【佳学基因检测】乳糜泻与新冠病毒 COVID感染的基因根源

乳糜泻与新冠病毒 COVID感染导读

乳糜泻 (CD) 占世界人口的 1% 以上，是一种慢性多系统免疫介导的疾病，表现为摄入麸质食物引起的消化和/或消化外症状。这篇综述着眼于被诊断患有 CD 的儿童发展为 SARS-CoV-2 感染和可能出现严重形式的 COVID-19 的风险。更好地了解 SARS-CoV-2 感染在 CD 中的相互作用和影响非常重要，环境和基因因素的作用也是如此，尤其是调节肠道通透性对自身免疫产生影响的分子机制。CD 启发了针对儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 暴发性形式的连蛋白拮抗剂的测试，并为发现调节小肠屏障功能和免疫反应的新分子铺平了道路。关于 COVID-19 和 CD 的原始发表作品、新数据和观点已经过分析，因为这种危险的病毒 SARS-CoV-2 仍然存在并且影响着乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队的生活。医学继续关注由 SARS-CoV-2 感染及其后果引发的所有不确定性，包括在 CD 中。尽管 COVID-19 大流行似乎正在逐渐消退，但在过去两年中获得了丰富的信息和知识，并分析了重要的人生教训，并得出了应对未来大流行的相关结论。

乳糜泻与新冠病毒关键词：

儿童，肠道通透性，麸质，醋酸拉唑肽，MIS-C，SARS-CoV-2，紧密连接，连蛋白

1．乳糜泻与新冠病毒 COVID感染知识背景介绍

一种新的冠状病毒于 2019 年底在中国武汉新颖发现，随后被称为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)。在这种疾病发生后，它被称为 2019 年冠状病毒病 (COVID-19)，并导致了当前的大流行，全球健康危机仍然存在，在全球范围内具有重大影响。世界卫生组织 (WHO) 于 2020 年 3 月宣布 COVID-19 为大流行病。截至 2022 年 5 月 12 日，全球报告的 COVID-19 确诊病例超过 5.16 亿例，死亡人数超过 600 万；同时，已经接种了超过 110 亿剂疫苗。

尽管 COVID-19 大流行似乎正在逐渐消退，但在过去两年中获得了丰富的信息和知识，并分析了重要的人生经验，并为所有领域的未来得出了相关结论，但特别是在分子医学和药物发现、病毒学、流行病学、遗传学、免疫学、疫苗学和胃肠病学等临床学科。

Fasano 最近发表的一篇论文重申了现代医学之父希波克拉底（公元前 460-377 年）的非凡见解，他在数千年前假设“所有疾病都始于肠道”[ 7 ] ，直到最近才通过对无数持续性炎症性疾病的分子和细胞病理生理机制的最新内省而得到承认，这些炎症性疾病在全球范围内引起严重的医疗问题和负担。直到几十年前，直到人类基因组被阐明，解释性概念仅基于两个因素——遗传易感性和周围环境引发的随机事件——这构成了对几乎所有疾病甚至肿瘤进行建模的基础，目前的流行病学已使该模型无效。完整的人类基因组解密给了乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队有限的知识，两万三千个基因和“一个基因，一种蛋白质，一种疾病”的假设不能解释健康和疾病的内在谜团，更不是真正的持续疾病爆发由炎症过程引起。这种复杂的相互作用是由乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队的有机体与环境之间的许多相邻表面或界面控制的，其中最长的[约 6.7 至 7.6 米（22 至 25 英尺）长]，而最大的（吸收表面积实际上约为 250 平方米，即几乎 2700 平方英尺——一个网球场的大小！），是人体小肠。肠黏膜负责与周围环境的最终相互作用，即产生疾病的微小生物（细菌、病毒等）、营养物质、可能污染的废物等。第三个重要因素是肠道通透性，它精细调节小肠管腔和粘膜下乳晕结缔组织层之间的分子转运，平衡对外来抗原的耐受性或免疫反应，即自身免疫.

细胞之间的紧密连接 (TJs) 是抗原转运的重要控制器，由 zonulin 进行分子协调，这是唯一已知的肠道通透性调节剂。即使短期接触大量的细菌、病毒、麸质（用于乳糜泻）等，也可以启动连蛋白途径的激活。连蛋白通路对于维持粘膜稳态的多种分子和细胞生理机制很重要。该通路和上皮和内皮屏障功能的破坏，以及肠道微生物组成分或活性的转变，导致许多（但不是全部）慢性炎症或自身免疫性疾病，如乳糜泻 (CD)、 1糖尿病（T1DM）、肥胖等。

本次审查的主要目的是检查被诊断患有 CD 的儿童感染 SARS-CoV-2 并发展为严重形式的 COVID-19 的风险。第二个目的是更好地了解 SARS-CoV-2 感染对诊断为 CD 的儿童和青少年的相互作用和影响。第三个目的是强调 CD 的分子机制，并分析 zonulin 作为肠道通透性的调节剂，与一种称为儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 的可怕病理学有关，这种疾病是在病毒感染后几周内触发的。接触或感染 SARS-CoV-2。这篇综述揭示了 COVID 大流行中的 CD 如何激发了对 MIS-C 暴发形式的辅助药物的测试，并为发现新分子铺平了道路。

由于 SARS-CoV-2 仍然存在并继续影响乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队的生活，因此已经分析了有关 COVID-19 和 CD 的原始发表作品以及新数据和观点。科学界的努力继续解决由 SARS-CoV-2 感染及其后果引发的医学不确定性，包括在 CD 中。

面对未来流行病的任务是通过了解分子机制以及基因、蛋白质和其他分子如何在乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队的细胞内相互作用，开发用于快速和正确诊断和量化管理传染病的新方法。

儿童乳糜泻——一般方面

乳糜泻是一种慢性炎症性疾病，在摄入小麦、黑麦、燕麦和大麦中的麸质和相关醇溶蛋白后主要影响小肠。它在全世界普通人群中的患病率约为 1%。在过去的 30 年中，由于更正确的诊断测试，其患病率上升，诊断年龄也从 2 岁以下增加到 6-9 岁。中东、北非和印度曾经的 CD 发病率较低，如今其患病率较高。由于临床表现的异质性，CD 经常被漏诊。大多数儿科受试者会出现“典型症状”：慢性腹泻、脂肪泻、腹胀、腹痛、烦躁和其他吸收不良的迹象，但很少有患者没有症状而被意外诊断。女性受到的影响是 1.5 倍，胃肠道 (GI) 感染、抗生素或质子泵抑制剂的使用以及将麸质引入饮食的年龄是环境风险因素。

遗传因素在 CD 的发病机制中得到承认；人类白细胞抗原 (HLA) II 类 (HLA)-DQ2（等位基因 DQA1 * 0501 和单倍型 DQB1 * 0201）和 HLA-DQ8（DQA1 * 0301 和 DQB1 * 0302）或其他变体被突出显示，但不足以确认或预测疾病的发作。超过 99% 的 CD 患者具有 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8 分子，而普通人群中只有 40%。

除了遗传易感性外，与麸质、醇溶蛋白、麸质诱导的先天性促炎免疫反应、组织转谷氨酰胺酶自身抗原 (tTG) 以及其他原因（如肠道屏障功能丧失、适应性免疫反应不足和肠道微生物组异常）接触可能参与触发 CD 的自身免疫过程。抗组织转谷氨酰胺酶 (anti-tTG)，以前称为抗组织转谷氨酰胺酶 2 (anti-tTG2)，是由 tTG 特异性/或 tTG2（旧术语）特异性 B 细胞产生的 IgA 和 IgG 类自身抗体。过去检测血清中抗组织转谷氨酰胺酶2（anti-tTG2）抗体作为CD的重要标志物，以及其他自身免疫现象的存在，已将CD纳入自身免疫性疾病的范畴。抗 tTG2 自身抗体或更新的抗体。

六个月前缺乏母乳喂养和麸质摄入以及胃肠道感染可能会增加患 CD 的风险。轮状病毒疫苗接种可以降低儿童和青少年的 CD 患病率，因为病毒性肠道感染会在很长一段时间内改变宿主的局部免疫反应。艰难梭菌、幽门螺杆菌和肺炎链球菌等细菌在 CD 的病理生理学中的作用尚未有效阐明。_

1950 年，Willem Dicke 发现小麦中的麸质是 CD 症状的关键决定因素。几十年来，各种理论认为麸质会对小肠内壁造成直接的毒性损伤，并且由于其对肠道酶的降解具有很高的抵抗力，它可能会增加肠道的通透性。肠黏膜。在这个过程之后，免疫原性面筋肽穿过肠道屏障并到达全身循环，延长炎症过程。未消化的谷蛋白肽片段渗入肠固有层导致它们被组织酶转谷氨酰胺酶 2 (TG2) 脱酰胺。TG2 脱酰胺的过程是 CD 病理生理学的基石，抗 TG2 抗体被用作阳性诊断的生物标志物。

脱酰胺天然肽和醇溶蛋白肽被树突状细胞 (DC) 吸收并呈递给 HLA-DQ2 和 DQ8 分子，并通过 T 辅助细胞启动适应性免疫反应。同时，α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂 (ATI) 和小麦凝集素通过刺激骨髓细胞和抗原呈递细胞（树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞）上的 Toll 样受体 (TLR) 4 来触发机体的先天免疫反应在肠黏膜中，随着白细胞介素 8 (IL-8)、15 (IL-15)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 的释放。

受刺激的 T 辅助 1 (Th1) 淋巴细胞释放 IL-15、IL-21 和干扰素-γ (IFN-γ)，它们激活和促进细胞毒性上皮内 CD8+ 淋巴细胞 (IEL)，促进黏膜和肠壁的损伤。活化的 T 辅助 2 型 (Th2) 淋巴细胞参与 B 淋巴细胞的分化和活化，从而刺激 IgM、IgG 和 IgA、抗 TG2、抗麦醇溶蛋白和抗肌内膜抗体的产生. 一些研究表明，一些麦醇溶蛋白肽与 TLR2 受体结合，并将通过骨髓分化初级反应 88 (MYD88) 影响 IL-1 产生的增加，这是一种参与谷蛋白摄入后连蛋白释放的关键蛋白。

