基因检测以指导抗血小板治疗选择的PCI患者除氯吡格雷外，还处方了多种药物，这些药物对CYP2C19和其他已确定的药物基因型中的危险基因型具有可操作的PGx建议。但是，尚不知道该患者人群多久使用具有可操作的PGx推荐的处方药，并且携带有危险的基因型，这种风险的基因型增加了治疗失败或不良事件的风险，而基于PGx的先发制人处方可以避免这种风险。因此，本研究的目的是：在现实世界中接受过CYP2C19治疗的PCI患者队列中，描述抗血小板治疗以外的可遗传作用药物的使用频率基因检测；根据已知的CYP2C19代谢物表型确定有药物不良反应风险的PCI患者比例;并评估多基因PGx测试对接受PCI的CAD患者的药物处方的预期影响。
这项单中心，回顾性观察性队列研究包括2015年1月1日至2015年12月31日期间在学术医学中心接受PCI冠状动脉支架置入术的646名连续成年患者。这些患者有资格接受介入性心脏病专家的临床CYP2C19基因检测，这是临床上在2012年实施的指导抗血小板治疗处方在高危患者。该分析排除了因PCI住院而出院前死亡的患者。该研究得到机构审查委员会的批准。由于研究具有回顾性，因此无需知情同意。
人口，临床，药物和CYP2C19基因型数据是通过电子健康记录中的遭遇手动提取的。从患者过去的病史中收集医师记录的合并症。CYP2C19代谢型的表型根据CPIC指南进行分配：超快速代谢型，快速代谢型，正常代谢型，中间代谢型或代谢不良。据报道，在整个研究人群中以及在进行了CYP2C19基因型测试的队列人群中均使用了药物。
由于在所有PCI患者中均建议使用阿司匹林和P2Y12抑制剂进行抗血小板治疗，并且在肿瘤基因检测网机构已将CYP2C19基因型临床用于临床指导抗血小板治疗，因此除氯吡格雷以外的药物使用频率是研究的重点当前分析。在PCI指数住院期间出院时以及在PCI指数1年内最多两次随访时，收集了用于治疗慢性病的具有CPICA级或B级证据的处方药物。优先考虑门诊心脏病学和初级保健提供者具有一年以上完整用药史的随访，以进行数据抽象。由于PCI患者由心脏病专家治疗，因此另外收集了六种用于治疗心血管疾病的药物，这些药物具有FDA标签中的遗传信息和CPICC-D级证据。由于PCI术后1年内使用这种药物的可能性很小，因此排除了用于治疗罕见病的药物和在美国不常用的药物。暂时使用的药物，例如抗生素，抗真菌药和麻醉药以及局部用药也被排除在外，因为在出院和门诊中使用的文件可能会低估其实际使用情况。根据这些标准，从数据收集中排除了5种CPICA级药物和31种B级药物，数据收集中总共包含74种药物。
描述性统计学用于评估整个研究人群的人口统计学，临床特征，CYP2C19代谢物表型和PGx可行药物的使用以及进行CYP2C19基因检测的阶层。除非另有说明，否则数据以计数，平均值±标准偏差或中位数报告。使用SAS-JMP14.0版进行分析。
主要终点是观察到的可能的PGx定向药物干预措施的数量，这些措施可能已被用来优化在可用CYP2C19基因型结果患者中的处方。潜在的干预措施定义为对患有高风险CYP2C19代谢者表型的个体开具具有临床可行建议的药物。计算了潜在干预的总数以及有潜在干预的独特患者的总数，以考虑到多种可作用的CYP2C19的可能性同一患者内基因型指导的干预措施。还计算了按药物类别和避免的不良结局类型使用的比例。
