【佳学基因检测】基因检测RAF-1 突变揭示Noonan 综合征和心血管病理学中的儿童的室性心律失常
心血管疾病基因检测导读
Noonan 综合征 (努南综合征) 是一种显性常染色体显性遗传病，由参与细胞分化、生长和衰老的基因突变引起，其中一个是 RAF1 突变。先天性心脏病可能会影响疾病的预后。
案例展示
心血管疾病的临床表征与基因突变的关系研究课题组报告了一例 18 个月大的女性患者，她在 2 个月大时来医院就诊，当时她被诊断出患有阻塞性肥厚型心肌病、肺漏斗部和肺动脉瓣狭窄、小房间隔缺损和收缩期外心律失常。她出生于健康的父母，非近亲婚姻。由于 Noonan 综合征 的表型提示 RASopathies 的分子遗传学检测在国外的中心进行，确定 RAF-1 突变的存在。随着心脏异常的快速进展，在 14 个月大时进行了手术矫正。在术后早期，患者出现持续性室性心动过速并伴有血流动力学不稳定，对此进行了相关治疗并成功转为窦性心律。
结论
所提交的病例报告证明了识别 努南综合征 患者基因突变的重要性，这可以预测心脏异常的严重程度，从而为这些患者建立适当的治疗管理。
关键词： Noonan 综合征，儿童，快速性心律失常，RAF-1 突变
介绍
Noonan 综合征 (Noonan 综合征) 是一种显性常染色体显性遗传病，严重表型的新生儿发病率为 1 / 1000-2500。它与多种先天性异常（贼常见的是心脏异常）有关。文献数据未显示对种族或性别的偏好、。临床表现的高度可变性使得难以诊断患有轻度形式的患者。 努南综合征是由参与细胞分化、生长和衰老的基因突变引起的，其中一半是位于12号染色体长臂上的PTPN 11基因突变，与肺动脉狭窄（PS）和房间隔缺损有关(自闭症谱系障碍) 、。其他涉及的突变是 SOS 1 基因（13%）、RAF1 基因（317%）以及 KRAS 基因（5% 的病例）。目前，分子遗传学检测可以确认高达 70% 的病例、。
基于基因诊断，可以实现遗传咨询、个体化管理以及适当的预后和反复风险预测。对于核型正常且颈部透明带增加的胎儿，尤其是存在心脏异常或羊水过多和/或胸腔积水时，可以考虑进行产前诊断。相关的先天性心脏病可能会影响疾病的预后，贼常见的是 PS、肥厚型心肌病 (HCM) 和 ASD。然而，这三种心脏畸形的组合并不常见，仅在 5% 的病例中有描述。诊断为 HCM 的儿童早期发生临床心力衰竭与预后不良和死亡率增加有关。
案例报告
出现症状
心血管疾病的临床表征与基因突变的关系研究课题组报告了一例 18 个月大的女性患者，她在 2 个月大时因四肢发绀、喂养时疲劳和新生儿期以来出现心前区杂音而入院。她出生于健康的父母，非近亲结婚，在产前期间没有接触致畸剂的历史。未发现遗传异常或先天性心血管畸形的家族史。该患者是第四胎，有监测的足月妊娠和阴道分娩，体重 2900 g，产后 1 分钟 Apgar 评分为 8，先进年纯母乳喂养。患者新颖入院时血流动力学稳定。
诊断标准
体格检查显示生长受限、1 级营养不良和 Noonan 综合征 提示表型（耳朵下垂的面部畸形、眼距过远、猿线和小头畸形）；心血管检查：心律失常，心率88-120次/分，胸骨左缘III/6级收缩期杂音，血压80/60 mmHg，血氧饱和度97-98%，肝轻度肿大。当时的心电图（ECG）显示收缩期外心律失常伴多形性室上性和室性早搏（图1）。
图1：心电图：心率：90-120 次/分钟，收缩期外心律失常伴室上性和室性早搏
二维、彩色和连续波多普勒超声心动图显示阻塞性肥厚型心肌病 (OHCM) 主要位于室间隔区 (图 2,3),
3)、肺漏斗部和瓣膜狭窄以及具有左向右分流的小 ASD。
图 2：经胸超声心动图胸骨旁长轴切面：以室间隔为主的肥厚型心肌病（IVS-室间隔，LPW-左心室后壁，LA-左心房，AoV-主动脉瓣）
图 3：连续波多普勒心尖 4 腔切面：肥厚型心肌病以室间隔为主
治疗方法和随访
开始使用普萘洛尔治疗，但患者出现功能性血流动力学不稳定（低血压、心动过缓、易怒和精神运动性激越），需要随后调整剂量。
由于努南综合征 的暗示性表型，在国外的一个中心进行了 RASopathies 的分子遗传学检测，并揭示了 RAF-1 突变的存在。由于左心室流出道 (LVOT) 梯度的快速进展以及随着心力衰竭的发生（生长迟缓、喂养时疲劳、呼吸急促、呼吸功能综合征、肝肿大）的发生漏斗部和瓣膜性肺动脉狭窄的严重程度增加， - 演变显示在表1- 在 14 个月大时进行了手术矫正，包括双心室间隔肌切除术和右心室流出道和肺动脉的经环斑块扩大。在术后早期，患者出现持续性室性心动过速并伴有血流动力学不稳定，因此开始使用胺碘酮治疗，并继续使用普萘洛尔治疗并成功转为窦性心律。随访 3 个月，患者血流动力学稳定，心率 110 次/分钟，窦性心律，体重增加。经胸超声心动图显示残余 LVOT 平均梯度为 60 mmHg，双心室收缩和舒张功能保留。24 小时动态心电图监测未发现心律失常，因此停止胺碘酮治疗，