尽管 CD8+ 细胞毒性细胞和 CD4+ Th1 细胞是麸质特异性的，并且它们是通过释放促炎细胞因子（IL-1β 和 IL-18）的中心指数，但由细胞死亡诱导的炎症通路也可能参与通过传递促炎细胞使疾病保持活跃分子，例如警报素高迁移率基团 box-1 (HMGB1)、IL-33 和 IL-1α。辅助性 T 细胞产生促炎细胞因子（IFN-γ 和 TNF-α），这将进一步增加肠道通透性，并与杀伤性 T 细胞一起引发麸质肠病，从而导致分泌型 IgA (SIgA)-麦醇溶蛋白的肠道逆转录配合物行动。在绝大多数人中，免疫冲突的所有表现都会随着无麸质饮食而消失。

CD 的阳性诊断可以通过临床参数、免疫学参数（总 IgA 和 IgA 抗肠转谷氨酰胺酶 2 抗体 (TGA-IgA)、IgA 抗肌内膜抗体 (EMA-IgA) 和 IgG 的阳性血清学水平）来实现脱酰胺醇溶蛋白肽 (DGP) 抗体 (DGP-IgG) 和/或组织学数据，通过活检获得；在临床实践中，血清学 IgA 组织转谷氨酰胺酶抗体的敏感性接近 97%，而 EMA-IgA 抗体是高度特异性的标志物。大约100 % )用于CD诊断。

在成人中，十二指肠活检是目前诊断 CD 阳性的金标准，而在儿童中，只有当他们的抗组织转谷氨酰胺酶 IgA 抗体（抗 tTG IgA）呈阳性但滴度较低时才需要进行活检超过正常上限的10倍。对于阳性诊断，他们应该在含麸质饮食期间进行 ≥4 次远端十二指肠活检和 ≥1 次十二指肠球部活检。绒毛/隐窝比率 < 2 表示粘膜损伤。如果血清学（TGA-IgA 水平）和组织病理学表现之间的结果不确定或不一致，则需要有经验的组织病理学家的第二意见和/或新的活检 [ 13 , 75 ]。

组织病理学方面（肠绒毛萎缩和隐窝增生）根据 Marsh-Oberhuber 标准进行分类。

当前的 CD 阳性诊断指南需要以下五个标准中的四个：（1）典型症状（腹泻和吸收不良）；(2)抗体阳性；(3) HLA-DQ2和/或HLA-DQ8阳性；(4) 组织学肠道病变（萎缩绒毛和轻微病变）；(5) 对 GFD 的临床积极反应。欧洲儿科胃肠病学肝病学和营养学会 (ESPGHAN) 和其他最近的研究推荐了一种无需活检的诊断方法，特别是在 T1DM 和血清学检测呈阳性的儿童中，即使没有症状。

CD 患儿应在诊断后的前 6 个月进行监测，然后每年监测一次。GFD 有助于解决消化和消化外表现，但会导致矿物质和维生素缺乏，以及心理问题。由于麸质污染、标签不良和限制性饮食障碍，确定对 GFD 的依从性可能是异质的。

在 CD 人群中，有两种类型的难治型；1 型应严格饮食和口服布地奈德、一般类固醇或与硫唑嘌呤联合治疗。2 型 CD 也受益于类固醇，与环磷酰胺、克拉屈滨、抗 TNF 抗体相关或不相关，如果可能的话，干细胞治疗和移植。2 型难治型患者有发生T细胞淋巴瘤的风险。

在过去十年中，在更好地了解 CD 的病理生理学方面取得了重大进展，这为针对肠腔肠上皮细胞之间连接、干扰炎症级联反应以限制粘膜破坏或发明具有腔内作用和肽结合剂，可将麸质转化为无毒食品。

迄今为止，没有食品和药物管理局 (FDA) 批准的治疗 CD 的药物，减少或消除这种疾病症状的唯一建议是避免食用基于麸质的产品。有几项正在进行的临床试验测试用于 CD 治疗的药理学产品。目前，有两项先进的临床试验正在测试这些药物：AT-1001（醋酸拉唑肽）和 IMGX-003（Latiglutenase；以前称为 ALV003）。这些产品旨在以两种不同的方式缓解 CD 症状。AT-1001 试图关闭或修复绒毛紧密连接的缺陷，而 IMGX-003 作为一种谷蛋白内肽酶，在被小肠吸收之前分解胃中的谷蛋白。

Larazotide acetate 是一种含有 8 个氨基酸的合成肽，通过 zonulin 的拮抗作用作为肠道通透性的调节剂，zonulin 是参与 CD 发病机制的肠道细胞间连接的基本蛋白质。另一种酶促治疗是 IMGX-003 口服给药，它通过将麸质从胃中分解，然后在小肠中起作用，具有改善生活质量 (QOL) 和非自愿食用麸质引起的多种症状的效果.

总结关于儿童和成人 CD 管理的文献数据，可以得出以下观察结果： — 在目前的知识水平上，只能通过终生抑制患者饮食中的麸质来实现 CD 反复的治疗和预防；— 通过免疫抑制药物（类固醇、硫唑嘌呤、抗细胞因子、HLA-DQ2 阻滞剂、组织蛋白酶抑制剂、疫苗等）在小肠吸收麸质后防止免疫刺激；— 各种聚合物、抗体等在肠腔中保留麸质；——通过连蛋白拮抗剂（例如醋酸拉唑肽）防止消化的麸质吸收；——使用组织转谷氨酰胺酶抑制剂；——通过基因、热、酶工程技术等降低麸质的免疫原性。

3. COVID 大流行期间儿童的乳糜泻

尽管 COVID-19 主要影响呼吸系统，但许多儿童也有胃肠道症状，表现为痉挛、腹痛、恶心、呕吐和腹泻。卡利特里等人。综述了 COVID-19 的病理生理机制、临床症状、诊断和治疗，以及该病对儿童消化道的影响。与成人患者相比，儿童 COVID-19 的胃肠道表现似乎更常见。症状通常持续时间短，可以通过对症治疗来解决。然而，在少数儿童中，胃肠道受累先于儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 的严重形式。应通过实时聚合酶链反应（实时 PCR 或 RT-PCR）（一种基于聚合酶链反应的分子生物学实验室技术）在患病儿童的粪便样本中检测 SARS-CoV-2 病毒。在有风险的儿童中，例如患有 CD、肠道炎症和慢性肝病的儿童，COVID-19 似乎并不比其他接受免疫抑制治疗的患者更严重。监测 CD 患者必须适应大流行，以避免不必要的内窥镜检查和十二指肠活检。远程医疗可以成为教育和监测慢性病患者的良好选择，避免不必要的干预和病毒传播的风险。COVID-19 似乎并不比其他接受免疫抑制治疗的患者更严重。监测 CD 患者必须适应大流行，以避免不必要的内窥镜检查和十二指肠活检。远程医疗可以成为教育和监测慢性病患者的良好选择，避免不必要的干预和病毒传播的风险。COVID-19 似乎并不比其他接受免疫抑制治疗的患者更严重。监测 CD 患者必须适应大流行，以避免不必要的内窥镜检查和十二指肠活检。远程医疗可以成为教育和监测慢性病患者的良好选择，避免不必要的干预和病毒传播的风险。。

因为 CD 爆发已被视为 SARS-CoV-2 感染后的标志，Cakir 等人。致力于研究 COVID-19 大流行对 CD 发病率和临床症状的影响。研究人员将 CD 患者分为两组[在大流行前（2008 年 1 月至 2020 年 2 月诊断）和大流行期间（2020 年 3 月至 2021 年 6 月）]并进行比较，以揭示两组之间在临床和组织学方面的差异数据。收集了关于第二个亚组的补充信息（n= 22) 在大流行期间被诊断出患有 CD 和 COVID-19。结果表明，在大流行期间，每年的患者人数（12.1-37.6）和被诊断为 CD 的患者比例有所增加（2.2% 对 10%）。据报道，17% 的 CD 患者患有 T1DM，而大流行前仅为 4%。在大流行期间，中重度黏膜病变的发生率几乎减少了一半（42.4% 对 81.7%）。超过三分之一 (36.3%) 在大流行期间被诊断为 CD 的患者之前曾严重感染过 SARS-CoV-2，这反映在生物学标志物和临床症状上。作者认为，在 COVID-19 大流行期间，儿童 CD 的发病率及其与 T1DM 的关联有所增加。

在最近发表的一篇关于 COVID-19 和 CD 的文章中，Trovato 等人。揭示了关于当前大流行中 CD 爆发的新致病假设，强调了 COVID-19 作为易感患者乳糜泻的潜在触发因素的作用。作者引用的背景是越来越多的可用信息证实了肠道嗜性，纤毛细胞和肠肠上皮细胞通过高水平的血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体和跨膜细胞作为 SARS-CoV-2 病毒的理想靶标丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 表达。病毒可以很容易地通过与 ACE2 结合进入细胞，然后由 TMPRSS2 引发，并在局部激活和增加炎症。作为一个额外的因素，纤毛细胞和肠细胞刷状缘中的丝氨酸蛋白酶 TMPRSS2 引发刺突蛋白对于 SARS-CoV-2 侵入肠内膜细胞、引起黏膜恶化并由于损伤导致通透性增加是必不可少的。肠道屏障。进一步的后果是微生物的运动，包括微生物相关分子模式 (MAMP)，特别是巨噬细胞和脂肪细胞作为肠系膜脂肪的 TLR 表达细胞产生炎症免疫反应，在这条路径上可以延伸到全身循环。这种复杂的描述强化了这样一种假设，即肠道细胞可能导致血液中 SARS-CoV-2 病毒的存在增加（更高的病毒血症）。肠上皮受损的后果是屏障通透性增加，这允许麦醇溶蛋白进入肠层。然而，肠屏障功能的丧失在 CD 的发病机制中非常重要，因为它是一种全身性自身免疫性疾病，由具有遗传倾向的受试者由于麦醇溶蛋白而获得，麦醇溶蛋白从肠腔进入固有层——通过穿过屏障或通过跨细胞转移。这种转变是疾病进展的第一步，因为 DGP 与抗原呈递细胞 (APC) 的结合发生在固有层中。基于这对可能在 CD 发病之前的致病意义，作者得出结论，遗传易感患者在 SARS CoV-2 感染后更有可能发展为 CD，因此当前的大流行可能是导致 CD 爆发的潜在触发因素。不久的将来。

