【佳学基因检测】如何采用人工智能对儿童恶性肿瘤进行基因检测诊断

儿童恶性肿瘤基因检测导读

儿童恶性肿瘤分子诊断中的人工智能应用概述了几种易患儿童实体和血液系统恶性肿瘤的基因信息基础。恶性肿瘤在癌症儿童中的患病率估计约为 10%，及时诊断这些疾病有助于高效个性化的肿瘤治疗和随访，以及对这些儿童及其家人进行心理和遗传咨询。儿童恶性肿瘤基因检测研究组对最近的研究进行基因解码，重点关注患癌儿童中癌症易感综合征的患病率以及最常用的临床基因筛查工具。儿童恶性肿瘤基因检测研究组的工作强调了临床筛查工具在年轻癌症患者管理中的价值，特别是在无法及时进行基因检测的环境中。

 

近年来，随着新一代测序技术的广泛应用，人们发现了新的癌症易感综合征 (癌症易感综合征)，目前已知该综合征导致高达 10% 的儿童癌症。由于该领域的知识在不断发展，除了一些“经典”癌症易感综合征，对于何时以及如何对患癌儿童进行生殖系基因诊断研究尚无共识。已经提出了几种临床筛查工具，以帮助识别具有较高风险的患者，具有不同的策略和结果。在介绍了几种易患实体和血液系统恶性肿瘤的癌症易感综合征的主要临床和分子特征后，儿童恶性肿瘤基因检测研究组比较了儿科癌症患者中癌症易感综合征患病率的现有临床证据，以及最常用的决策支持工具，以确定可以从遗传咨询和/或直接基因检测中受益的患者。该分析强调，采用临床筛查工具的个性化逐步方法，然后对高危患者进行测序，可能是治疗癌症儿童的合理且具有成本效益的策略。

癌症易感综合征基因检测关键词

癌症易感综合征，肿瘤易感性，遗传性恶性肿瘤，儿童，儿童癌症，癌症遗传学，临床筛查工具，识别

1、癌症易感综合征基因检测介绍

随着新一代测序技术的广泛应用及其与基因解码技术日渐深入的结合，人们发现了新的癌症易感综合征，目前已知该综合征在儿童癌症占到高达 10% 的比例。由于该领域的知识在不断发展，除了一些“经典”癌症易感综合征，对于何时以及如何对患癌儿童进行生殖系基因诊断检测分析尚无共识。先进的基因检测机构已经推出了几种临床基因筛查工具，以帮助早期识别具有较高风险的患者，这些不同的基因检测项目采用了不同的策略，在基因筛查时也会获得不同的结果。佳学基因解码介绍了几种易患实体和血液系统恶性肿瘤的癌症易感综合征的主要临床特征和分子特征后，儿童恶性肿瘤基因检测研究组根据现有临床证据比较了儿科癌症患者中癌症易感综合征患病率，以及常用的帮助进行临床诊断结论的工具。采用这些工具明确哪些患者通过遗传咨询和直接基因检测获得帮助。该分析强调，通过对患者的情况进行分析后，选择个性化的分析诊断检测工具，然后对高危患者进行基因检测后的基因解码，可能是治疗癌症儿童的合理且可以替换者省钱的方法。

1.1 癌症易感综合征基因检测的过去

在不断寻找更经济有效的儿童恶性肿瘤的诊断与个性化治疗方案的过程 中，佳学基因注意到自 16 世纪以来，人们就已经开始记录恶性肿瘤的发生具有家族聚集性现象。恶性肿瘤的研究人员从而发展了一种理论，即存在发展特定肿瘤的遗传倾向，这些恶性肿瘤的高发特征可以遗传给给后代。排在前面且最受关注的癌症易感性综合征例如，神经纤维瘤病、多发性内分泌肿瘤综合征、Von Hippel-Lindau 综合征等在 20 世纪初就得到清晰的描述并被圈内承认。受影响的患者通常表现出与癌症无关的提示性身体特征（例如，皮肤表现），并且癌症易感综合征的诊断通常在第一次发生恶性肿瘤之前。在这些疾病中，癌症易感综合征的识别主要依赖于个人和家族史以及体格检查，这通常足以确定诊断。从1980年开始，这些综合征的致病基因通过基因解码技术被逐渐定位到特定的位点，并确定了遗传原因，从而可以进行正确的基因诊断。最近，广泛的基因研究已经可以没有任临床特征出现之前识别出其他导致癌症易感性的单基因原因，例如乳腺癌和卵巢癌患者的BRCA1/2变异。受影响的患者通常一发现就是恶性肿瘤，仅根据个人和家族史以及体格检查无法高效识别。因此，基因检测在识别这些疾病方面发挥了关键作用。