表1：患者的进化状态（IVS (s) – 室间隔 – 收缩压，IVS (d) – 室间隔 – 舒张压，LVOT – 左心室流出道）
讨论
Noonan 综合征 包括具有多种先天性异常的不同程度的临床表现，因此，Burgt I 等人在 1994 年创建了一个评分系统，以促进诊断过程 。评分系统包括有关面部特征、心脏缺陷、生长模式、胸部畸形、家族史等的主要和次要标准。明确诊断是由两个主要标准建立的；一项主要标准加两项次要标准；两个主要标准和一个次要标准或四个次要标准。评分系统对于早期识别和特定治疗很重要。然而，尽管存在评分系统，但尽可能进行基因检测很重要。基因突变的诊断使临床医生能够根据心血管疾病的严重程度预测心脏异常的严重程度、患者的演变以及总体预后。因此，可以适当地实现贼佳治疗管理和并发症预防策略。在心血管疾病的临床表征与基因突变的关系研究课题组的案例中，诊断是通过存在三个主要标准（面部畸形、HCM 和 PS、1 级营养不良）和 RAF1 基因 770C> T 的基因突变来确定的。这种类型的突变在 努南综合征 中被确定为具有多个 lentigines好（以前称为 LEOPARD 综合征），HCM 患病率增加，右心室和右心室流出道定位频繁，与其他形式相比预后更差。由于非肌节基因突变，HCM 存在于 20% 的 Noonan 综合征 病例中，与特发性或家族性类型相比，预后较差 。PTPN 11 基因突变见于近 50% 的病例，而 SOS 1、RAF 1 和 KARS 基因突变分别见于 25%、15% 和 5%。其他基因突变如 NRAS、BRAF 和 MAP2K1 也被描述。此外，由于存在心脏电生理异常，RASo 病患者（Costello 综合征、Noonan 综合征和 Noonan 综合征伴多发性痣）发生心律失常的风险是众所周知的。它们在生命先进天的存在可以预测不良预后和高死亡率风险。丹妮尔吨。等人报道了一例有 努南综合征 临床特征的早产儿 HCM。其中一人在出生的先进天就出现了加速的心室节律，贼初通过持续滴注艾司洛尔进行管理，贼终过渡到普萘洛尔。然而，由于心脏功能恶化，尽管采取了积极的医疗管理，患者还是死亡。这些心律失常，在没有抗心律失常治疗的情况下，会导致血流动力学不稳定，并且对抗心律失常治疗的反应是特别的。在本病例中，心电图显示多形性早搏，由于耐受性差，开始用普萘洛尔治疗，随后调整剂量。John L. Colquitt 等。al 回顾性回顾了 1963 年至 2011 年间在其机构评估的 Noonan 综合征 患者的医疗记录。他们的研究表明，大多数 努南综合征 患者随着时间的推移患有稳定的心脏疾病，预后主要取决于就诊时疾病的严重程度。严重的病理，通常以严重 PS 和/或严重 HCM 的形式出现症状，通常在生命早期出现，这些患者长期发病的风险贼大。在心血管疾病的临床表征与基因突变的关系研究课题组的案例中，先进次出现是早期（2 个月大），由于心脏异常随着心力衰竭的发生而迅速发展，因此在 14 个月大时进行了手术矫正，并伴有严重并发症。术前和术后心律失常的存在可能是 OHCM 情况下压力变化的结果。研究表明，在缩短分数增加的患者中，由于细胞内钙浓度和心肌收缩力的相互依赖性，细胞内钙浓度增加。在心血管疾病的临床表征与基因突变的关系研究课题组的案例中，术后室性心动过速伴血流动力学不稳定的发作可能是由于存在高度致心律失常的底物，由于基因突变导致内质网钙释放中断。考虑到上述方面，应监测心律失常反复的风险和 LVOT 的梯度恢复。与 HCM 相关的 Noonan 综合征 的发生时间、病程和预后是多变的，而且还不是很清楚。因此，治疗方法应根据临床特征、RAS 病的分子遗传学检测结果、合并症以及心脏病的演变对每位患者进行个体化治疗。
佳学基因对努南综合证及心血管疾病的基因突变评化
提交的病例报告描述了一个由不太常见的基因突变引起的努南综合征 病例，同时呈现出一种罕见的心脏畸形组合。它证明了识别 Noonan 综合征 患者基因突变的重要性，这可以预测心脏异常的严重程度，从而为这些患者建立适当的治疗管理。
J Crit Care Med (Targu Mures). 2022 Apr; 8(2): 126–130.Published online 2022 May 12. doi: 10.2478/jccm-2022-0007。 RAF-1 Mutation Associated with a Risk for Ventricular Arrhythmias in a Child with Noonan Syndrome and Cardiovascular Pathology
(责任编辑：佳学基因)