阿斯里等人。检查了来自 60 名新诊断的 CD 患者（平均年龄 35.40 ± 24.12 岁）的外周新鲜全血样本中影响免疫稳态并与炎症相关的基因水平 [IL-6、CD4、CD25 和叉头盒 P3 (FOXP3)]。），30名重症COVID-19患者（平均年龄59.67±17.22岁），60名健康受试者（平均年龄35.6±13.02岁），2020年入组，为期6个月。上述基因的RNA表达水平应用实时定量 RT-PCR 和性能统计分析评估。与对照组和 COVID-19 组相比，CD 患者的 CD4、CD25 和 FOXP3 表达更高，与对照组相比，后者的表达水平更低。然而，与对照组相比，在两组患者中都观察到了更高的 IL-6 表达。

伦佐等人。管理了对许多从事 GI 内窥镜检查的意大利儿科中心的在线分析，以评估该医学分支在 COVID-19 大流行期间在高病毒传播期间的调整。为分析收集的事实和统计数据在两个选定时期进行了比较。来自 24 个儿科内窥镜检查单位的研究结果表明，与 2019 年相比，2020 年胃肠道内窥镜检查程序显着减少，总共减少了 37.2%，这与 2020 年 4 月在 12 个欧洲中心进行的另一项新调查一致。从 2019 年到 2020 年，CD 前阳性的程序从 621 人急剧下降到 279 人（55.1%），新发 CD 的等待名单最长。由于 SARS-CoV-2 感染的爆发，所有中心都不得不暂停或重新安排胃肠道内窥镜检查，特别是自 20 年 3 月中旬以来。因此，可以得出结论，COVID-19 对意大利儿童进行胃肠道内窥镜检查的影响很重要。

虽然 SARS-CoV-2 病毒感染主要通过微滴传播，但除了呼吸道表现外，患者还经常出现胃肠道症状和肝损伤。康卡斯等人。为面临许多 COVID-19 和慢性胃肠道疾病（炎症性肠病、乳糜泻、慢性肝病）患者的胃肠病学家发表了最新的实用评论。从最新出版物中快速收集有价值的信息，以提高有关 COVID-19 的医疗咨询和患者护理标准是必不可少的。作者探索了所有可用的医学参考资料，深化了 COVID-19 的起源和病理生理机制，检查了胃肠道受累的临床表现，介绍了主要实用胃肠道程序的最新指南并推荐了免疫抑制治疗，并强调保持社交距离的重要性。应特别注意 COVID-19 中的粪口传播和肠道微生物群。一般来说，CD 患者通常不被认为是免疫功能低下的，除了那些饮食极其不良和体重减轻、难治性 CD 2 型、免疫抑制药物或其他可能发展为严重 COVID-19 的严重疾病的患者，并且他们必须接受医疗监督。然而，作者指出，截至分析时，之前没有研究表明 CD 患者患严重 COVID-19 的风险增加，但重要数据在国际登记处（SECURE-Celiac）中不断收集) 其中要求世界各地的临床医生报告乳糜泻患者的所有 COVID-19 病例，不管疾病的严重程度。对中国、意大利、美国和英国的作者对来自儿童和青少年的关于乳糜泻和 SARS-CoV-2 感染之间关系的样本进行的研究进行的回顾表明，一小部分人感染了 COVID -19，可能的论点是儿童对病毒或多个未被识别的无症状病例的积极抵抗。尽管与成人相比，COVID-19 的病程较轻，但学龄前儿童（5 岁以下）的鼻咽病毒 RNA 载量高于其他年龄和成人。关于 COVID-19 儿童是否存在胃肠道症状，无论疾病的严重程度如何，都必须注意粪便样本和直肠拭子在感染后的几天内病毒 RNA 可能呈阳性。

在关于 CD 中 COVID-19 结果的研究通信中，Uche-Anya 等人。对国际乳糜泻患者登记处 SECURE-CELIAC 登记处进行了调查，他们发现 12% 的住院率和 2.5% 的死亡率，反映了入院治疗或死亡的低风险。总之，根据这项研究，CD 患者不会因 COVID-19 而增加住院或死亡的风险，但 SARS-CoV-2 感染期间的老年和新的胃肠道症状可能会引发不利的病程。

梅塔布等人。评估了 COVID-19 大流行期间封锁和行动受限对印度北部 CD 患者正确粘附 GFD、症状管理和 QOL 的影响。研究人员通过 WhatsApp 向 3130 名患者发送了一份基于网络的问卷调查，并通过电话联系了 68 名未出现在任何社交网络上的患者，最终将 505 名有效响应者纳入分析。问卷包括特定目的和认证问题，在回顾医学文献、与专家讨论和研讨会后引入，包括 CD 依从性测试、腹腔症状指数评分和 CD 相关 QOL。在最终纳入的 505 名患者中，6.7% 的患者在大流行前的 GFD 依从性较差，但在大流行期间他们的人数几乎翻了一番。此外，在检测 SARS-CoV-2 感染时，近 5% 的人被诊断出患有 CD。大约三分之二的患者比亲自更喜欢在线咨询。锁定期间要克服的最常见问题是在家中无麸质 (GF) 食品的高运费 (54.4%)、普通 GF 食品价格上涨 (43.1%) 和长途旅行以获得 GF 食品 (44.9%) %）。总之，作为一个积极的影响，大流行为 CD 患者的远程会诊铺平了道路，但由于家里缺钱、购买和交付 GF 食品的高成本，对 GFD、症状管理和生活质量产生了负面影响。家，有时很难找到。未来应采取措施维护 GF 食品供应链、在线咨询和监测 CD 患者，以防区域或全国范围内封锁。

法尔科默等人。调查了大流行对长期乳糜泻 (CD) 的额外负担的影响，这进一步损害了巴西诊断出患有这种疾病的患者的生活质量。本研究的目的是评估巴西 CD 患者在当前由 SAR-Cov-2 流行及其在全球范围内快速传播、随后的限制和封锁、重叠的饮食限制和其他超载引起的大流行期间的生活质量对 CD 患者。该研究通过先前验证的巴西和葡萄牙语问卷在全国在线进行，以调查诊断为 CD 患者的生活质量。收到了来自 674 名 CD 患者的已发送和自行填写的问卷的答案，并揭示了以下方面：巴西 CD 患者的生活质量并未受到当前大流行的负面影响；GI表现影响最大，其次是社会表现；与心理上、精神上的痛苦或情感上的痛苦不同，对巴西 CD 人群的生活质量没有影响；与职业、年龄、性别、婚姻状况、子女甚至 COVID-19 阳性检测相关的所有其他问题均不影响 CD 受试者的 QOL；对 QOL 影响最大的是不遵守 GFD 和使用药物预防或缓解 CD 患者的精神抑郁。作者认为，需要进一步研究将这些结果扩展到大流行后的 COVID-19 时代[ 对巴西 CD 患者的生活质量没有影响；与职业、年龄、性别、婚姻状况、子女甚至 COVID-19 阳性检测相关的所有其他问题均不影响 CD 受试者的 QOL；对 QOL 影响最大的是不遵守 GFD 和使用药物预防或缓解 CD 患者的精神抑郁。作者认为，需要进一步研究将这些结果扩展到大流行后的 COVID-19 时代[ 对巴西 CD 患者的生活质量没有影响；与职业、年龄、性别、婚姻状况、子女甚至 COVID-19 阳性检测相关的所有其他问题均不影响 CD 受试者的 QOL；对 QOL 影响最大的是不遵守 GFD 和使用药物预防或缓解 CD 患者的精神抑郁。作者认为，需要进一步研究将这些结果扩展到大流行后的 COVID-19 时代。

在 Monzani 等人发表的另一篇文章中，作者使用在线调查研究了意大利 CD 患者（成人和儿童/青少年）在 COVID-19 锁定期间的 GFD 依从性。在 1983 份回复中，369 份（18.6%）是针对患有 CD 的儿童/青少年（由他们的父母或看护人提供的答案），其余 81.4% 是针对患有 CD 的成年人。70% 的儿童（分别为 69% 的成人）的 GFD 依从性没有变化，而两个年龄组的 GFD 依从性提高了 29%。作者报告说，增加成年人报告更好依从性的可能性的特殊性是在锁定前的最后一年中不断出现 CD 症状，而且通常部分依从性和测试新的天然无麸质配方，其成分比平时更多. 对于患有 CD 的儿童或青少年，关键因素是去年是否存在CD症状，CD抗体尚未阳性，以及是否有其他家庭成员被诊断为CD。结论是，封锁提高了 33% 的参与者对 GFD 的依从性，尤其是在疾病控制较差、屠宰污染或偏差源以及对天然无麸质产品的新信心的参与者中。

在最近发表的一项研究中，Temsah 等人。分析了父母和照顾者获得的事实、信息和技能的成功，以及他们在 COVID-19 大流行封锁期间对意外和可预防伤害、儿童或青少年的福祉和安全的看法。预先确定评估的事后调查研究，例如关于沙特阿拉伯 308 名志愿者父母参加安全运动前后的社会人口状况和知识获取的问题，显示得分从 36.2 提高到 79.3，以及提高对儿童和青少年安全方面的一般专业知识和成就的认识，以便在封锁期间使用额外的培训工具。

Barschkett 等人。比较了在第一波 COVID-19 大流行之前和期间，即 2019 年 1 月至 2020 年 6 月期间德国国家登记处儿童的门诊次数。在此期间，每个儿童的门诊次数减少了 18%大流行的第一波，并发感染显着减少（51%），特别是在 5 岁以下幼儿中，但对于慢性病，门诊就诊次数仅略有减少，例如 T1DM（至 92% )、CD（至 86%）和花粉热（至 95%）以及精神和行为状况仅显示出微不足道的差异。作者得出的结论是，儿童之间缺乏接触似乎可以减少感染的传播。未来有针对性的教育和咨询措施。