1.2. 癌症易感综合征诊断的意义

癌症易感综合征的诊断通常是为了确保个性化的靶向治疗,减少毒性.提供临床和心理随访，并为家庭提供适当的遗传咨询。再次发生恶性肿瘤的风险是一个严重的问题，尤其是对于那些在婴儿期接受过恶性肿瘤治疗的患者。众所周知，癌症易感综合征患者患后续肿瘤的风险要高得多.然而，由于该领域知识的不断发展，除了少数“经典”癌症易感综合征尚未就何时以及如何对癌症儿童进行生殖系基因诊断达成共识虽然基于家庭的生殖系测序显示了每个癌症儿童的潜力，但这种方法并不总是可持续的，通常仅出现在研究性基因检测中。更广泛的临床实践是根据对每个肿瘤亚型、独特的身体特征或个人或家族史对患者产生癌症易感综合征的怀疑性诊断的患者进行基因评估。佳学基因等已经开发了各种临床筛查工具来帮助识别具有较癌症易感综合征高风险的患者，在不同的人群中使用这些工具时，因为所采用的策略不同而具有不同的或者是混合性的结果。

1.3. 儿童恶性肿瘤基因检测研究组的工作范围

儿童恶性肿瘤基因检测研究组的工作范围是通过用于说明癌症易感综合征诊断原型的各种条件，总结以恶性肿瘤临床表征为第一表现特征的患者进行癌症易感综合征基因筛查可以使用的证据。然后，儿童恶性肿瘤基因检测研究组简要概述了导致实体瘤和血液系统恶性肿瘤风险更高的 癌症易感综合征的历史和新表型，为基于临床表现筛选癌症易感综合征患者提供合理的方法。随后，儿童恶性肿瘤基因检测研究组回顾了关于未选择的恶性肿瘤患者中癌症易感综合征的总患病率的现有证据。最后，儿童恶性肿瘤基因检测研究组回顾了目前用于识别癌症易感综合征 风险较高且需要基因测序的患者的临床筛选工具的敏感性和特异性，

临床案例简单再现

一名四岁男孩出现发烧、淋巴结肿大和瘀伤。在常规血液检测中，注意到血小板减少、贫血和未成熟细胞和白细胞增多。骨髓细胞根据 CD19 和 CD10 的表达，显示 90% 的 L1 未成熟淋巴细胞和前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病。基因检查白血病克隆，没有发现常见的染色体重排和非整倍性染色体突变。全面收集过去患者的疾病史和家族史，明确了与父母的血缘关系，并得到曾进行过手术去除多余的脚趾。

佳学基因启发性问题：该患者是否应接受癌症易感综合征评估？其最佳方式是什么？

2. 癌症易感综合征单基因病的患病率

了解患有癌症易感综合征风险的儿童患恶性肿瘤的几率对于该人群设计适当的筛查筛查路径至关重要。继发于种系遗传易感性的儿童癌症比例在 90 年代估计约为 4% ，根据自2010以来所进行的高通量测序研究及解码结果，这一比例增长到 10%在右，这可能是由基因解码技术中采用了更先进的基因测序技术，增加发现了先前未被识别的癌症易感综合征 。分析经过诊断患有癌症的儿童和青少年中携带有癌症易感综合征相关变异的流行率的 10 项主要研究，在表1中呈现了研究数据和结果。 这些研究对不同的队列研究中，对癌症患者不加选择，采用了不同形式的下一代测序技术（佳学基因注：二代测序技术、高通量测序技术），获得了在这一群中进行通用式基因筛查的有效数据。在大多数这些研究中，对确定位置的基因突变进行致病性分析是通过使用人口数据、计算数据、功能数据、基因与表型共分离的数据来判断的。最终将变异分为“致病”、“可能致病”、“意义示明”、“可能良性” 、和“良性”，根据美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会 (ACMG/AMG) 指南。在那些没有根据 ACMG/AMG 指南对检测出的基因突变进行分类的研究中（见表1），在本文的方法中描述了对基因突变进行注释的标准。在《如何采用人工智能对儿童恶性肿瘤进行基因检测诊断》一文中的范围内，儿童恶性肿瘤基因检测研究组认为那些被归类为“致病”或“可能致病”的变异具有临床意义。

表1：癌症易感综合征 流行率研究。

在单独的窗口中打开

缩写：CPS 癌症易感性综合征。WGS——全基因组测序。WES——全外显子组测序。NGS——下一代测序。MLPA——多重连接依赖性探针扩增。致病性突变——致病性变异。可能致病性突变——可能的致病变异。——继发性恶性肿瘤。CNS——中枢神经系统。AD——常染色体显性遗传。——常染色体隐性遗传。JC——Jongmans 的标准。JMC——Jongmans 修改后的标准。CCSC——儿童癌症筛查清单。CCSC——儿童癌症筛查清单。ACMG/AMP——美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会指南。