进行了二次模拟分析，以评估多基因PGx测试策略对整个PCI患者群体中用药处方的预期影响。设计该模拟是为了确定除CYP2C19外还可以根据基因型结果进行PGx指导的干预措施的数量。至少在2％的研究人群中使用了可操作的基因药物对。分析中除CYP2C19外还包括六个基因和19种药物。从种族分层的高风险基因型或表型频率从CYP2C19，CYP2D6，SLCO1B1，G6PD和HLA-B。对于VKORC1/CYP2C9中，ENGAGEAF-TIMI在除了华法林CPIC准则使用48试验来估计表型流行。对于没有代谢型表型的基因，其中只有等位基因频率可用，使用Hardy-Weinberg方程来估算可操作的有风险基因型的频率。由于在该队列研究的患者中尚无基于面板的基因型结果，因此模拟分析将每个基因的群体基因型估计值投影到了PCI研究人群中，并假设该人群由80％的白种人和20％的非裔美国人组成耐心。以与主要结果相同的方式定义了可能的PGx可行干预措施。如果有基因型结果，预计可以进行PGx指导的药物干预的预计数量，通过将在整个研究人群中观察到的药物使用频率乘以每种药物的估计的风险基因型，可以计算出该值。针对每个基因和总体计算了PCI研究人群中潜在的PGx定向干预的总数与每100名PCI患者的预计干预数之和。
PCI人群的平均年龄为63±12岁，男性占70％，非裔美国人占20％。大约一半的患者有当前PCI的急性冠状动脉综合症指征，而53％的患者先前有过血运重建手术。常见的合并症包括高血压，肥胖症，糖尿病和精神疾病，而活动性癌症和终末期肾病在不到5％的人群中普遍存在。
总体上，在68％的人群中开具了氯吡格雷，在32％的患者中开具了替代的P2Y12抑制剂。除抗血小板治疗外，研究人群中最常用的PGx可行药物是奥美拉唑，羟考酮，pan托拉唑，曲马多，格列吡嗪，氢可酮，埃索美拉唑，华法林，西酞普兰，辛伐他汀，恩丹西酮，别嘌呤醇，舍曲林，帕罗西汀，依地普利特米，依他普利特和格列美脲。此外，在不到2％的人群中，有18种PGx可行药物被观察使用，这些药物被集体处方给50名患者。按治疗区域评估时，开处方的PGx可行药物的比例最常见于胃肠道适应症和恩丹西酮，疼痛和精神疾病和其他抗抑郁药。使用PGx可行药物治疗的其他疾病包括CVD，糖尿病和痛风。在具有FDA标签信息和CPICC-D证据的CVD药物中，最常用的是美托洛尔和卡维地洛，其次是瑞舒伐他汀，肼苯哒嗪和普萘洛尔。
CYP2C19基因型在380例的患者中完成了索引PCI程序，其中92例的患者在先前的PCI程序中接受了基因型测试。在索引PCI时进行基因分型的288例患者中，中位基因型周转时间为1天，在订购测试后的第二天就有199例患者获得了结果。总体而言，CYP2C19代谢物表型的分布为5％UM，28％RM，39％NM，27％IM和2％PM。
CYP2C19和多基因PGx测试对氯吡格雷以外药物的预期影响已在接受PCI和CYP2C19测试的真实患者队列中进行了评估。肿瘤基因检测网的结果表明，PCI患者通常开具对多种药物具有可操作性PGx建议的药物，尤其是PPI，抗抑郁药和阿片类药物。在具有EHR可用CYP2C19基因型结果的患者中，约有50％的人处方了超过氯吡格雷的CYP2C19代谢药物，而7％符合CYP2C19的标准基因型指导的药物干预。此外，肿瘤基因检测网的模拟分析预测，如果可以获得多基因PGx测试结果，则每100名PCI患者应推荐约17.5种药物干预。综上所述，这些结果表明，在CYP2C19基因型指导的抗血小板治疗之外，多基因PGx检测可用于优化PCI患者的多种药物处方，值得进一步研究。