在最近发表的一篇论文中，Dipasquale 等人。调查了 COVID-19 大流行的影响和后果，突出了儿童和青少年胃肠道疾病的性质和所有并发症，以便在 COVID 时代进行正确的诊断和管理。在这篇综述中，作者将注意力转向儿科胃肠病学家，以协助正确诊断和管理，以便研究人员提供 COVID-19 消化和临床参与的证据；他们强调了 COVID-19 对患有既往疾病或发病早期的儿童和青少年临床方法的影响；他们还专注于职责并限制使用仪器调查，例如冠状病毒大流行中的消化道内窥镜检查。目前尚不清楚炎症性肠病 (IBD) 或慢性肝炎的免疫抑制治疗是否存在风险，并且可能在某些受试者中引起不良反应。在病情缓解的情况下，门诊随访可能会推迟，但在没有任何感染风险的情况下，特别推荐远程医疗。任何新疗法都必须个性化，不仅会带来好处，而且会给每个患者和家庭带来风险。应为所有患有慢性病的儿童及其父母或看护人启动心理咨询治疗。所有非急需或可选的内窥镜检查程序都可以暂停，同时将病毒传播的风险降至最低。应进一步建议保持社交距离和使用个人防护设备。

Bükülmez 等人。调查了 COVID-19 对土耳其诊断为 CD 的儿科患者的影响。作者试图向被诊断患有 CD 的儿童的父母和看护人敲响警钟，让他们意识到在当前的冠状病毒大流行中为他们的孩子采取必要措施的必要性。在某些情况下，COVID-19 通过限制、封锁、严重并发症和死亡给生活造成了不可预测的变化。几名 CD 患者有脾功能不全或脾功能减退，在后一种情况下肺炎球菌败血症的风险更高。作者设计并在 2020 年 5 月至 7 月期间通过在线调查对 73 名父母的样本进行了一项横断面研究，这些父母的平均年龄为 11.36 ± 4.36 岁的孩子在土耳其的一所大学医院确诊了 CD 诊断。最重要的结果是，90.4% 的参与者回答说 SARS-CoV-2 感染是通过打喷嚏、咳嗽、说话或接触受病毒感染的表面然后触摸脸部后释放的呼吸道小飞沫传播的。绝大多数人 (78.1%) 表示他们遵循 GFD 没有问题，因为他们发现了所有需要的 GF 食物。CD 儿童的父母不知道他们的孩子感染这种病毒的风险可能与健康儿童不同，因此该研究强调这些父母应该更好地了解 COVID-19。父母们还注意到，在这场大流行期间，孩子们的焦虑程度有所增加，而且他们在禁闭期间体重增加了几磅，这对他们的健康产生了负面影响。

在给临床胃肠病学和肝病学编辑的一封信中，莱昂内蒂等人。表示有兴趣调查 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的风险是否在患有 CD 的儿童和青少年中增加，包括这些患者的发病率和死亡率。作者指出，意大利的 SARS-CoV-2 感染突然蔓延，危机对这个国家造成了沉重打击，特别是在中部地区，那里有一个重要的 CD 儿童中心，因此研究人员借此机会研究 CD 儿童中 COVID-19 的患病率和严重程度，并将其与一般人群数据进行比较。签署这封信的作者在 2020 年 2 月至 6 月期间，通过电话调查，使用包含 26 个问题的问卷调查了 CD 患者中 SARS-CoV-2 感染的流行情况和临床特征。研究人员将根据 ESPGHAN 标准诊断为 CD 的所有儿童纳入 CD 组，这些儿童的 SARS-CoV-2 感染检测呈阳性。对照组与本组类似，但由可能有 COVID-19 相关症状但未经测试的患者组成。对于同一时期马尔凯地区儿童和青少年的 COVID-19 流行情况，使用了意大利国立卫生研究院和地区政府的报告。在最初接触的 419 名 CD 患者中，只有 387 名有阳性反应，其中 37% 为男性，平均年龄为 9.9 岁（1-16 岁），诊断 CD 的平均年龄为 7.5 岁（范围为 6 个月）至 16 岁）。在所有 CD 患者中，没有人通过实验室检测确诊 COVID-19，因此 COVID-19 的患病率为 0/387（95% 置信区间，0.0000-0.0095）。n = 15) 发烧，但没有与 COVID-19 相关的其他症状。5.9% 的患者（n= 23) 被纳入 COVID-19 类似组（9 人出现发烧和咳嗽；2 人出现发烧、呕吐和腹泻；10 人出现腹泻和/或呕吐；2 人出现咳嗽），但没有人没有呼吸衰竭或肺炎并且不需要氧气管理或住院治疗。在该地区，0-16 岁的 COVID-19 确诊患病率为 155/199,289（0.08%；95% 置信区间，0.0007-0.0009）。因此，作者得出结论，与普通人群相比，患有 CD 的儿童并没有显着增加 COVID-19 的患病率，并且 COVID-19 组的儿童没有发展为严重或复杂的疾病。作为一项观察，作者指出，CD 组的感染人数可能被低估，因为他们无法评估所有无症状 SAR-CoV-2 携带者的数量，但在一般参考人群中也应考虑同样的限制。这项研究的结果与其他研究的结论一致，这些研究表明患有 CD 的儿科患者感染 SARS-CoV-2 的风险没有增加。然而，COVID-19 在全球卫生系统中造成了前所未有的危机，迫使人们重新思考对急性或慢性疾病患者的管理，并为非常适合追踪 CD 患者的远程医疗打开了大门。尽管这些发现与 CD 无关，但在一般人群中遵守预防措施对于这种慢性疾病也是必要的，其他长期研究可能意味着更好地了解患有 COVID-19 的儿科患者感染的风险。CD。

致《消化与肝病》出版商的信函，卡塔西等人写了关于由于意大利 COVID-19 封锁而危及生命的 CD 诊断延误，这是流行病的一个非常黑暗的一面。COVID-19 大流行的强制封锁对初级保健产生了重大影响，甚至对习惯性胃肠道疾病也产生了重大影响，但有时是严重或危急的。例如，作者简明扼要地概述了他们所在地区医学学术中心收治的一个严重临床病例的历史。2020 年 3 月意大利封城期间，一名 17 个月大的女孩（仅母乳喂养了四个月，然后断奶后用配方奶、谷物、肉类和蔬菜）因腹痛、腹胀和广泛水肿而入院。体重和身高分别为 8.0 公斤（低于第 3 个百分位）和 70 厘米（低于第 3 个百分位）。开腹手术是为了减少受累的肠段，但手术后的第二天，孩子很烦躁，面部、腹部和上下肢明显水肿。实验室数据正常，除了低血清白蛋白 (2.8 g/dL) 和总钙 (8 mg/dL)。由于临床病史提示 CD，因此按照 ESPGHAN 诊断指南的建议测量了血清 CD 自身抗体，并且由于临床表现的严重性，在获得结果之前立即开始 GFD。抗 DGP IgG 的高水平阳性 (>10× UNL) 和抗 tTG IgA 的不确定水平 (1× UNL) 强烈提示 CD 的诊断。GFD 10 天后，水肿消失。肠道活检清楚地证实了 CD 诊断，突出了严重的绒毛萎缩和许多膜内淋巴细胞。GFD一个月后，小女孩的健康继续表现出明显好转的迹象。作者得出的结论是，这个例子只是 COVID-19 大流行期间儿童 CD 诊断和治疗中许多可能危及生命的延误之一。

4. SARS-CoV-2 感染的分子机制以及 CD 如何导致 MIS-C 的辅助药物

在存在 Omicron 突变的情况下，COVID-19 的管理是一个持续的挑战，这使其成为迄今为止最具传染性的冠状病毒变体，并且因为全球尚无有效的治疗方法，尤其是在严重的形式中，例如 MIS-C。仍然需要一致的战略来支持、预测结果和处理世界各地的新病例。因此，了解 COVID-19 发病机制的复杂分子机制至关重要，尤其是在发展为 MIS-C 暴发病例的儿童和青少年以及其他自身免疫性疾病（如 CD）中。有人注意到，在接触引起 COVID-19 疾病的 SARS-CoV-2 病毒几周后，即使没有症状，如果一些儿童或青少年感染了导致 COVID-19 的病毒，或者他们曾与被诊断患有 COVID-19 的人接触，他们就会患上 MIS-C。这种疾病最初也称为小儿炎症性多系统综合征 (PIMS)，暂时与 SARS-CoV-2 感染 (PIMS-TS) 或 COVID19 中的全身性炎症综合征 (SISCoV) 相关，是一种持续发热和最大炎症的全身性疾病，这可能会危及生命，因为它会引发多器官衰竭，甚至心源性休克伴心室功能障碍，并且由于大多数儿童需要重症监护，因此家人必须立即就医。MIS-C 是 COVID-19 在儿童或青少年中的严重后果，与重要的血流动力学、心血管和其他器官的炎症和损伤有关，如肺、肾、脑、皮肤、

MIS-C 的危重发作发生在 21 岁以下的患者中，高烧至少 24 小时，炎症标志物升高、低血压、多系统器官受累和 SARS-CoV-2 感染证明是炎症在过去 4-6 周内接受 RT-PCR、抗体检测或接触 COVID-19 患者，这是一种免疫激活综合征，伴有细胞因子风暴，需要重症监护管理。MIS-C 可能是一种严重甚至致命的疾病。无论表现如何，大多数疾病都会在重症监护下几周内消失，但严重的心脏影响需要相当长的康复期。研究人员每天都在不断努力拓宽他们对 MIS-C 病理生理学的认识。

2020 年，Consiglio 等人。应用血液免疫细胞、细胞因子和自身抗体的系统级分析，比较四组，如下：诊断为 MIS-C 的儿童、感染 SARS-CoV-2 的儿童、COVID-19 时代之前患有川崎病 (KD) 的儿童，和健康的孩子。作者指出，MIS-C 中的炎症反应不同于严重 COVID-19 病例中的“细胞因子风暴”；它与KD有许多共同点。然而，它与 KD 的不同之处在于活化的 T 细胞亚群和 IL-17A（在 KD 中推动细胞因子风暴，但在 MIS-C 中没有），动脉病变的不同生物标志物，特别是通过多种自身抗体与MIS-C 病理生理学中的致病潜力，分子不同，并通过分析所有其他疾病的免疫特征。