综合来看，这一证据表明，大约 10% 的患有癌症的儿童可以通过 NGS 诊断为癌症易感综合征。

有趣的是，即使在不同的人群和环境中进行，这一比例在不同的研究中也没有显着差异。以较低诊断率为特征的重要例外是 Wang 等人所进行的队列研究和 Von Stedingk 等人描述的队列。Wang 的研究包括 3006 名儿童癌症幸存者，显示癌症易感综合征的致病性或可能致病性变异（PV 或 可能致病性突变）的比例仅为 5.8%。这可能与仅纳入长期癌症幸存者进行研究有关，因此可能进一步支持存在癌症易感综合征致病性和可能致病性基因突变与较高死亡率相关的观点，这可能是因为治疗毒性更严重和继发性恶性肿瘤发生率更高。有趣的是，TP53中的基因突变在癌症幸存者中发生率较低，与TP53突变的致死性是一致。Von Stedingk 等人描述的瑞典队列，包括 790 名瑞典小儿癌症患者，仅 3.8%在癌症易感基因中鉴定出致病性突变。与其他研究中使用的全外显子组或基因组测序（WES 或 WGS）或更大的基因检测包相比，本研究中较低的诊断率可能是由于基因检测包的设计仅包含 22 个基因。这从严谨研究的角度进一步确证在遗传性分析、致病性分析基因检测中，普遍采用全外显子、全基因检测的基因解码技术要优于采用基因检测包的基因检测方法。事实上，在这些研究中发现的致病性基因突变中约有一半是在TP53中发现的，其次是其他常见基因，如VHL、NF1、APC和RB1，而在不太常见和鲜为人知的易感基因中鉴定出多达 30-40% 的其他致病性突变。这一发现强调了儿童癌症易感综合征的遗传异质性，以及需要包括已在有限数量的家庭中报告的基因。此外，目前使用的大多数测序技术（即基因组测序、全外显子组测序）在检测特定类型的基因突变（例如非编码区的变体和拷贝数变异）方面的能力有限。这可能导致对癌症儿童中癌症易感综合征的基因突变存在比例，未来采用更全面技术（如全基因组测序和基因解码分析）的研究可能会提高儿童恶性肿瘤基因检测研究组的诊断能力。

3. 与癌症易感综合征高风险相关的经典癌症易感综合征及其临床表型

根据《儿科肿瘤的临床表现及其基因原因》经典的癌症易感综合征包括 1 型神经纤维瘤病 (NF1)、Beckwith-Wiedemann 综合征 (BWS)、Li-Fraumeni 综合征 (LFS)、Von Hippel-Lindau (VHL) 和多发性内分泌肿瘤 (MEN) 综合征等。对高渗透性“经典”癌症易感综合征的研究为癌症易感性患者的表型提供了重要线索，并为设计有效的癌症易感综合征筛查工具提供了灵感。这些癌症易感综合征的主要临床表现包括综合征特征、特定类型癌症的早期发生和单个患者中不止一个肿瘤的发生，以及使用抗肿瘤药物方案导致的过度毒性作用。在患有癌症的儿童中观察到的特定表型特征或先天性异常应引起对潜在疾病、面部畸形和皮肤异常的怀疑，神经心理发育迟缓、生长和内分泌改变、免疫或血液学异常以及实体器官功能障碍或畸形尤为常见。经典的癌症易感综合征也发生在家族聚类中。儿童恶性肿瘤基因检测研究组在此简要概述了属于这些类别的特定癌症易感综合征的病例原型。

3.1 综合征特征

具有综合征特征的经典癌症易感综合征的一个典型例子是 NF1，这是一种全身性疾病，每 3000 名新生儿中就有 1 名患病率。这种情况通过 AD 遗传传播，50% 的患者携带新发NF1致病性变异 (PV)。NF1作为肿瘤抑制基因，通过 RAS 信号通路控制细胞增殖。外显率是有效的，即使在同一个家庭中，临床表现和症状发作也存在很大差异，这使得诊断变得困难，尤其是在儿童早期。疾病标志是多种咖啡欧莱特咖啡斑、皮肤神经纤维瘤、腋窝和/或腹股沟雀斑和 Lisch 结节（虹膜错构瘤）。NF1 患者容易发生视神经胶质瘤、良性（丛状神经纤维瘤）或恶性外周神经鞘瘤、中枢神经系统 (CNS) 肿瘤和其他恶性肿瘤 。另一种具有明显临床表型的癌症易感综合征是 BWS，这是一种相当常见的儿科过度生长障碍，其发生率为 1:10,500。在 BWS 患者中可以发现多种分子缺陷（例如11p15.4p15.5 区域中的一组印迹基因发生DNA 甲基化异常、节段性父系单亲异构体、染色体异常；在大约 20% 的受影响患者中，无法进行分子诊断。患者可出现不同程度的巨舌症、巨大儿、偏侧增生、脐膨出/脐疝；它们发生胚胎性肿瘤例如肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和肾上腺皮质癌的风险增加。