由于受益CYP2C19基因型制导抗血小板治疗PCI后，使用CYP2C19在临床实践中的测试，以优化抗血小板治疗PCI已经越来越普遍后。肿瘤基因检测网的结果表明，基于已经进行的CYP2C19基因型测试的结果，存在优化氯吡格雷以外药物的机会。在肿瘤基因检测网的队列中，约有50％的PCI患者在一年内出院或遇到门诊时被CYP2C19代谢的PPI或抗抑郁药的处方，约7％的患者符合循证CYP2C19的标准基因型指导的药物干预。在开具PPI的患者中，干预措施包括增加CYP2C19UM患者的PPI剂量以防止治疗失败，以及在CYP2C19PM患者中选择其他PPI以避免不良事件。在开处方SSRI的患者中，干预措施包括在CYP2C19UM或RM患者中选择替代药物以避免治疗失败，在CYP2C19PM患者中选择剂量降低或替代药物以避免潜在的不良事件。
因为它已被估计，人口的约99％的带有至少一个有风险的PGX基因型，识别被常用处方PGX可操作的药物的患者人群是用于高效地实现多基因PGX测试。除PPI和抗抑郁药外，PCI患者还通常开具阿片类药物治疗慢性疼痛，华法林治疗血栓栓塞性疾病和辛伐他汀治疗高脂血症。肿瘤基因检测网的模拟分析预测，在肿瘤基因检测网的研究PCI人群中进行多基因检测可能每100例患者产生17.5PGx指导的药物干预，其中大约一半来自CYP2C19。除CYP2C19外的主要基因产生可操作的结果是抗抑郁药和阿片类药物为CYP2D6，华法林为VKORC1/CYP2C9，辛伐他汀为SLCO1B1。这些观察结果与两块证明多基因检测与最近的分析一致CYP2C19，SLCO1B1，VKORC1和CYP2C9，并用多基因检测CYP2C19和CYP2D6比更具成本效益CYP2C19患者单独测试接受PCI。在肿瘤基因检测网的研究人群中为避免G6PD毒性而进行的PGx干预的预计数量-开具磺脲类药物的患者不足；但是，大多数商用多基因PGx面板不包括针对G6PD缺乏症的测试。综上所述，肿瘤基因检测网的结果表明，心脏导管实验室是机构有效实施先发性多基因PGx测试的合乎逻辑的“门外之门”，可用于指导前瞻性研究的设计，以评估这种精密药物的可行性和影响PCI患者的治疗策略。
肿瘤基因检测网的研究结果表明，每六名PCI患者中就有一名符合抗血小板治疗以外的PGx指导药物干预的资格，可能低估了先发基因型的价值，因为肿瘤基因检测网的分析仅考虑了PCI后12个月内的处方。随着患者年龄的增长，干预措施的数量预计会随着时间的推移而增加，并需要开具其他药物。此外，随着支持临床用途扩展的证据，具有CPICC级证据的其他常用处方药物可能会重新分类为可临床使用的药物。考虑到荷兰药理学工作组提出的具有PGx可行建议的其他药物，也可能会增加PCI患者中以PGx指导的潜在干预措施的数量。肿瘤基因检测网的研究结果还表明，大多数PGx指导的干预措施都可以预防潜在的治疗失败。尽管此类药物优化干预措施的临床影响可能不会立即产生，但长期影响可能对患者，提供者和付款人具有重大意义。
值得注意的是，SSRIs是抑郁症和焦虑症的一线治疗药物，治疗失败会给患者带来严重的健康后果，并增加医疗费用，这在老年人中尤其成问题。而且，抑郁症在女性中比男性更常见，对抑郁症的欠佳管理与不良的心血管预后相关。鉴于超过三分之一的美国人口携带CYP2C19或CYP2D6UM或RM表型，PGx指导的策略能够更精确地初步选择抗抑郁药并给药，为预防或减少抑郁症不受控制的症状的持续时间和影响提供了巨大的潜力，尤其是在妇女，老年人和其他使用抗抑郁药的人群较高的人群中。此外，CYP2D6基因型指导的阿片类药物处方可改善疼痛控制，新兴数据也显示出对CYP2D6IMs和PMs有益。尽管CYP2C19基因型对PPI药代动力学的影响已得到充分证明，但对临床结局的临床意义仍不清楚。已经提出基因型指导的PPI开方在治疗胃食管反流疾病和幽门螺杆菌方面具有临床益处。根除，以及预防PPI相关的不良事件，例如感染和急性肾损伤。鉴于在接受抗血小板治疗的PCI患者中PPI的使用率很高，仍然需要评估CYP2C19基因型指导的PPI处方的临床有效性的研究。