在最近发表在《柳叶刀风湿病学》上的一项多中心、回顾性队列研究中，作者分析了从 21 名 SARS-CoV 血清阳性或 PCR 阳性（或血清阳性和 PCR 阳性）的 MIS-C 患者收集的血清和血浆样本。 2，除了一个例外（报告的接触者），在德国和西班牙的五个临床中心接受治疗，有多个对照组，如下：无症状或轻度 COVID-19（n = 146 名患者），KD（n = 24），全身性青少年缓解期的特发性关节炎 (sJIA) ( n = 10)，疑似生长迟缓的非炎症性患者 ( n= 33) 和 462 名健康对照。MIS-C 患者的所有样本（除了两个例外）和 KD 患者的所有样本均在静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 给药之前收集和分析。结果发现，在大多数 MIS-C 患者中，针对 IL-1Ra 的自身抗体和过度磷酸化的 IL-1Ra 同种型均存在。尽管登记的 MIS-C 受试者数量减少，但许多具有炎症和非炎症病理的对照患者已证明 MIS-C 中出现自身抗体，明显与该疾病的高炎症状态特征相关、相关并可能引发。

达利瓦尔等人。分析了在严重急性呼吸系统综合症 (SARS)、中东呼吸系统综合症 (MERS)、COVID-19、MIS-C 和 KD 中相对假设的可能的免疫致病机制。他们指出，SARS-CoV-2 的特征是修饰的刺突多肽 (S1)，对宿主 NRP1 受体具有更高的结合亲和力，在 SARS-CoV-2 感染中具有高传染性和组织嗜性。COVID-19 的分子机制似乎延迟了 IFN 反应，这是导致 IL-6、IL-7 和 TNF-α 高分泌、过度炎症和临床状态恶化的原因，并释放以下自身抗体以双重特异性丝裂原活化蛋白激酶激酶 2 (MAP2K2)，以及酪蛋白激酶家族（酪蛋白激酶 1，α 1 (CSNK1A1)，酪蛋白激酶 2。

Gruber 等人研究 MIS-C 病理生理学中的免疫机制。强调了自身抗体在攻击内皮细胞、胃肠道和免疫细胞中的作用。作者规定 MIS-C 中的抗 SARS-CoV-2 抗体收集类似于恢复阶段的反应，即感染后恢复健康。细胞因子的类型表示炎症（IL-18 和 IL-6）、淋巴细胞活化和骨髓趋化性 [趋化因子（CC 基序）配体 3（CCL3）、趋化因子（CC 基序）配体 4（CCL4）和含有 CUB 结构域的蛋白质1 (CDCP1)]，以及黏膜免疫疾病 [IL-17A、趋化因子 (CC 基序) 配体 20 (CCL20) 和趋化因子 (CC 基序) 配体 28 (CCL28)]。质谱分析表明免疫细胞的激活及其外周外渗到受影响的组织。非经典单核细胞以及 NK 和 T 淋巴细胞的不同亚群也有所减少。自身抗体的概况非常复杂，包括与疾病相关的自身抗体，也包括识别内皮、胃肠道和免疫细胞抗原的新抗体。MIS-C中的自身抗体靶向最重要的器官，如心脏、肾脏、大脑、胃肠道等。

在 SARS-CoV-2 感染中，补体 (C) 激活非常重要，并且已通过补体的内皮沉积以及在严重形式的 COVID-19 中发现升高的血清 C5a 水平在组织病理学上得到证实。在 MIS-C 和重症 COVID-19 中，已确定高血清可溶性 C5b-9 (sC5b-9) 浓度与微血管病有关。

巴奇等人。通过分析 60 名急性 COVID-19 成人（26 名重症，34 名轻度）、25 名轻度 SARS-CoV-2 感染儿童和 17 名儿童的体液免疫反应，研究了成人和儿童之间 COVID-19 疾病严重程度的差异确诊 ( n = 14) 或疑似 PCR 或血清学检查（家庭接触者，n= 3), 谁开发了 MIS-C (11 严重, 6 轻度)。在这项研究中，作者证明了低 IgA 和吞噬活性伴随儿童和成人的轻度疾病，疾病严重程度通过对 COVID-19 病理学的明显体液免疫增加来反映。SARS-CoV-2 IgA 抗体存在特定的变化模式，失调和促炎抗体谱持续存在，这可能是严重 MIS-C 的迹象。尽管 IgA 可能仅表示肺部病毒血症增加的生物标志物，但据推测它在粘膜免疫屏障中具有重要作用。单核细胞激活病原体特异性 IgG 水平升高、细胞因子风暴的过度吞噬、T 细胞活化和炎症恶化预示着严重的 MIS-C。

2021 年，由儿科肺病学家 Yonker 领导的一个美国多学科团队与发现负责调节肠道紧密连接 (TJ) 的蛋白质 zonulin 的儿科胃肠病学家和研究员 Alessio Fasano 合作，发表了一项关于可能导致肠道紧密连接 (TJ) 的机制的研究。 MIS-C，一种罕见的，有时甚至是致命的 COVID-19 后并发症。扬克等人。分析了 100 名儿童的样本，分为三组：19 名诊断为 MIS-C 的患者、26 名急性 COVID-19 患者和 55 名证人。通过 RT-PCR 评估粪便样本中的 SARS-CoV-2，并探索血浆中黏膜屏障完整性的标志物，其中包括连蛋白。作者通过测量粪便样本中的 SARS-CoV-2 RNA，证明了大多数 MIS-C 患者在感染或初次接触病毒几周后的 GI 中存在 SARS-CoV-2，结果表明存在持续感染的爆发，这是 MIS-C 并发症的根源。从生理学上讲，肠黏膜屏障的完整性应阻止病毒抗原、毒素或 SARS-CoV-2 病毒释放的其他物质从管腔进入血液。

Zonulin，作为肠道通透性的调节剂及其在 CD 中的表达，可以诱导可逆的肠道 TJ 在相邻上皮细胞之间解体并随后增加肠道通透性，这与 CD 的急性期有效一样，其中 TJ 打开，并且渗透性增加。

在 Yonker 等人进行的上述研究中，免疫反应是用超灵敏的 SARS-CoV-2 抗原血症探针对患者血浆样本进行测量的。作者表明，连蛋白引发的黏膜屏障通透性增加与 SARS-CoV-2 抗原血症（SARS-CoV-2 刺突蛋白，尤其是 S1 区，以及 MIS-C 患者血浆中鉴定的核衣壳抗原）非常匹配，在感染或初次接触 SARS-CoV-2 几周后），与健康对照组或急性 COVID-19 儿童相比，MIS-C 患者显着增加。因此，连蛋白作为肠道通透性的生物标志物，它允许 SARS-CoV-2 抗原不知情地流入循环血液，从而产生了高炎症状态。在 MIS-C 患者中，与健康对照组或患有急性 COVID-19 的儿童相比，它已被确定为具有高浓度 IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α，尤其是 IFN-γ 的细胞因子风暴，作为一种抗病毒细胞因子. 在血浆 MIS-C 患者中，针对刺突蛋白或 S1 区域的 IgM、IgG 和 IgA 水平非常高。作为一种早期的适应性免疫反应，抗尖峰 IgM 水平在急性 COVID-19 病例中最高，并且仍然远高于预期，在初始感染或接触 SARS-CoV-2 后的几周内呈缓慢下降趋势。最高的抗尖峰 IgG、抗 S1 IgG 和抗 RBD（抗受体结合域）IgG 出现在迟发性 MIS-C 患者中。作为黏膜免疫的指数，MIS-C 患者的 anti-spike IgA、anti-S1 IgA 和 anti-RBD IgA 的水平非常高，并持续数月，反映病毒的持久性。作者得出结论，MIS-C 免疫谱反映了粘膜持续暴露于 SARS-CoV-2。作为他们假设的证据，医生给MIS-C患者施用连蛋白拮抗剂，即拉唑肽，并检查抗原血症和临床结果。使用 larazotide 治疗的 MIS-C 患者的血浆 SARS-CoV-2 抗原浓度和炎症生物标志物同时显着降低，其临床结果优于所有现有治疗。尽管对 MIS-C 发病机制的研究是机械化的，但作者为儿童重症 COVID-19 病理学（即 MIS-C）的诊断、治疗和预防开辟了新的视角。作者得出结论，MIS-C 免疫谱反映了粘膜持续暴露于 SARS-CoV-2。作为他们假设的证据，医生给MIS-C患者施用连蛋白拮抗剂，即拉唑肽，并检查抗原血症和临床结果。使用 larazotide 治疗的 MIS-C 患者的血浆 SARS-CoV-2 抗原浓度和炎症生物标志物同时显着降低，其临床结果优于所有现有治疗。尽管对 MIS-C 发病机制的研究是机械化的，但作者为儿童重症 COVID-19 病理学（即 MIS-C）的诊断、治疗和预防开辟了新的视角。作者得出结论，MIS-C 免疫谱反映了粘膜持续暴露于 SARS-CoV-2。作为他们假设的证据，医生给MIS-C患者施用连蛋白拮抗剂，即拉唑肽，并检查抗原血症和临床结果。使用 larazotide 治疗的 MIS-C 患者的血浆 SARS-CoV-2 抗原浓度和炎症生物标志物同时显着降低，其临床结果优于所有现有治疗。尽管对 MIS-C 发病机制的研究是机械化的，但作者为儿童严重 COVID-19 病理学（即 MIS-C）的诊断、治疗和预防开辟了新的视角。医生给MIS-C患者服用了连蛋白拮抗剂拉唑肽，并检查了抗原血症和临床结果。使用 larazotide 治疗的 MIS-C 患者的血浆 SARS-CoV-2 抗原浓度和炎症生物标志物同时显着降低，其临床结果优于所有现有治疗。尽管对 MIS-C 发病机制的研究是机械化的，但作者为儿童严重 COVID-19 病理学（即 MIS-C）的诊断、治疗和预防开辟了新的视角。医生给MIS-C患者服用了连蛋白拮抗剂拉唑肽，并检查了抗原血症和临床结果。使用 larazotide 治疗的 MIS-C 患者的血浆 SARS-CoV-2 抗原浓度和炎症生物标志物同时显着降低，其临床结果优于所有现有治疗。尽管对 MIS-C 发病机制的研究是机械化的，但作者为儿童严重 COVID-19 病理学（即 MIS-C）的诊断、治疗和预防开辟了新的视角。使用 larazotide 治疗的 MIS-C 患者的血浆 SARS-CoV-2 抗原浓度和炎症生物标志物同时显着降低，其临床结果优于所有现有治疗。尽管对 MIS-C 发病机制的研究是机械化的，但作者为儿童严重 COVID-19 病理学（即 MIS-C）的诊断、治疗和预防开辟了新的视角。使用 larazotide 治疗的 MIS-C 患者的血浆 SARS-CoV-2 抗原浓度和炎症生物标志物同时显着降低，其临床结果优于所有现有治疗。尽管对 MIS-C 发病机制的研究是机械化的，但作者为儿童严重 COVID-19 病理学（即 MIS-C）的诊断、治疗和预防开辟了新的视角。