3.2. 家族聚集性和/或多发性恶性肿瘤

异源性恶性肿瘤的家族聚集是另一种称之为 LFS 的易导致早期肿瘤发展的疾病的标志。LFS 是在 1969 年由 Frederick Li 博士和 Joseph Fraumeni Jr. 博士在对四个具有特殊癌症反复模式的家庭的患者进行诊疗后进行的新颖记录。这种 常染色体显性遗传综合征是由TP53中的种系 致病性突变 引起的，一种编码 TP53 蛋白的基因，在细胞周期控制中充当转录因子。TP53 表达缺失易导致多种肿瘤的早期发展，例如脑肿瘤、肾上腺皮质癌、血液系统恶性肿瘤、软组织肉瘤和骨肿瘤、乳腺癌、肺癌等。对于 LFS 患者，监测和筛查方案旨在最大限度地提高早期恶性肿瘤检测 [ 26 ]。同样的方法在 VHL 综合征中是必不可少的，这种情况影响每 36,000 名新生儿中的 1 名，并容易在年轻人中发生不同类型的良性和恶性肿瘤。患者携带VHL的杂合子系 致病性突变肿瘤抑制基因，其功能丧失诱导几种缺氧诱导因子的表达，对细胞增殖产生影响 [ 27 , 28 ]。通常与 VHL 疾病相关的恶性肿瘤包括 CNS 肿瘤（视网膜血管母细胞瘤和小脑血管母细胞瘤）和内脏组织（肾细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤）。此类恶性肿瘤的发作以及 VHL 综合征的家族史应导致筛查这种情况，以建立适当的监测、特定治疗和随访方式 [ 29 ]。

在怀疑癌症易感综合征时，应仔细评估同时性或异时性恶性肿瘤的患者。有几个因素可能会增加癌症患者发生继发性肿瘤的风险，例如使用特定药物（例如依托泊苷、替莫唑胺或放疗）和造血细胞移植 (HCT) [ 30 , 31 ]。重要的是，这种风险在癌症易感综合征患者中大大增加，因为癌症易感综合征本身可能导致几个器官和几个癌症易感综合征的异时癌前病变，例如范可尼贫血 (FA)、Gorlin 综合征、先天性角化病 (DC) 和 Schwachman-Diamond 综合征, 可能会增加治疗相关的基因毒性 [ 32 , 33 , 34]。尽管在极少数情况下，继发性肿瘤可影响原发性恶性肿瘤的同一器官和组织，但更常见的是，继发性肿瘤会影响其他器官。典型的继发性肿瘤包括成人型上皮肿瘤（例如，胃肠道腺癌、头颈癌、黑色素瘤），但也描述了较少见的病理组织学亚型，尤其是与一种以上癌症相关的癌症易感综合征患者（例如, 男子, VHL, LFS, NF1) [ 35 ]。这些概念反映在发现两种癌症的幸存者更有可能携带与癌症易感综合征相关的 致病性突变 [ 15 ]。

3.3. 特定或不寻常类型的癌症

特定的癌症类型是潜在癌症易感综合征的强预测因子。对于一些罕见的恶性肿瘤，受影响患者潜在癌症易感综合征的风险可能高于 80% [ 36 ]。在与癌症易感综合征相关的特定癌症类型中，必须牢记视网膜母细胞瘤 (RB)，这是儿童期最常见的眼部恶性肿瘤，发生在幼儿 [ 37 ]。大约 40% 的 RB 是由RB1肿瘤抑制基因中的生殖系 致病性突变 引起的，其中约 80% 是在没有明确家族史的情况下重新出现的 [ 38]。患有遗传性 RB 的儿童可能会发展为双侧 RB 和不太常见的中线颅内原始神经外胚层肿瘤 (PNET)（除单侧或双侧 RB 外，定义为三侧 RB）；此外，与RB1 [ 39 ]中没有生殖系 致病性突变 的患者相比，它们发生继发性原发性恶性肿瘤的风险增加。

结肠癌尽管在儿童中不太常见，但也可能是癌症易感综合征的先进表现。传统上，与胃肠道癌相关的癌症易感综合征分为与胃肠道息肉病相关的患者（即家族性腺瘤性息肉病、MUTYH 相关性息肉病、Peutz-Jeghers 综合征），自幼易患结直肠癌和其他恶性肿瘤（肝母细胞瘤、髓母细胞瘤、卵巢性索）间质瘤和支持细胞睾丸肿瘤等）以及息肉数量较少且主要为癌症表型的那些 [ 40]。后者主要包括 Lynch 综合征，由错配修复基因中的单等位基因 致病性突变 变体决定，其表现出与其双等位基因形式不同的表型，即体质错配修复缺陷 (CMMRD) 综合征 [ 41 ]。LS 的特点是胃肠道和泌尿生殖系统恶性肿瘤，通常出现在成年期，但儿童发病肿瘤的报道越来越多 [ 42 ]。

CNS 肿瘤也可能与易感疾病相关，包括 LFS 中的脉络丛癌 (CPC)、高级别胶质瘤 (HGG) 或 SHH 激活的髓母细胞瘤和 CMMRD 综合征中的 HGG [ 43 ]。其他常见的恶性肿瘤和综合征的例子是 NF1 和 Noonan 综合征患者的幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) [ 44 , 45 ]；LFS 儿童亚二倍体急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和脉络丛癌 [ 46 , 47 ]; 甲状腺髓样癌 (MTC) 和多发性内分泌肿瘤 2 型 (MEN2) [ 48 ]；胸膜肺母细胞瘤和DICER1 致病性突变 [ 49 , 50]; 嗜铬细胞瘤和 VHL、NF1、MEN2 [ 29、51 ]；SHDx突变携带者中的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤[ 52 ]。

在经典的癌症易感综合征中，MEN 综合征是一组异质的疾病，具有不同的良性和恶性表现，涉及内分泌腺。自 1903 年新颖描述 MEN1 以来，迄今为止，已经确定了三种主要综合征（MEN1、MEN2、MEN4），它们都通过 AD 遗传传播 [ 48 ]。最常见的是 MEN1，发生率为 1:30,000。MEN1抑癌基因功能缺失变异会导致内分泌组织功能改变（最常见的是甲状旁腺功能亢进）和肿瘤发生，尤其是涉及甲状旁腺、垂体、内分泌胰腺和较少见的非内分泌器官和组织 [ 53 ]。MEN2 是由RET基因。患者可能出现 MTC、嗜铬细胞瘤、原发性甲状旁腺功能亢进、皮肤苔藓样淀粉样变性和先天性巨结肠症 (MEN2A)，或 MTC、嗜铬细胞瘤、胃肠道神经节神经瘤病以及肌肉骨骼和眼科异常 (MEN2B) [ 54 ]。那些仅患有甲状腺髓样癌的家族患者被归类为家族性 MTC，这是 MEN2A 的一种独特亚型 [ 55 ]。

最后发现的 MEN 综合征是 MEN4，其中肿瘤抑制基因CDKN1B中的 致病性突变增加了发生原发性甲状旁腺功能亢进和垂体腺瘤的易感性 [ 56 ]。

3.4. 治疗的过度毒性作用

抗癌方案导致的过度毒性是癌症易感综合征的另一个危险信号。对癌症的易感性和对电离辐射的敏感性是 DNA 修复综合征的显着特征，这是一组遗传异质性疾病，包括共济失调毛细血管扩张症、布鲁姆综合征、奈梅亨断裂综合征、FA、Schimke 综合征和 DC [ 57 , 58]。此外，FA 和 DC 患者在暴露于烷化剂时有增加毒性的风险。受影响的患者在暴露于标准剂量的某些细胞毒性药物后会遭受非常严重的黏膜和器官损伤以及长时间的血细胞减少。因此，基因检测对于诊断具有夸大治疗相关毒性的患者的这些病症至关重要，同时考虑到在接受细胞毒性剂或输血的患者中，一些功能测试是不可行的（例如，FA 的二环氧丁烷测试）。快速诊断与患者的管理相关，因为特定的降低强度治疗方案可用于几种 DNA 修复综合征，而 HCT 可能是某些癌症不可避免的步骤。59 ]。有趣的是，在 CMMRD 中，另一种影响 DNA 修复的疾病、正常组织对基因毒性药物和放射治疗的反应得以维持，但由于某些化疗药物（例如，巯基嘌呤、替莫唑胺）的功效需要足够的错配修复，因此肿瘤对这些代理 [ 41 ]。因此，CMMRD 患者也需要考虑到病情的特殊性的个性化治疗计划。

 

4. 与血液系统恶性肿瘤特别相关的癌症易感综合征

4.1 造血系统癌症发展的具体特征

造血系统中的肿瘤发生由于其一生的发育和生理学而具有若干特异性。首先，适应性免疫反应的功能是基于核 DNA 的广泛体细胞重组，这是造血系统所独有的。例如，RAG1/2 DNA 重组酶对免疫球蛋白和 T 细胞受体库的发育至关重要，但也可能影响其他 DNA 区域，导致导致染色体易位驱动白血病发生的断点。其次，几种血细胞类型（例如，嗜中性粒细胞和血小板）的寿命非常短，这需要造血干细胞和祖细胞的非常活跃和严格调节的复制，这种复制在整个生命中都持续存在。干细胞分裂的数量是组织特异性肿瘤的关键驱动因素 。最后，血液系统恶性肿瘤的研究率先描述了导致肿瘤转化的遗传机制，可用于治疗干预。第一个明确定义的与白血病相关的遗传病变导致开发出有效的治疗方法，是慢性粒细胞白血病中的BCR-ABL易位，导致 1990 年代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的开发。。恶性细胞的易获得性促进了研究和治疗设计，目前在这些疾病中广泛使用各种形式的肿瘤细胞遗传特征反映了这一点。通常，旨在识别潜在可靶向体细胞病变的癌细胞 NGS 测序也可能揭示潜在的生殖系疾病 。事实上，与其他几种肿瘤一样，携带与癌症易感性相关的种系变异的基因是在同一类型的肿瘤中最常发生体细胞突变的基因。