随着多基因PGx检测在临床实践中变得越来越普遍，对多种药物进行更全面的评估将有必要有效地利用每个患者的基因检测结果来优化处方决策并最小化医疗费用。值得注意的是，肿瘤基因检测网的结果表明，在PCI患者中使用非心脏药物很普遍。尽管这代表了可以在患者的整个药物清单中进行药物优化的机会，但是许多PGx可行药物被用于治疗通常由心脏病专家管理的精神病和疼痛症状。随着PGx检测频率的增加以及将遗传变异与次优药物结局联系起来的新证据不断涌现，创新的精确医学服务将变得尤为重要。
该研究存在一些局限性，应予以承认。由于使用了预测的高风险基因型频率和整个人群中潜在PGx干预的基于概率的估计，而不是基于观察到的基因型结果和药物使用的患者水平数据，模拟分析受到了限制。但是，对于有可用CYP2C19的患者，模拟的CYP2C19分析产生的结果与观察到的结果非常相似基因型，这增加了肿瘤基因检测网对结果的信心。尽管计算出存在与PGx相关的不良药物结局风险的患者的频率，但在当前研究中尚未完成对个别患者每种药物的治疗失败和不良反应的直接评估，这是一个局限。PGx指导的处方对不良药物治疗结果的影响将需要在后续研究中进行前瞻性研究。由于采用回顾性设计，观察到的药物使用频率可能无法反映出更多的现代处方模式。尽管经过一段时间的多次接触评估了药物的使用，但不能排除误分类偏倚。此外，暂时使用的药物，例如抗生素，抗真菌药和麻醉药，未包括在内，因为肿瘤基因检测网的数据抽象策略可能会低估它们的实际使用。值得注意的是，抗真菌药伏立康唑具有可操作的处方建议，基于CYP2C19基因型结果。因此，从肿瘤基因检测网的分析中排除这些药物可能会低估PGx检测对该人群的预期影响。此外，一些患者可能会在其他中心接受某些非心脏病疾病的药物，而这些药物可能未在EHR中记录，从而进一步低估了可行的PGx建议的数量。最后，尽管研究人群来自一个学术性的，三级转诊中心，其人口大约为20％的非洲裔美国人，并且代表了周围地区，但该单一中心的药物使用频率可能无法推广到其他PCI人群。值得注意的是，肿瘤基因检测网的模拟分析并未预测多基因PGx测试对亚洲人群的影响，由于CYP2C19IMs和PMs的患病率高于白种人和非裔美国人，这可能进一步低估了PGx测试的预期影响。此外，肿瘤基因检测网没有评估性别对可行的PGx推荐频率的影响，这是一个重要的未来方向，因为与男性相比，女性使用抗抑郁药的比例更高。有必要在更大，更多样化的多中心人群中进行长期前瞻性研究，并有必要在PCI后更长的时间范围内评估PGx测试对处方药物的总体影响以及种族，性别和年龄等关键人口子集内的预期影响。此外，
总而言之，当前研究表明，接受抗血小板治疗的PCI患者通常开具具有可行PGx建议的多种药物类别的药物。PGx测试对在此实际患者人群中超越氯吡格雷处方的最佳药物的预期影响表明，多基因PGx测试在已被CYP2C19基因型分型的PCI患者中可能是有益的，心脏导管实验室可作为机构的逻辑设置有效地将多基因PGx测试实施到常规临床实践中。需要未来的前瞻性研究，以评估多基因PGx检测在PCI患者中的可行性和有效性。
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