在 CD 和 SARS-CoV-2 感染中，共同点是导致所谓的“肠漏综合征”的肠道屏障。从解剖病理学的角度来看，小肠在组织学上是一个单一的简单上皮层，在吸收肠道蠕动带来的水分和营养物质中起重要作用，同时也起到抵御病原体的保护屏障系统的作用。在小肠内部，细胞上皮排列在所谓的上皮突起中，称为指状肠绒毛，形成大部分上皮表面，在那里发生吸收活动。肠绒毛由具有吸收作用的上皮细胞、分泌粘液的花萼和分泌激素的肠细胞构成。绒毛之间的空间称为隐窝，其结构中有潘氏细胞。这些细胞由 Josef Paneth 在 19 世纪后期发现，是分布在小肠上皮中 Lieberkühn 隐窝底部的隐窝基底柱状 (CBC) 干细胞之间的锥体细胞，在先天肠道免疫中充当“辅助细胞”。潘氏细胞在其表面表现出重要信号转导通路的关键成分，例如 Notch delta 样配体 1 和 4（DLL1 和 DLL4）、蛋白 Wnt-3a (WNT3a) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 配体转化生长因子α (TGFα)，连同 Wnt 受体卷曲 5 (FZD5)。这些信号通路在激活和分化干细胞时保持平衡。潘氏细胞在其结构中含有充满杀微生物蛋白的颗粒

肠上皮细胞通过紧密的半透性“顶端连接复合物”结构有效连接，用于流入小于 600 Da 的离子和溶解物质，同时应阻止病原体的渗透。

紧密连接由几种跨膜蛋白和胞质蛋白组成，如下所示：occludin、claudins、zonula occludens (ZO)、tricellulin、cingulin、angulins 和连接粘附分子 (JAM)，它们在错综复杂的框架中相互连接，相互作用，以及在细胞骨架上。Cingulin 和 ZO 是细胞骨架结合蛋白，它们与外周膜细胞质蛋白、occludin、claudins 和 JAM 一起产生强大的交联作用并与膜细胞骨架（由 F-肌动蛋白和肌球蛋白组成）相互关联。TJ 复合物具有极强的动态性，不断向其他相邻结构传递信号，快速打开和关闭肠道屏障，封闭细胞旁通路并发挥“门和栅栏”功能。TJ 蛋白与细胞内信号蛋白一起。

通过鉴定一个重要的 TJs 生理调节蛋白家族，乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队对 TJs 功能的科学认识得到了加深，该家族具有独特的公认信号机制。紧密连接由跨膜蛋白 occludin 和 claudin 以及细胞质支架蛋白 ZO-1、-2 和 -3 组成。最后是 MAGUK（膜相关鸟苷酸激酶同源物）家族的成员，除了肌动蛋白细胞骨架外，还具有与粘附蛋白和 TJ 蛋白的结合域，显示出通过大量蛋白质结合区域和重要作用与多种细胞蛋白相互作用的强大能力在调节肠道通透性方面。ZO 组由细胞内蛋白质组成，将 TJ 跨膜蛋白与肌动蛋白细胞骨架相互连接，使 TJ 细丝稳固，就像支架网络一样。

Zonulin 是 zonula occludens 毒素 (Zot) 的哺乳动物类似物，由霍乱弧菌分泌，已被证明与许多疾病的发病机制有关。连蛋白家族是在结构和功能上与前触珠蛋白 (HP) 2 及其成熟异构体 HP2 相关的蛋白质，是第一个仅在携带 HP2 等位基因的个体中发现和表达的成分，在慢性炎症性疾病或自身免疫中具有重要作用，例如 CD 和 T1DM，由 zonulin 调节的小肠上皮屏障丧失引起，并有助于先天性肠道免疫。

涉及连蛋白释放的刺激物是细菌和麦醇溶蛋白。连蛋白控制肠道屏障通透性的整个框架如下：来自不平衡微生物组的麦醇溶蛋白或细菌将与趋化因子（CXC Motif）受体3（CXCR3）结合，因此依赖MyD88的连蛋白将在体内释放。小肠腔；在 EGFR 和蛋白酶激活受体 2 (PAR2) 的参与下进一步进行活性；EGFR 通过 PAR2 反式激活 zonulin，进而激活磷脂酶 C (PLC)，这会刺激一系列生物事件，导致细胞内 Ca 增加，以及蛋白激酶 C α (PKCα) 依赖性 TJ 的激活拆卸。事实上，活化的 PKCα 增加了 ZO-1 的磷酸化，ZO-2 和肌球蛋白 1C (MYO1C) 除了 F-actin 聚合。作为副作用，ZO-1 会削弱上皮 TJ 并增加肠道通透性。提高的肠道通透性允许非自身抗原的细胞旁通量进入固有层，由免疫系统处理。Zonulin 通过胰蛋白酶 IV 的蛋白水解降解而失去活性。

对于遗传易患自身免疫性疾病的受试者，环境因素引起的肠道菌群结构和功能的变化会破坏连蛋白依赖性肠道屏障的功能（对抗原流动的控制不足），即连蛋白依赖性丧失肠黏膜屏障的破坏，导致“肠漏”或“通透性肠”和黏膜的功能失调免疫反应，对自身免疫和慢性炎症性疾病有影响。

在最近的另一项临床研究中，Yonker 等人。提出了这样的假设，即 SARS-CoV-2 病毒颗粒从肠腔进入体循环可能引发 MIS-C 暴发病例。病毒在接触或初次感染 SARS-CoV-2 后持续存在数周甚至数月，将导致肠上皮细胞释放连蛋白，并削弱 TJ，促进高度炎症性病毒结构进入体循环。在获得 FDA 和机构审查委员会 (IRB) 的批准，并征得父母和/或患者同意后，作者将拉拉唑肽的同情给药范围扩大到 4 名年龄在 3 至 17 岁（中位数为 7.5 岁）、诊断为 MIS-C 的患者。所有患者每天口服 4 次 10 mcg/kg 的拉拉唑肽，持续 21 天，作为类固醇、IVIG 和阿那白滞素的辅助药物。该研究与其他 22 名未接受拉拉唑肽治疗的 MIS-C 患者（平均年龄为体重岁）进行比较，用作对照组。监测参数包括以 C 反应蛋白 (CRP)、d-二聚体、抗 SARS-CoV-2 Spike、-S1 和 -S2 亚基抗体和抗 RBD 抗体为代表的实验室数据，以及临床症状. 四个研究病例提供了先前感染 SARS-CoV-2 的阳性血清学证据，并在住院时检测到 SARS-CoV-2 抗原血症。所有四名患者都有重要的胃肠道症状，伴有明显的多器官受累，两名患者还表现出心脏损伤。拉拉唑肽组胃肠道症状的强度和持续时间明显降低，出院时间略短于对照组。值得注意的是，与对照组的 5.5 天相比，拉拉唑肽治疗组的刺突抗原水平在一天内清除，快得多。

作者观察了 4 名 MIS-C 儿童在接受拉拉唑肽作为辅助治疗时显示出阳性结果，而 22 名患者仅接受类固醇和/或 IVIG 治疗。这四名儿童的胃肠道症状缓解更快，刺突抗原有效消除的时间更短，表明胃肠道粘膜屏障活性得到改善，出院时间更短，结果表明拉拉唑肽是一种安全且有用的药物作为 MIS-C 的辅助治疗。作者考虑了更多未来的双盲、随机、安慰剂对照研究，以进一步研究这种药物的有效性。结果表明，唯一的免疫系统抑制可能不是对 MIS-C 最有利的管理，新的治疗方法，如连蛋白激动剂，

即使在临床症状消失数周或数月后，MIS-C 患者仍显示出可能由仍然存在的抗原浓度留下的自身免疫特征，即持续的抗原血症，其后果尚无法解释。AI 疾病、异常或免疫损伤可能多年不明显，应进行监测。因此，MIS-C 患者应接受长期监测，以了解可能的自身免疫结果，并与使用拉拉唑肽治疗的患者进行比较。因此，这些和其他结果引起了人们对 SARS-CoV-2 抗原血症作为一种可能的生物标志物的关注，特别是当与高水平的连蛋白结合时，它可以预测 MIS-C 并启动早期治疗。只有随着时间的推移对抗体-抗原的循环水平进行跟踪和深入研究才能帮助阐明免疫疾病的起源。S1 或尖峰浓度的一定增加表明假抗原掩码可能会掩盖真实值。通过这些案例，作者自省地将 MIS-C 客观化并专注于可能的新治疗途径。

5. 佳学基因关于乳糜泻与新冠病毒 COVID感染的评论

COVID-19 大流行尚未结束，随着高传播性 Omicron 变体的出现，2022 年全球感染 SARS-CoV-2 的儿童和青少年人数急剧增加。在美国，仅一周内就报告了 1,150,000 例的峰值。例如，在 5 月 12 日至 19 日期间，儿童中报告了超过 107,000 例 COVID-19 病例，比前一周增加了 72%。自大流行开始以来，美国约有 1330 万儿童的 SARS-CoV-2 检测呈阳性，其中 2022 年报告了 540 万例。

对于 MIS-C 患者，2022 年 5 月 2 日之前美国疾病控制与预防中心的最新病例更新如下：MIS-C 患者总数为 8210 例，MIS-C 患者总数为死亡人数为 68 人。大约 50% 的 MIS-C 儿童年龄在 5 至 13 岁之间（平均年龄为 9 岁），其中 61% 为男性。在被诊断患有 SARS CoV-2 的儿童中，98% 的儿童检测呈阳性，而 2% 的儿童与被诊断患有 COVID-19 的人有过接触。