4.2. 易患髓系恶性肿瘤

尽管 LFS 和 FA 等几种遗传疾病可诱发实体瘤和血液系统恶性肿瘤，但仍有多种疾病主要与白血病和淋巴瘤的高风险相关。更具体地说，遗传缺陷通常主要与造血癌的单一亚型有关，例如急性髓性白血病 (AML)、急性淋巴细胞白血病 (ALL) 或 B 细胞淋巴瘤，这些疾病之间有少量重叠。具有ERCC6L2中双等位基因功能丧失变异体的患者提供了这种特异性的一个例子，这些患者极易患急性红细胞白血病 (AML M6)，并在TP53中具有获得性体细胞变异。髓系和淋巴系恶性肿瘤的易感性主要与编码与谱系分化有关的关键转录或调节因子的基因变异有关。AML 或 MDS 通常与GATA2的功能丧失变体有关，GATA2是一种参与造血干细胞发育和维持的基因。此外，SAMD9/SAMD9L变体易患难治性血细胞减少症和 MDS，并倾向于进行体细胞拯救。这些基因与肿瘤抑制、炎症、发育和蛋白质翻译有关。据报道，这两种突变基因的患病率约为 7-8%，并且与 7 号染色体的单体性密切相关 。在 MDS 中，GATA2在高风险（即 RAEB/RAEB-t）患者中占主导地位，而SAMD9/SAMD9L在 RCC 和低细胞 BM 中是固有的。此外，导致粒细胞生成压力增加的其他疾病，例如 Schwachman-Diamond 综合征（由于 SBDS和其他变异）或严重的先天性中性粒细胞减少症（Kostmann 综合征，由于ELANE、HAX1和其他变异）与骨髓增生异常和髓性白血病的风险增加 。最近对大量未经选择的成年 AML 患者进行的一项研究发现，几乎 14% 的患者在易患髓系恶性肿瘤的基因中携带致病性或可能致病性种系变异，与家族史或其他临床因素（如类型白血病表现或性别。种系变异不仅会导致发生 AML 的高风险，还会导致骨髓增生性疾病。这种情况的典型例子是由于CBL中的杂合变异导致的 Noonan 样综合征. 这些患者极有可能患上罕见的骨髓增生异常 (MDS)/骨髓增生性肿瘤 (MPN) 重叠综合征，称为幼年粒单核细胞白血病 (JMML)。这种克隆性疾病的发展与CBL基因座杂合性 (LOH) 的丧失有关。CBL相关 JMML的临床过程可能是良性的，在某些患者中不需要治疗。因此，在这种情况下对癌症易感综合征进行基因分析可能会对管理产生直接影响。

4.3. 易患淋巴恶性肿瘤

相反，淋巴肿瘤的易感性经常与其他适应性免疫系统疾病交织在一起，导致先天性免疫错误 (IEI)。这已在 ALL 和成熟 B 细胞淋巴瘤中进行了描述。PAX5、ETV6和IKZF1等基因的种系突变易患 ALL，鉴于发生这些肿瘤的高风险，临床管理必须识别它们。事实上，体细胞IKZF1缺失和突变经常作为 B-ALL 和 Churchman 等人的体细胞改变发生。报道了具有常染色体显性遗传的杂合种系变异导致儿童 ALL 易感性。此外，据报道，T-ALL 患者的关键造血基因在体质水平发生突变。最近，儿童恶性肿瘤基因检测研究组在患有 Short 综合征和TAL/LMO2 T-ALL的患者中报道了PIK3R1的新变体，这表明这可能是导致 T-ALL 易感性的新基因座。

4.4. 先天性免疫缺陷和恶性血液病风险

几种机制提供了对血液系统恶性肿瘤高风险与影响适应性免疫系统的 IEI 之间现有联系的深入了解，这已被描述为单基因疾病（例如，SH2D1A缺陷）和表型定义的疾病（例如，常见可变免疫缺陷）。_ 适应性免疫系统的缺陷对 T 细胞和 B 细胞的发育造成很大压力，这通常会导致不加区别的淋巴增殖。一些患者在次级淋巴器官或其他组织中出现淋巴细胞异常积聚，导致脾肿大、弥漫性淋巴结病和器官损伤。此外，免疫系统的缺陷导致对细胞毒性 T 细胞控制效率较低的癌前细胞的免疫监视减弱。最后，IEI 可以影响涉及调节细胞分裂（例如，PIK3 激酶途径）或 DNA 稳定性（例如，共济失调毛细血管扩张）的途径，这些因素的破坏是主要的致癌驱动因素。

IEI 影响先天性和适应性免疫反应并导致更高的癌症风险的一个特殊例子是GATA2单倍体不足。除了其他非造血组织之外，这种转录因子对于维持 CD4+ T 细胞、B 细胞、单核细胞和 NK 细胞的适当数量和功能至关重要。如此广泛的功能丧失会导致非常多样化和异质的表型，包括广泛的感染、血细胞减少以及肺部、血管和听力学表现。然而，由于其细胞特异性生物学效应，GATA2 缺乏症患者发生血液系统恶性肿瘤的风险主要限于 AML 和 MDS。

 

5. 临床工具验证研究

几十年来，癌症和表型异常之间的关系一直是研究的主题，以描述遗传因素在肿瘤发生中的作用，并优先考虑患者进行基因检测。患有癌症的儿童的形态异常患病率明显较高，在癌症易感综合征患者中更为常见 。然而，并非所有癌症易感综合征患者都有明显的临床表型，需要更正确的评估来评估癌症易感综合征的风险 。在过去的十年中，已经提出了几种临床筛查工具来识别有癌症易感综合征风险并需要进行基因评估的儿童。这些工具利用了儿童恶性肿瘤基因检测研究组在前一章中描述的癌症易感综合征的具体特征，主要基于形态异常的存在、个人和家族史、肿瘤的类型和数量以及发生的年龄。三个研究最多的临床筛查工具是：儿童癌症筛查清单 (CCSC) ；Jongmans 标准 (JC) 在其原始] 和更新版本（Jongmans 修改标准或 JMC） 中；和麦吉尔互动儿科肿瘤遗传学指南 (MIPOGG) 。他们代表在表 2.

