【佳学基因检测】自闭症、孤独症与耳聋基因检测

基因检测导读：

自闭症谱系障碍（ASD）是一种以社交孤立、刻板行为和兴趣狭窄为特征的神经发育障碍，全球范围内的发病率约为1%，且男性患病率明显高于女性（Johnson et al., 2007；Lai et al., 2014a）。除了社交和行为方面的障碍外，自闭症谱系障碍患者还常伴有感觉功能障碍，包括触觉、嗅觉、味觉、视觉和听觉等方面的问题。虽然自闭症的发病机制尚不完全清楚，但研究表明，遗传多态性和环境因素共同作用可能会影响自闭症的表型变异（Bailey et al., 1995；Veenstra-VanderWeele et al., 2004；Lopez-Rangel and Lewis, 2006）。在自闭症患者中，常见小脑和脑干发育不良的现象（Courchesne et al., 1988；Hashimoto et al., 1992, 1995），包括小脑的Purkinje细胞减少、前脑神经元成熟延迟、额叶和颞叶发育异常，以及脑干和新皮质的偶发性畸形（Hardan et al., 2004；Pickett and London, 2005；Lainhart, 2006；Wegiel et al., 2010, 2014；Hampson and Blatt, 2015）。这些结构异常导致了自闭症患者典型的行为表现和感觉功能障碍。

听觉功能障碍与自闭症

近年来的研究发现，自闭症患者中听觉功能障碍的发生率较高，包括听力损失、过度敏感、在背景噪音和语言声音编码中的困难等（Tomchek and Dunn, 2007；Russo et al., 2009；Stiegler and Davis, 2010）。研究显示，自闭症群体中听力损失（从单侧到双侧）和过度敏感的发生率较高（Rosenhall et al., 1999；Demopoulos and Lewine, 2016；Do et al., 2017）。Fitzpatrick等（2014）发现，大约29.4%的自闭症儿童存在重度听力损失，并且这些儿童通过助听器得到了改善。此外，听觉功能障碍还与自闭症相关的听觉通路神经退行性变有关（Smith et al., 2019）。相反，Szymanski等（2012）发现，听力损失儿童中自闭症的发生率较高，支持了外周听觉功能障碍可能与自闭症功能障碍相关的观点（Demopoulos and Lewine, 2016）。

尽管大量研究提供了关于自闭症听觉脑干异常结构和功能的证据，但仍有一些文献显示，自闭症儿童的外周听觉表现与对照组相当（Gravel et al., 2006；Tharpe et al., 2006）。Beers等（2014）对22篇关于自闭症外周听力损失的文章进行了综述，认为自闭症儿童听力损失的风险并没有显著增加。Tas等（2007）通过瞬态诱发耳声发射和ABR评估了自闭症儿童的听觉功能，发现积极的耳声发射和正常的ABR听力水平表明自闭症患者的外周听觉系统不受影响。然而，ABR结果显示自闭症儿童的III-V峰间潜伏期延长（Rosenhall et al., 2003；Tas et al., 2007）。

遗传背景与听觉功能障碍

大约10%的自闭症病例有明确的遗传背景。许多与自闭症相关的遗传和染色体疾病已被发现伴有听觉功能障碍，这暗示了自闭症和听觉功能障碍之间可能存在共同的遗传病因。染色体异常，如16p11.2缺失和重复、8q22.2-q22.3缺失等，常表现为听觉功能障碍、自闭症、发育迟缓、癫痫等多种症状（Smith et al., 2002；Yang et al., 2015；Sinajon et al., 2015）。具体的遗传因素中，ELMOD3和FGF2与听力相关，ELMOD3涉及常染色体隐性非综合征性耳聋（Lahbib et al., 2019），而FGF2在听觉神经母细胞的增殖和生存中发挥作用（Wu et al., 2020a）。

一些单基因疾病，如脆性X综合征、MEIS2综合征和ADNP综合征，也同时表现出听觉功能障碍和自闭症特征（Rotschafer et al., 2015；Douglas et al., 2018；Hacohen-Kleiman et al., 2019）。这些基因均在大脑发育中发挥作用，其中MEIS2基因在鸡的内耳发育中起关键作用（Douglas et al., 2018）。虽然关于这些基因及其功能的信息还不充分，但现有研究表明，它们可能在听觉功能中扮演重要角色。

自闭症小鼠模型的听觉功能研究

自闭症小鼠模型被用于研究听觉功能障碍。具有16p11.2缺失的染色体异常小鼠表现出全频率的ABR和听觉惊吓反射（ASR）阈值增加，表明该区域的基因可能与听觉功能障碍相关（Konyukh et al., 2011；Golzio et al., 2012；Blumenthal et al., 2014；Yang et al., 2015），但其与听觉功能的关系尚未确定。单基因疾病小鼠模型，如Fmr1–/–、Cntnap2–/–和Adnp±小鼠，表现出自闭症的经典特征，并显示出听力和听觉处理功能受损。听觉通路的解剖学，如腹侧耳蜗核和三叉体中核，显示出神经元大小和数量减少，听觉皮层和小脑中的相关蛋白水平如VGAT、ChAT和GAD67发生改变（Rotschafer et al., 2015；Ruby et al., 2015；Truong et al., 2015；Hacohen-Kleiman et al., 2019），这些发现揭示了自闭症小鼠模型中的中心听觉和突触病理。

结论与展望

自闭症患者中听觉功能障碍的发生率较高，包括听力损失、过度敏感、声音辨别困难和语言声音编码等问题。自闭症儿童中听力损失的发现往往晚于听力正常的儿童，这表明听力损失可能在自闭症发展中扮演重要角色。虽然听力损失在自闭症中的表现不常见，但两者均影响儿童的沟通能力，因此，听力障碍可能对自闭症的发展产生影响。针对确认或疑似自闭症的儿童进行全面的听觉评估和早期听力干预，对于改善社会沟通能力和减轻自闭症的攻击性行为具有重要意义。

自闭症与染色体及单基因疾病相关的听觉功能障碍相对应，并且自闭症小鼠模型中的神经元大小和数量减少也得到了验证。这些研究表明，神经发育相关的基因可能在听觉功能中起作用，提示我们自闭症相关基因可能作为潜在的耳聋基因。未来，需要应用特定的转基因小鼠模型以澄清这些基因在听觉系统中的作用和影响。此外，下一代测序技术应被用于识别更多潜在的自闭症相关耳聋候选基因，以进一步推动对自闭症及其听觉功能障碍的理解和治疗。