【佳学基因检测】非透明细胞肾细胞的分类及分子病理特征

肾细胞癌基因检测导读：

肾细胞癌包括一组具有不同组织病理学和分子特征以及自然病史的异质性疾病。主要的透明细胞亚型约占肾细胞癌的70–75%，而不断扩大的各种组织学构成了剩余的25–30%。尽管这些肿瘤具有独特的发病机制和生物学行为，但它们通常被统称为非透明细胞。最常见的非透明细胞肾细胞癌类型为乳头状癌，其进一步分层为组织学（1型或2型）或分子（间充质-上皮转换因子基因[MET]驱动或MET独立）亚组。其他罕见类型的肾细胞癌包括厌色症（≤5%）、集合管、髓样癌和易位癌（各<1%）。
 

肿瘤类型	亚型	细胞遗传学改变	基因突变	外观	组织学特征*
乳头状肾细胞	I型	7、8q、12q、16p、17、20 的增加和 9p 的丢失	MET	• 混合囊状/固体均一	• 单层立方体肿瘤细胞
				• 通常呈白色，可能出现出血和坏死	• 薄而嗜碱性的乳突，胞质稀少，呈浅色，核级别低
				• 经常带有界限分明的假囊	• 同心层状钙化（砂粒体）
					• 泡沫巨噬细胞浸润
	II型	8q增加，1p 和 9p 丢失	CDKN2A		• 异质、厚乳头和嗜酸性细胞质、高核级别和假复层
			SETD2		• 同心层状钙化
			NRF2		• 泡沫巨噬细胞浸润
嫌色性肾细胞癌	经典的	1、2、6、10、13、17 和 21 号染色体缺失	TP53	• 大且界限清楚的灰色至棕褐色肿瘤	• 具有明显的膜和浅细胞质的肿瘤细胞
			PTEN	• 偶尔的中央疤痕	• 大量的细胞质（酸性粘多糖的细胞质积累）
	嗜酸性				• 带有细小嗜酸性颗粒的大肿瘤细胞
					• 明显不同的细胞边界
					• 大量的细胞质
MiT家族易位肾细胞	不适用	涉及 Xp11.2 的反复易位 (TFE3) 或 6p21(TFEB)	TFE3	• 淡黄色组织	• 乳头状或嵌套结构
			TFEB	• 经常布满出血和坏死	• 丰富的透明或嗜酸性细胞质
收集管肾细胞癌	不适用	8p、16p、1p、9p 的缺失和 13q 的增加	未知	• 部分囊性	• 管乳头型
				• 白灰色外观	• 细胞通常呈柱状，呈钉状
				• 经常侵入肾窦	• 存在粘液物质
					• 促纤维基质
髓质肾细胞癌	不适用	不清晰，但被认为是正常的核型	SMARCB1	• 棕褐色/白色外观	• 分化差的嗜酸性细胞
				• 边界不清	• 炎症性浸润细胞
				• 胶囊	• 常见片状或网状图案
				• 大面积出血和坏死
嗜酸细胞瘤肾细胞癌	不适用	1号染色体和Y染色体缺失以及CCND1重排	线粒体基因 (COX1,COX2,ND4和CYTB)	• 桃花心木色	• 具有丰富嗜酸性细胞质的多边形细胞
				• 周围清晰的	• 均匀的圆形核
				• 偶尔的中央疤痕
				• 很少有坏死

*目前尚无关于非透明细胞肾细胞癌免疫浸润的共识。

 

鉴于其罕见性，前瞻性研究很少，非透明细胞肾细胞癌通常被排除在靶向治疗和免疫治疗的关键随机研究之外。大多数抗肿瘤活性数据来源于回顾性研究、扩大访问计划和前瞻性单臂研究。第一个前瞻性数据来源于替莫司3期研究的子集分析，该研究允许非透明细胞肾细胞癌，并显示出与透明细胞肾癌队列相当的疗效。三个随后的随机2期试验，比较VEGFR多酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司，包括一系列不同的非明确组织学，并提供证据表明，与在透明细胞疾病中观察到的情况相比，一线舒尼替尼可诱导更好的无进展生存，尽管适度。其他VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，如阿西替尼和帕唑帕尼，已经在小规模前瞻性系列和回顾性分析中进行了评估，显示了有前景的活性，实现应答的患者比例在27%至38%之间，这与透明细胞人群相当。2018年，从透明细胞肾细胞癌数据推断出目前治疗一线以外的非透明细胞肾癌的方法，并鼓励患者参与临床试验。

卡博扎替尼是一种与肿瘤进展相关的多种酪氨酸激酶受体的抑制剂，包括VEGFR、MET、RET、KIT和AXL。其在肾细胞癌中的监管批准是基于两项前瞻性临床试验的结果，这两项试验仅限于透明细胞肾细胞癌人群。只有两项小规模的回顾性研究报告了卡博扎替尼对非透明细胞肾细胞癌的影响，这两项研究都显示出令人鼓舞的活性。

认识到非透明细胞肾细胞癌中卡博扎替尼的活性数据很少，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测寻求通过国际合作来调查其在任何治疗线治疗的患者中的抗肿瘤活性，以解决这一证据空白，同时等待前瞻性研究的结果。

非透明细胞肾细胞癌采用靶向药物卡博替尼的治疗效果

在参与中心治疗的112例非透明细胞肾细胞癌患者中，66例（59%）具有乳头状组织学，17例（15%）具有Xp11.2易位组织学，15例（13%）具有未分类组织学，10例（9%）具有厌色组织学，4例（4%）具有集合管组织学。在112名患者中，在所有组织学中实现客观反应的患者比例为30（27%，95%CI 19–36）。中位随访时间为11个月（IQR 6-18），治疗失败的中位时间为6.7个月（95%可信区间为5.5-8.6），中位无进展生存期为7.0个月（5.7-9.0），总生存期为12.0个月（9.2-17.0）。任何级别最常见的不良事件是疲劳（58[52%]）和腹泻（38[34%]）。最常见的3级事件是皮肤毒性（皮疹和掌跖红斑；5例[4]）和高血压（4例[4]）。未观察到与治疗相关的死亡。在54名具有可用的下一代测序数据的患者中，最常见的体细胞基因是CDKN2A（12[22%]）和MET（11[20%]），无论突变状态如何，都能看到应答。虽然等待前瞻性研究的结果，但这项真实世界的研究提供了证据，支持卡博扎尼在非透明细胞肾细胞癌中的抗肿瘤活性和安全性。继续支持针对非透明细胞肾细胞癌亚型和特定分子改变的国际合作和前瞻性正在进行的研究，有助于改善这些罕见疾病的预后，但几乎没有循证治疗选择。

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