表 2

临床筛查工具。

缩写：癌症易感综合征——癌症易感综合征。CCSC——儿童癌症筛查清单。MIPOGG-McGill 交互式儿科肿瘤遗传学指南。JMC——Jongmans 修改后的标准。* 近亲：父母、兄弟姐妹、阿姨/叔叔、堂兄、祖父母。§ 根据 CCSC、JMC 和 MIPOGG 需要直接遗传转诊的恶性肿瘤列表见表 S1。

5.1。儿童癌症筛查清单

在 Hopman 等人提出的算法中，癌症易感综合征 关键表现列表与 2D 和 3D 照片的使用相关联。由于队列规模小且存在选择偏倚，这种基于体格检查的工具允许临床医生识别更多需要遗传转诊的患者，而不是常规咨询。这项工作开创了 CCSC 的发展，实施时增加了有关肿瘤类型以及个人和家族史的问题。通过这些修改，该仪器显示出 100% 的灵敏度，但测得的癌症易感综合征患病率远低于预期 (1%)，这主要是因为排除了已经具有已知癌症易感综合征诊断的患者 。

5.2. Jongmans 的原始标准和修改标准

虽然 CCSC 特别关注患者的形态学评估（如在表 2)、家族史和恶性肿瘤类型是目前使用最广泛的筛查工具Jongmans标准的基本标准。这种临床选择工具还考虑了癌症治疗导致的多种原发性恶性肿瘤、特定先天性异常和过度毒性的存在。值得注意的是，JC 是为那些遭受过度治疗毒性且肿瘤具有提示癌症易感综合征种系易感性的遗传缺陷（即 LFS 中的亚二倍体 ALL）的患者提供遗传咨询建议的唯一工具。

开膛手等人通过管理由德国儿科肿瘤学和血液学学会癌症易感性工作组开发的 Jongmans 问卷的修改版本（Jongmans 修改标准，JMC，表 2) 。使用此更新版本，包括更广泛的癌症易感综合征相关肿瘤列表，与对照组相比，可以识别出明显更多的癌症易感综合征患者，其中一部分儿童被诊断患有与基因检测发现的相似的癌症易感综合征 . 作者声称，这种方法允许优先识别具有临床相关癌症易感综合征的儿童，而对所有儿科癌症患者进行测序被认为可以增加识别未知临床意义变异的可能性。

在 Demirsoy 等人的一项土耳其研究中，JC 被应用，并额外询问了直至三级亲属的详细癌症家族史。在这项研究中，确定了相对较高比例的候选癌症易感综合征患者，但其中只有一小部分被证实患有癌症易感综合征。这一结果可能表明，在近亲结婚率较高的人群中，JC 的选择能力较低，因为血缘关系是土耳其队列中最常见的遗传转诊指征。

一项德国历史病例对照研究评估了使用或不使用 JMC 对新诊断的儿科癌症患者的癌症易感综合征诊断流行率，证实了该工具在识别临床相关癌症易感综合征方面的潜力；在研究期间，9.4% 被诊断为 癌症易感综合征，而历史对照组为 5.3% ( p = 0.032)。

5.3. 麦吉尔互动儿科肿瘤遗传学指南

另一个经过充分研究的临床选择工具是 MIPOGG，这是一种加拿大循证支持工具，包括“通用标准”（强烈表明存在癌症易感综合征的高风险特征）和“肿瘤特异性标准”在内的算法。该工具是交互式的，可在https://mipogg.com上免费获得（访问日期：2022 年 6 月 1 日）。它在三个具有不同肿瘤状况（卵巢肿瘤、肾母细胞瘤和其他恶性肿瘤）的儿童回顾性人群中得到验证，突出了 100% 的敏感性 和缩短癌症易感综合征识别时间的潜力。有趣的是，在一项加拿大病例对照研究中，MIPOGG 在识别第二次恶性肿瘤风险增加的癌症幸存者方面也具有一定的实用性，尤其是在未暴露于辐射的非血液系统恶性肿瘤患者中。

5.4. 比较临床筛查工具和基因检测

总体而言，在研究和临床环境中进行的这些研究中的大多数结果都支持筛查工具在让更多患者接受基因检测方面的作用，而不是标准临床评估 (表3）。

表3

评估临床筛查工具使用的研究结果。

在单独的窗口中打开

缩写：CPS——癌症易感综合征。CCSC——儿童癌症筛查清单。CG——临床遗传学家。MIPOGG-McGill 交互式儿科肿瘤遗传学指南。JC——Jongmans 的标准。JMC——Jongmans 修改后的标准。SMN——继发性恶性肿瘤。

