【佳学基因检测】阿尔茨海默病与耳聋的基因检测

基因检测导读

阿尔茨海默病（AD）是一种进展性神经退行性疾病，是最常见的痴呆症类型。根据最新的研究数据，65岁以上的成年人中每十人中就有一人受其影响，且发病率随着年龄的增长而增加。晚发型阿尔茨海默病（LOAD）是指65岁之后发病的阿尔茨海默病，占所有病例的约94%。阿尔茨海默病的早期症状主要表现为学习和记忆能力的逐渐减退，随后认知能力和执行功能也会受到影响。除了认知障碍外，AD患者通常还会出现听觉处理上的困难，包括声音的感知和语义处理障碍。

听力损失与阿尔茨海默病的关系

自1980年代以来，关于听力损失与阿尔茨海默病之间的关系已有大量讨论。研究表明，认知损伤通常伴随有听力下降，而听力损失又可能增加认知衰退和阿尔茨海默病的风险（Gallacher et al., 2012; Hung et al., 2015; Panza et al., 2015; Fortunato et al., 2016; Ford et al., 2018）。例如，Ford et al.（2018）估计中年时期的听力损失可能占全球痴呆病例的9.1%。Lin et al.（2011a）发现，每增加10 dB的听力阈值，痴呆的风险增加约20%，轻度、中度和重度听力损失的风险比分别为1.89、3.00和4.94。Taljaard et al.（2016）的荟萃分析表明，听力损失与认知能力下降呈负相关，并且接受听力干预可以改善认知结果。

阿尔茨海默病的病理机制

阿尔茨海默病的典型病理特征包括淀粉样β（Aβ）肽的聚集和神经纤维缠结（NFTs）的形成（Uhlmann et al., 1986）。在淀粉样病理通路中，淀粉样前体蛋白（APP）被β-分泌酶和γ-分泌酶切割，释放的Aβ肽在细胞外聚集形成淀粉样斑块，并启动一系列病理过程和神经退行性变化。Tau蛋白在神经元的发育中起关键作用，其过度磷酸化导致NFTs的形成。Aβ肽和NFTs的积聚会引发细胞功能障碍、突触丧失和神经退行性变（Guo et al., 2017; Makin, 2018）。

阿尔茨海默病可以分为家族性（FAD）和散发性（SAD）两种类型。家族性阿尔茨海默病占5%病例，具有常染色体显性遗传模式。APP、PSEN1（Presenilin 1）和PSEN2（Presenilin 2）基因的突变与家族性阿尔茨海默病的发生相关，这些突变改变了APP的处理，诱发了Aβ的形成，并进而启动了tau病理。相对而言，90%以上的阿尔茨海默病病例为散发性，通常表现为晚发型阿尔茨海默病（Piaceri et al., 2013）。散发性阿尔茨海默病唯一确认的风险基因是载脂蛋白E（APOE），它编码一种可以与淀粉样前体蛋白结合的脂蛋白。APOE的ε4等位基因与阿尔茨海默病风险显著相关，无论是纯合子还是杂合子。超过60%的散发性病例与APOE无关，表明遗传和环境因素的交互作用可能导致散发性阿尔茨海默病的发生（Verghese et al., 2011）。尽管没有APOE突变的散发性阿尔茨海默病也显示出类似的神经病理变化，表明Aβ斑块可能是tau病理的推动力，但并不是唯一因素（van der Kant et al., 2020）。

阿尔茨海默病与听力损失的基因检测

基因检测在阿尔茨海默病和听力损失的研究中扮演着重要角色。基因检测不仅可以帮助识别潜在的遗传风险，还可以揭示疾病的发病机制。以下是阿尔茨海默病与听力损失相关的几种关键基因和机制。

1. APOE基因：

   • APOE基因是阿尔茨海默病的一个重要遗传风险因素。APOE的ε4等位基因与阿尔茨海默病的风险显著相关。研究发现，APOEε4等位基因的携带者在老年期常常表现出更高的听力损失风险，这可能是由于APOE在Aβ的代谢和清除中的作用（Verghese et al., 2011）。

2. APP、PSEN1和PSEN2基因：

   • 这些基因的突变与家族性阿尔茨海默病相关，影响APP的处理和Aβ的形成。尽管这些突变在散发性阿尔茨海默病中不常见，但它们提供了有关Aβ斑块形成机制的关键线索。基因检测可以帮助识别这些突变，尤其是在家族性阿尔茨海默病的病例中（Piaceri et al., 2013）。

3. 耳聋相关基因：

   • 听力损失与阿尔茨海默病的关系可能与耳聋相关基因的变异有关。例如，耳聋相关的GJB2（编码connexin 26）基因突变可能与阿尔茨海默病的发生风险有关。虽然这些基因主要与遗传性耳聋相关，但它们的变异可能影响听力，并进而影响阿尔茨海默病的风险。

阿尔茨海默病的动物模型与听力损失

研究者使用多种阿尔茨海默病小鼠模型来探索听力损失及其机制。这些模型包括：

1. 5xFAD小鼠：

   • 5xFAD小鼠具有五种FAD相关的基因突变，能够快速产生Aβ沉积。研究发现，5xFAD小鼠在2个月时出现Aβ沉积，13个月时出现大量耳蜗毛细胞丧失（O’Leary et al., 2017）。这种模型帮助揭示了Aβ沉积如何影响听力。

2. APP/PS1小鼠：

   • APP/PS1小鼠表现出Aβ沉积和相关的听力损失。研究表明，APP/PS1小鼠的听觉功能在神经病理变化之前就已发生改变，提示听力测试可能作为阿尔茨海默病的非侵入性检测工具（Liu et al., 2020）。

3. 3xTg-AD小鼠：

   • 3xTg-AD小鼠表达三种与AD相关的转基因，其病理发展类似于FAD患者。研究发现，3xTg-AD小鼠在9-12个月时SGN（螺旋神经节细胞）的密度减少（Wang and Wu, 2015）。这种模型有助于理解AD相关的神经炎症和听力损失。

4. 双转基因小鼠：

   • Omata等（2016）建立了过表达Aβ肽的转基因小鼠模型，发现高频听力损失发生在4个月时，并且与耳蜗的基底毛细胞丧失有关。进一步的研究发现，虽然tau病理模型未显示显著的听力功能障碍，但双转基因小鼠的听力损失更加严重，提示Aβ沉积是听力缺陷的基础病理因素（Omata et al., 2016）。

结论与展望

阿尔茨海默病与听力损失之间的关系复杂且具有挑战性。现有的研究表明，听力损失可能是阿尔茨海默病的一个独立风险因素，并且听力损失与阿尔茨海默病的进展有一定关联。尽管多项临床和动物模型研究已揭示了二者之间的关联，但仍存在诸多研究缺陷，包括实验设计中的重要信息遗漏和研究结果的差异。未来的研究应致力于建立标准化的观察标准，以全面了解AD相关的听力损失，并进一步探索基因检测在早期诊断和个体化治疗中的潜力。

通过不断改进基因检测技术和深入理解相关机制，我们有望在阿尔茨海默病的预防、诊断和治疗方面取得新的突破。