一个特别重要的方面是，在表现出威胁生命的形式（即 MIS-C）的儿童大流行期间，超过 80% 的病例出现了胃肠道症状，而在感染 SARS-CoV-的成年人中只有 10-15% 出现了胃肠道症状。 2. GI 症状迟发的差异，以及 MIS-C 的延迟发病与感染或接触被诊断为 COVID 的受试者的时间有关，导致人们认为 MIS-C 患者的病理生理机制与患有活动性 COVID-19 的成年人不同。

在肠道水平，对外部环境因素（微生物、病毒、RNA 组分、食物成分、毒素等）侵袭的防御始于限制这些侵袭物与宿主细胞和组织的直接亲密度。这种保护是通过由黏液、局部分泌的抗菌分子、上皮细胞和由浆细胞在固有层和肠上皮中释放的 IgA 分泌物组成的肠道屏障获得的。

第二种防御模式由先天免疫系统通过其肠上皮细胞中的模式识别受体 (PRR) [Toll 样受体 4 (TLR4) 和淋巴细胞抗原 96，称为髓细胞分化因子 2 (MD-2) ] 在稳态阶段维持对肠道微生物群和食品的耐受性平衡。第三种策略是粘膜免疫系统的独特调节网络。肠粘膜固有层中的巨噬细胞在维持肠道稳态和抵御外来入侵者方面都发挥着重要作用。在稳态生理条件下，固有层中的巨噬细胞从肠腔吸引微生物或外来产物，并释放少量促炎和抗炎细胞因子。

病原体识别受体 (PRR) 即细胞表面或内体中的 Toll 样受体 (TLR) 识别病原体相关分子模式 (PAMP) 会触发对外部攻击剂的先天免疫反应。肠上皮细胞、巨噬细胞、树突、B 和 T 细胞以及基质细胞。细胞质 PRR 包括 RNA 解旋酶家族和核苷酸结合和寡聚化结构域 (NOD) 样受体 (NLR) 家族。

最近的出版物表明，微生物群的破坏和肠道屏障功能的损害通过激活免疫系统引发局部炎症，和儿童的肠-肺-脑轴上引起严重的 COVID-19 感染。与 MIS-C。MIS-C 中的胃肠道功能障碍正在接受调查。

与前面提到的 COVID-19 的胃肠道影响有关的儿童和成人之间的差异在图1.

图1：儿童的比较代表性 - COVID-19 中胃肠道受累的成年人。图注：↑↑↑ = “非常高”

调节肠上皮细胞通透性和屏障功能的一个非常重要的作用取决于细胞间 TJ。已发现几种在细胞旁通透性中起关键作用的蛋白质。这种连接蛋白复合物研究最多的是 ZO-1，一种蛋白质，其 C 端在功能上与细胞的细胞骨架结合，而 N 端与 occludin（一种 TJ 蛋白）结合。Zonulin 是已知的 TJ 和肠道屏障功能的重要调节剂，当受到饮食或局部感染因素的刺激时，由肠上皮细胞分泌。感染性攻击可通过肠上皮细胞的凋亡导致肠屏障的破坏。

发现连蛋白的研究人员强调了胃肠道的一项极其重要的功能，即通过肠上皮屏障机制调节环境与宿主之间的大分子交通。他提出了作用于自身免疫途径的第三个决定性因素，即肠道通透性，以及遗传易感性和环境因素。基本上，对非自身抗原的耐受性和免疫性之间的平衡是由胃肠道通过肠上皮屏障及其细胞间 TJ 以及相关的淋巴组织和神经内分泌网络控制的。根据近几十年的研究，一个关于自身免疫轨迹的新假设已经被重新思考和重塑，以解释在老年人和年轻人中越来越频繁地发生的大量自身免疫性疾病。因此，在遗传易感的受试者中，连蛋白控制途径的精细调节机制的紊乱可能会诱发自身免疫性疾病，肠道或肠外疾病，如 CD，但也会引起炎症甚至肿瘤。

图 2与感染或接触 SARS-CoV-2 病毒几周后发生在儿童中的 MIS-C 暴发形式的分子方面相比，说明了 zonulin 通路激活和 CD 的病理生理学中涉及的分子机制。患者有令人担忧的症状，必须立即识别，并且通常需要在重症监护室紧急住院，因为它们会危及生命。对这些内在分子机制的掌握以及 zonulin 通路激活和肠黏膜屏障丧失的假设导致了在这次大流行中 MIS-C 辅助药物的提议。

图 2：通过激活连蛋白通路、增加肠道通透性、过度炎症和免疫失调，比较 CD 和 MIS-C 发病机制的分子机制（↑ = 增加；↑↑ = 高）。（一个）。肠固有层中未消化的谷蛋白肽片段被 tTG 攻击和脱酰胺，然后被 DC 吸收并呈递给 HLA-DQ2 和 DQ8 分子，并通过 T 辅助细胞启动适应性免疫反应。与 TLR2 受体结合的麦醇溶蛋白肽将通过 MYD88 影响细胞因子产生的增加，MYD88 是参与面筋摄入后连蛋白释放的关键蛋白。EGFR 通过 PAR2 对 zonulin 的反式激活刺激了一系列生物学事件，最终将导致 PKCα 依赖性 TJ 分解的激活。Zonulin 通过胰蛋白酶 IV 的蛋白水解降解而失去活性。实际上，连蛋白会削弱上皮 TJ 并增加肠道通透性。麸质特异性 T 细胞反应将引发一系列事件，随后是 B 细胞和浆 B 细胞的激活、IgA 和 IgG 抗体（抗麦醇溶蛋白和抗 tTG）的释放、粘膜炎症和重塑以及自身免疫过程的启动。(乙）。MIS-C 中的临床图片和显着改变的生物学数据。( C）。在摄入 SARS-CoV-2 病毒及其在小肠腔中的存在后，其刺突蛋白和 RNA 片段与肠道菌群失调一起与 TLR 受体结合，并将影响促炎细胞因子的增加通过 MYD88 产生，并释放 zonulin，正如上文 A 节所述。依赖 zonulin 的肠黏膜屏障丧失将导致“肠漏”，随后 SARS-CoV-2 抗原进入血液和功能失调的免疫反应，即免疫过度激活、大量细胞因子产生（细胞因子风暴）、大量抗体释放、补体激活、微血栓形成、严重的全身炎症、毛细血管渗漏、内皮和组织损伤，最后是多器官功能障碍 (MIS-C) . [图 2由 LMA 使用适用于 Windows 10 的 Microsoft Paint 3D（3D 库 - 生物学：人类心脏和大脑）并使用来自 SeekPNG.com（访问于2022 年 6 月 4 日），对此乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队深表感谢]。

已经表明，麸质、细菌和其他微生物可以刺激连蛋白的释放。这可以用作生物标志物来突出小肠细胞旁通透性的变化，因为它通过磷酸化反应导致 TJ 的分解，然后是聚合、肌动蛋白丝的重新分布和 ZO-1 蛋白的置换. 在这种情况下，已经发现连蛋白在 CD 和 T1DM 中具有非常高的血清水平，并且与肠道微生物的密度密切相关。CD、肠道通透性和糖尿病发病率可以通过饮食来改变，但应该提到的是，肠道通透性的分子生物标志物很难解释。

CD 患者，主要是未经治疗的患者，感染 COVID-19 等感染的风险可能更高。

特别是在发达国家，使用具有特异性抗体的新诊断标准缩短了诊断时间。

最近发表的研究集中于儿童感染，这可能导致抗生素给药后肠道微生物群的改变。

病毒和其他微生物制剂对小肠内壁的免疫反应有直接影响，并可能增加对麸质作用的敏感性。触发 CD 的必需酶 tTG 在病毒感染期间更容易释放。病原体相关分子模式 (PAMP) 和损伤相关分子模式 (DAMP) 通过刺激打开 CD 发病机制的炎症窗口的 T 淋巴细胞激活先天免疫系统，证明了传染性攻击的副作用。

在急性病毒感染期间，调节性 T 淋巴细胞 (Tregs) 是 T 细胞亚群 (FoxP3 ⁺ CD4 ⁺ CD25 ⁺ )，通过调节免疫系统稳态在控制炎症和预防自身免疫和组织并发症方面发挥重要作用。人类 FOXP3 ⁺分化簇 (CD)25 ⁺ CD4 ⁺ Treg 是一种表达 CD4、CD25 和 FOXP3 的 T 细胞，它们对于维持免疫稳态至关重要。

麸质摄入通过引发一系列炎症事件对小肠起作用，这些炎症事件继发于先天性和适应性免疫反应。许多研究表明 IL-6 在触发 CD 中的重要作用。IL-6作为一种由不同细胞类型产生的多效性细胞因子，通过其促炎和抗炎作用具有双重活性，在促炎活性期间，它增加了急性期蛋白的合成，并可以诱导不受控制的炎症过程甚至 CD的开始。

在试图发现 IL-6、SARS-CoV-2 感染和 CD 之间的关系时，可以说，在感染开始后，IL-6 作为促炎标志物的释放有利于控制病毒感染和细菌并发症。IL-6 产生的紊乱与 COVID-19 患者的呼吸、心血管和消化系统症状的发生、进展和严重程度甚至死亡率有关。

CD 患者在非 GFD 期间观察到血清 IL-6 水平升高，仅在 GFD 一年后恢复正常值。CD 中 IL-6 水平升高可促进促炎活性并支持 T 辅助 17 (Th17) 淋巴细胞的分化，对肠黏膜产生负面影响。包括 IL-6 在内的促炎细胞因子产生增加与严重 COVID-19 患者的自身免疫性疾病和细胞因子风暴中的其他关键因素有关。

Asri 等人最近发表的研究表明，如果感染 SARS-CoV-2，高水平的 IL-6 可能会使非饮食 CD 患者容易出现严重并发症。在这种情况下，作为抗炎标志物的 CD4、CD25 和 FOXP3 表达的改善可能有助于减少 SARS-CoV-2 感染的严重不良事件，这一点在对照组的临床试验的最终结论中得到证明。

由于营养、维生素和矿物质缺乏，CD 作为一种免疫介导的疾病与感染风险增加有关，包括 COVID-19，特别是对于不遵守 GFD 的患者。需要多学科医疗保健项目来改善这些儿童的生活质量。

哈迪等人。在 SARS-CoV-2 感染后 30 至 60 天内，对 TriNETX 多中心研究网络中确定的 341,499 名 16 岁以上的患者进行了回顾性队列分析。作者仅发现 930 (0.27%) 名 CD 患者和 340,569 (99.73%) 名非 CD 患者；CD 患者住院率为 8.71%，CD 患者死亡率为 1.29%，非 CD 患者为 1.40%，CD 患者住院、重症监护或急性肾损伤需求无差异对于没有 CD 的患者。

在最近的一项研究中，Greco 等人。通过关于实际临床症状、心理影响、在 COVID-19 大流行期间维持 GFD 的困难以及可能的 SARS-CoV -2 感染。结果表明，患者保留 GFD 没有困难；只有 5.8% 的患者 SARS-CoV-2 感染检测呈阳性，但临床症状较轻，不需要住院或重症监护。基于这些结果，作者关于 HLA 单倍型 DQ2 和/或 DQ8 将在 CD 患者中对病毒感染（包括 SARS-CoV-2）起保护作用的新假设非常有趣，应该进一步研究.