为了提供对敏感性和特异性的明确测量，几项研究调查了临床选择工具与遗传分析的结合使用。Byrjalsen 等人。调查了一组 198 名丹麦癌症儿童，其基因验证癌症易感综合征的患病率为 14.6%。在这项研究中，根据 Jongmans 或 MIPOGG 筛查工具，198 名患者中有 70 名（35.4%）被怀疑患有 癌症易感综合征，并且只有 4 名确诊为 致病性突变 的患者因使用这两种工具而被遗漏。尽管特异性欠佳，但筛选工具具有良好的灵敏度。在 Gargallo 等人最近的一篇论文中，9.4% 的儿科肿瘤科患者被诊断出患有基因验证的癌症易感综合征。在工作流程中评估 JC，如果怀疑描述的 癌症易感综合征，则使用它来解决特定测试，但仍然测试整个队列。这允许验证使用经典 JC 时的灵敏度和特异性分别为 94% 和 77%，使用 Ripperger 的 JMC 时灵敏度达到 100%。

儿童恶性肿瘤小插曲：结论和相关性

Jongmans 修改后的标准用于评估癌症易感综合征筛查的必要性：血缘关系和骨骼异常是遗传评估的独立指征。因此，进行了 NGS癌症易感综合征面板测序，揭示了FANCA的两个等位基因中的大的纯合缺失，aCGH 证实了这一点。父母是缺失的杂合子携带者。因此诊断为范可尼贫血，这意味着需要对患者进行个性化治疗以避免过度毒性。不幸的是，尽管在避免使用高剂量烷化药物的情况下对强化化疗产生了初步反应，但患者仍遭受了多种并发症（严重的粘膜炎、细菌性败血症、肺曲霉病、长期发育不全、类固醇诱导的糖尿病）并最终死于反复性白血病。她的兄弟姐妹的基因评估显示，弟弟也有同样的基因异常，目前正在根据最新建议接受监测。愿意多生孩子的父母，

 

6、佳学基因检测对儿科恶性肿瘤的分子诊断检测看法

虽然确定哪些儿童可能是癌症易感综合征相关变异的携带者仍然是儿科肿瘤学家面临的主要挑战，但遗传性癌症领域快速且不断变化的格局表明，仔细评估最佳诊断策略对于提供及时识别至关重要癌症易感综合征，同时避免不必要的测试和不确定的结果。目前可用的方法包括仅在满足适当临床标准时对患者进行通用基因筛查或检测。儿童恶性肿瘤基因检测研究组综合了这些方法的优缺点图1.

图1

讨论使用临床筛查工具或通用测序筛查癌症儿童易感性综合征的利弊。缩写：CPR——癌症易感综合征。VUS——意义不明的变体。

扩展的基因组测序计划，包括泛癌研究和三重 WES 测序，提供有关癌症发病机制和靶向治疗的深刻信息 但对其结果的全面分析需要大量资源和长期后续，有希望的好处可能很多年都不会实现，它们的使用通常仅限于研究环境。通用基因组方法的好处可能是识别最近描述的和鲜为人知的癌症易感综合征相关变体，可能揭示肿瘤亚型和癌症易感综合征基因之间的新关联并揭示新的癌症易感综合征基因。然而，儿童恶性肿瘤基因检测研究组必须记住，癌症易感综合征 基因变异的鉴定并不必然意味着因果关系；此外，更广泛的测序与发现越来越多的未知意义的变体相关，包括与成年癌症发展相关的变体或与癌症以外的健康影响相关的变体 。另一方面，临床筛查工具提供了有价值的信息，增加了诊断癌症易感综合征的预测试概率。它们是易于使用的工具，具有出色的灵敏度和足够的特异性（尤其是在结合使用时 ），可用于日常临床实践以降低成本并避免不必要的基因检测。

总之，儿童恶性肿瘤基因检测研究组认为，在最初应用经过充分验证的筛查工具，然后进行有或没有更深入测序的靶向分析的逐步方法将是治疗癌症儿童的合理且具有成本效益的策略。这种方法足够敏感，包含成本，并限制了不受欢迎或难以解释的发现，保护已经陷入困境的家庭免受额外的焦虑和疾病负担。在应用筛查工具时需要进行适当的检测前和检测后咨询，然后在提出基因检测时再次进行。在测序时，儿童恶性肿瘤基因检测研究组认为，考虑到癌症易感综合征遗传原因的多样性和意想不到的基因型-表型关联，应该先进使用包含大量基因的筛选组合。临床筛查和基因检测将在癌症患者的早期护理中进行，因为结果可能对监测产生直接影响，在某些情况下，对患者的治疗和长期幸存者的检测可能会引入由于癌症易感综合征患者的早期死亡率，存在很大的偏差。需要进一步的研究来确定这种方法在更广泛的癌症儿童人群中的可行性和正确性。

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