【佳学基因检测】单基因自闭症的基因检测

单基因病的基因科学基础：DNA、碱基对和突变

总的来说，人类DNA包含60多亿个碱基对，这些碱基对可以理解为具有强烈结合偏好的特定化学结构：腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）结合而鸟嘌呤（G）与胞嘧啶（C）结合。这些碱基之间的吸引力DNA连续复制过程的关键。在这个过程中，两条链象拉链一样被解开，然后通过吸引新的互补碱基对来重建。这种复制是人体不断增长、更新的核心。事实证明，这里也是变化的潜在因素。

尽管有许多确保DNA复制过程的正确性的机制，但人体约100万亿细胞中的复制量必然会导致变异或“突变”。一般来说，突变被认为是DNA碱基对的任何变化——DNA片段的缺失、替换、复制或重排。一般来说，“基因”是指贼终编码蛋白质的散布的DNA分子上的部分。基因以其编码的蛋白质或与之相关的疾病命名。例如，与Rett综合征相关的基因,因为其编码甲基化CpG结合蛋白命名而被命名为MECP2。

尽管在这里，我们主要讲述的是单基因病，但重要的是要注意到，每个人平均有60个新的（即从头）突变，这些突变与其父母基因序列不同，其中大多数似乎不会导致症状差异。这种基因变异的频率使得很难区分哪些突变（如果有的话）导致了个体的发育差异。

自闭症与单基因突变的关系

佳学基因解码总结了许多与自闭症相关的“候选基因”。然而，每种罕见的基因变异只会引起少数病例，使得坚持大数据、高重复理论的医生难以接受这种突变与疾病发生之间的因果关系。而同一种突变在不同个体之间的外显率及表型变化更加加得了这些医生的怀疑。而且，还没有发现一个只导致自闭症发生的基因突变。正如基因解码的总结，这些候选基因往往会影响DNA的包装方式（染色质修饰）、神经元在大脑中如何相互“对话”（突触功能）、基因的调节方式（如FMRP和RBFOX），以及早期胚胎发育的展开过程。

与CNV相似，识别单基因疾病有助于鉴别可能发生的基因病，基因解码经常强调这一点。例如，肿瘤抑制基因PTEN的突变与一组统称为PTEN错构瘤肿瘤综合征的病症有关。鉴于该基因的功能及其遗传模式，识别该基因的突变对于早期发现患者并对其他家庭成员的癌症监测非常重要。对脆性X综合征来说，FMR1基因因DNA复制错误（即三核苷酸重复扩增）而“关闭”。脆性X综合征中的沉默基因间接影响大脑中约800个基因的表达。在自闭症儿童中识别脆性X综合征对一些家庭成员有意义，这些家庭成员可能更容易患上脆性X震颤共济失调综合征（FXTAS），这是一种在成年时期发病的神经退行性疾病。

通过测序进行自闭症候选基因检测

单点突变和小缺失的基因检测是通过测序进行的，测序费用昂贵且往往会出现数据库比对难以解释的结果。虽然有一些相对简单直观的例子，但通常不清楚与参考序列不同的基因序列变化是否会产生疾病症状。测序可以确定受检者DNA具体位置的具采碱基（A、C、G或T）和顺序，并将该顺序与已确定的标准（家庭成员或参考数据库）进行比较。与微阵列分析类似，DNA样本通常取自儿童血液样本，但也可以在产前采用羊膜穿刺术或绒毛取样获取胎儿的基因信息。与确定的标准或未受影响的父母不同的DNA片段被标记为自闭症表型的潜在发病基因。虽然对受检者的全部基因组进行测序，但出于临床目的，它通常只关注基因组中编码蛋白质的DNA区域（即外显子），有时仅关注非常特定的靶向区域。例如，一位母亲如果知道自己的基因中具有出生一个具有脆性X变异的孩子，可能会选择对该基因区域进行产前检测。

为了从成本和时间方面提高效率，测序可以集中在过去研究中与某些疾病相关的特定候选基因上（如自闭症、智力残疾、癫痫）。它们中的许多疾病包含61-107个基因，采用下一代测序（NGS）在临床基因检测包进行检测。对于许多用于诊断的疾病类别，尤其是孤独症，候选基因的列表在不断发生变化，不同的公司在其基因检测包中包含有不同的候选基因。

与基因测序相关的另一个挑战是，与父母相比，每个人都有许多新的基因突变。因此，在患者身上发现的父母双方都没有发现的基因突变只是提示这些突变与疾病的发生有可能有因果关系，而是据此可以确定它们有因果关系。所有三个（父母加子女）人的基因序列与参照基因组相经，所共有的基因变化，可能被视为与疾病发生无关紧要的共同突变。因此，与亲代或参考DNA序列的比较可能会发现一些“意义不确定的基因突变”，这意味着这一类突变可能会、也可能不会会导致疾病的症状，这是因为没有描述这类关系的文献。

总之，多达15–25%的孤独症病例可能归因于罕见的基因突变，如从头突变或罕见的拷贝数变异。从遗传学的角度来看，剩下的病例一定是由于环境因素和许多常见的遗传变异的组合所引起的。