在 Samasca 等人发表的另一项研究中，发现 CD 患者感染 SARS-CoV-2 的风险并没有增加，而是增加了心理压力。这次 COVID-19 大流行揭示了 CD 患者在 GFD 依从性方面的教育缺陷，尤其是那些与 T1DM 或 IBD 相关的患者。在 COVID-19 大流行期间，CD 患者对 GFD 的依从性提高了他们的生活质量并预防了不必要的并发症。

COVID 疫苗接种在这场大流行中掀开了新的篇章，乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队在包括医学在内的所有领域仍有许多工作要做，以加深乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队对所有机制的理解，更好地照顾乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队的患者并保护乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队免受未来浪潮的影响。

一些作者建议将 MIS-C 重新解释为一种特殊的巨噬细胞活化综合征，而针对 SARS-CoV-2 感染的长期保护只能由疫苗提供，但乳糜泻与新冠病毒COVID感染的基因检测工具应用研究团队还没有足够的数据。

疫苗接种为控制 COVID-19 大流行提供了最佳解决方案，包括 CD 在内的慢性炎症和自身免疫性疾病患者需要确信疫苗的必要性、安全性和有效性，即使它们是在很短的时间内生产出来的，在全球范围内产生高水平的风险认知、不同的态度、关于接受和犹豫不决的重大辩论。

为患有 CD 的儿童接种疫苗是减缓或阻止病毒传播的最佳工具之一。日常体力活动和疫苗接种是维持消化系统和整体健康（包括免疫系统）的先进方法。CD 患者可以接种市场上任何安全有效的预防 COVID-19 的疫苗。与普通人群相比，CD 患者的副作用风险没有增加，因为目前的疫苗都不含麸质或醇溶蛋白。

SARS-CoV-2 感染对诊断为 CD 的儿童的复杂影响在本综述中进行了总结和说明图 3.

图 3：CD 儿童中 COVID-19 大流行的后果（↑ = 增加；↑↑ = 高；↓ = 减少，↓↓= 降低）

6．佳学基因关于乳糜泻与新冠病毒 COVID感染的评化

本综述强调，CD 患者因 COVID-19 感染和死亡的风险并不高于普通人群。

在免疫功能低下的患者和营养缺乏的患者中观察到感染感染的风险最高，尤其是在不遵守 GFD 的 CD 患者中。

CD 诊断的发生率有所增加，但特别是与 T1DM 相关，尽管肠道活检的数量有所减少。胃肠道内窥镜检查的漫长等待名单增加了并发症并导致危及生命的延误，尤其是在幼儿中。

由于交付价格高、供应困难、获得 GFD 的旅行距离长、家庭收入减少以及封锁期间 QOL 下降，COVID-19 大流行导致 GFD 依从性不足。

对于 CD 患者，大流行导致心理困扰、失眠、易怒、焦虑、慢性疲劳、抑郁、生活质量下降、对 GFD 的依从性低以及肥胖和糖尿病等代谢并发症。

CD 患者可以接种市场上任何一种安全有效的预防 COVID-19 的疫苗，因为目前的疫苗都不含麸质或醇溶蛋白。

对 SARS-CoV-2 感染的分子病理生理机制的反思以及 CD 中黏膜完整性破坏的深刻相似性导致提出了一种受 CD 启发的 MIS-C 药物（一种连蛋白拮抗剂）。

由于大流行尚未结束，仍有 MIS-C 病例，需要进一步的研究来为了解这种暴发性疾病的病理生理机制铺平道路。

一个持续的挑战是将新的递送平台和新分子想象为解决免疫相关疾病和平衡胃肠道免疫系统作为多领域主权系统的反应的免疫疗法。

Zonulin 在免疫工程中被广泛研究，作为改善新口服药物和疫苗吸收的辅助手段。

在不久的将来，科学家们应该开发创新的方法来对抗高发病率的自身免疫性疾病。

人的基因序列变化与人体疾病表征名词及缩写

血管紧张素转换酶 2	ACE-2
α-淀粉酶/胰蛋白酶	ATI
抗肌内膜抗体 IgA	抗EMA-IgA
抗原呈递细胞	APC
抗组织转谷氨酰胺酶 IgA 抗体	抗tTG IgA
天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶	AST/ALT
自身免疫	AI
共同的时代之前	BCE
酪蛋白激酶 1，α 1	CSNK1A1
酪蛋白激酶 2，α 1	CSNK2A1
酪蛋白激酶 1，ε 1	CSNK1E1
乳糜泻	CD
趋化因子（CC 基序）配体 3	CCL3
趋化因子（CC 基序）配体 4	CCL4
趋化因子（CC 基序）配体 20	CCL20
趋化因子（CC 基序）配体 28	CCL28
趋化因子（CXC 基序）受体 3	CXCR3
补充	C
2019冠状病毒病	COVID-19
肌酸磷酸激酶	CPK
地穴基柱状	CBC
C反应蛋白	CRP
C型凝集素	CLEC
含有 CUB 结构域的蛋白质 1	CDCP1
损伤相关分子模式	DAMP
脱酰胺醇溶蛋白肽	DGP
脱酰胺醇溶蛋白肽抗体	DGP-AGA
Delta 样规范 Notch 配体 1	DLL1
类 Delta 典型 Notch 配体 4	DLL4
树突状细胞	DC
表皮生长因子	EGF
表皮生长因子受体	EGFR
红细胞沉降率	ESR
欧洲儿科胃肠病学肝病学和营养学会	ESPGHAN
食品和药物管理局	FDA
前叉箱 P3——也称为 Scurfin	FOXP3
胃肠道	GI
不含麸质	GF
无麸质饮食	GFD
前触珠蛋白	HP
高迁移率组蛋白1	HMGB1
人类白细胞抗原	HLA
IgA组织转谷氨酰胺酶	tTGA
IgA 抗肌内膜抗体	EMA-IgA
IgA 抗肠道转谷氨酰胺酶 2 抗体	TGA-IgA
抗脱酰胺醇溶蛋白肽 IgG	DGP-IgG
A型免疫球蛋白	IgA
G型免疫球蛋白	IgG
M型免疫球蛋白	免疫球蛋白
炎症性肠病	炎症性肠病
机构审查委员会	IRB
干扰素-γ	干扰素-γ
白细胞介素	IL-
上皮内CD8+淋巴细胞	IEL
静脉注射免疫球蛋白	IVIG
连接粘附分子	JAM
川崎病	KD
乳酸脱氢酶	LDH或LD
基质金属蛋白酶-1	MMP-1
膜相关鸟苷酸激酶同系物	MAGUK
双特异性丝裂原活化蛋白激酶激酶 2	MAP2K2
微生物相关分子模式	MAMPs
中东呼吸综合征	MERS
单核细胞	Mo
单核细胞趋化蛋白-1	MCP-1
儿童多系统炎症综合征	MIS-C
髓系分化主要反应 88	MYD88
肌球蛋白1C	MYO1C
自然杀手	NK
中性粒细胞胞外陷阱	NETs
NET 激活和发布	NETosis
(NOD) 样受体	NLR
脑利钠肽N端激素原	NT-proBNP
病原体相关分子模式	PAMP
模式识别受体	PRR
小儿炎症性多系统综合征	PIMS
磷脂酶C	PLC
多形核白细胞	PMN
蛋白酶激活受体 2	PAR2
蛋白激酶 C α	PKCα
蛋白质 Wnt-3a	WNT3a
生活质量	QOL
活性氧	ROS
实时聚合酶链反应	实时荧光定量 PCR 或 RT-PCR
受体结合域	RBD
调节性T淋巴细胞	Tregs
核糖核酸	RNA
分泌型 IgA	SIGA
严重急性呼吸系统综合症	SARS
严重急性呼吸综合征冠状病毒2	SARS-CoV-2
可溶性 C5b-9	sC5b-9
COVID19中的全身性炎症综合征	SISCoV
全身性幼年特发性关节炎	sJIA
与 SARS-CoV-2 感染暂时相关	PIMS-TS
T 助手 1 或 T 助手类型 1	Th1
T-helper 2 或 T-helper type 2	Th2
T-helper 17 或 T-helper 类型 17	Th17
紧密连接	TJ
组织转谷氨酰胺酶或组织转谷氨酰胺酶自身抗原	tTG/tTG2
Toll样受体2	TLR2
Toll样受体4	TLR 4
转化生长因子α	TGF-α
转谷氨酰胺酶 2	TG2
跨膜丝氨酸蛋白酶2	TMPRSS2
肿瘤坏死因子α	TNF-α
1型糖尿病	T1DM
正常上限	ULN
Wnt 受体卷曲 5	FZD5
世界卫生组织	WHO
Wnt 家庭成员 3	WNT3a
闭合带	ZO
Zonula occludens-1	ZO-1
Zonula occludens 毒素	Zot
↑	增加
↓	减少