【佳学基因检测】视网膜色素变性基因检测有什么用？

 遗传咨询

由于视网膜色素变性（RP）是一种遗传性疾病，遗传咨询在视网膜色素变性（RP）管理中起着重要作用。遗传咨询的目的是向患者提供建议并告知其基因检测结果对身体、社会心理和家庭的影响。遗传咨询在基因检测之前和之后进行，可由基因解码师、专科眼科医生、临床遗传学家或其他专业遗传咨询师提供 。不同中心和不同国家/地区的遗传咨询服务组织方式有所不同，具体取决于遗传咨询专业人员的可用性。美国最近的一项研究表明，大多数眼科医生（和/或验光师）在患者就诊期间进行了一定程度的遗传咨询，但由于时间限制和/或遗传学知识有限，这些做法往往仅限于了解家族史或解释遗传模式。因此，在大多数情况下，患者应转诊给基因解码师、临床遗传学家或遗传咨询师，以获得更全面的咨询。虽然这两个职业都提供遗传咨询，但临床遗传学家是专门从事基因检测、咨询和确诊的医生，而遗传咨询师主要专注于提供咨询服务。

遗传咨询始于基因检测之前（即检测前咨询），在咨询中，患者将被告知基因检测对其疾病的潜在重要性和影响、基因检测的局限性以及潜在的伦理问题。遗传咨询需要根据患者的需求和情况进行量身定制。遗传咨询包括告知患者其疾病的遗传性质、预后和管理以及该疾病在其他家庭成员中表现的风险。获取家族数据对于确定新发现变异的因果关系非常重要，例如，通过系谱图、连锁分析和分离分析。如果疾病遵循孟德尔遗传规律并且潜在的基因缺陷是已知的，则最容易估计复发风险；因此，最好在基因检测后进行讨论（即检测后咨询）。随着 NGS 检测技术的出现，基因检测的诊断率有所提高，从而可以提供更加个性化的咨询和更准确的复发风险估计。然而，诊断率的提高也导致偶然发现意义不明的变异的情况增加。遗传学发现需要得到正确的解释，置于临床环境中，并适当地传达给患者，这需要高水平的眼科遗传学专业知识和基因解码知识。

就基因检测技术而言，当技术能够检测到更多的基因变异时，发现与视网膜疾病无关的基因疾病的基因突变的可能性就会增加。这些发现被称为次要发现，大多可通过 WES 和 全基因组测序（WGS)发现。这是咨询的一个重要方面，因为患者还有“不知道”的权利，这一权利应在基因检测同意书中披露。一旦发现次要发现，维护这种不知道的权利可能会在伦理上存在问题，因为次要发现可能对患者的健康或生殖产生影响。应评估每个次要发现的因果关系、临床意义和可操作性。佳学基因、美国遗传学和基因组学学院发布了一份推荐基因和变异体列表，其中包括具有临床意义的基因，如BRCA1和BRCA2。此外，由于 WES 和 全基因组测序（WGS)的读取深度较低（与更窄的技术相比），因此更有可能错过变异。遗传咨询的另一个重要方面是从心理上指导考虑进行症状前检测的患者并评估对患者的社会影响。对于 视网膜色素变性（RP）患者，这可能会影响他们在教育、职业生涯和生活方式方面的明智选择。在某些情况下，诊断也会对保险产生影响，例如残疾收入保险。如果后代患病的风险较高，则可以并且应该讨论孕前和植入前咨询的选择。

孕前咨询

一旦确定了遗传方式，遗传咨询师就能评估复发风险并提供生育选择咨询。生育选择包括：（1）自然受孕——如果遗传风险相对较低、疾病影响可以接受，或个人信念不坚定，则可进行其他选择；（2）接受配子或胚胎捐赠——这使父母一方可以与孩子保持遗传联系（通过配子捐赠），同时也降低了将遗传疾病遗传给后代的风险；（3）收养——这样遗传性状就不会遗传，但被收养者仍有可能携带其他医学健康问题；（4）或决定不生育。

如果患者决定自然受孕，还可以通过产前检测筛查胎儿是否患有遗传性眼部疾病（如果已知致病基因变异）。侵入性产前基因检测，如绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺术，有较小的流产几率，这可能会阻止患者接受这些检测，尽管这种风险在近几十年来已显著降低。非侵入性产前检测 (NIPT) 也已存在，它可根据母体血液中的游离 DNA 检测遗传疾病，但目前尚不适用于 RP。如有需要，遗传咨询师将能够指导患者选择正确的产前筛查方案。

植入前基因检测

另一种计划生育选择是通过辅助手段怀孕，例如体外受精 (IVF) 或卵胞浆内单精子注射 (ICSI)。在 IVF 或 ICSI 之前会进行植入前基因检测 (PGT)，以前称为植入前基因诊断。植入前基因检测 (PGT)是一种在体外受精后和植入前筛查胚胎遗传物质的技术。植入前基因检测 (PGT)在许多方面类似于其他形式的产前诊断。植入前基因检测 (PGT)可细分为以下六类：PGT-A（重点是非整倍体筛查）；PGT-M（重点是单基因疾病和诊断）；PGT-SR（重点是染色体结构重排）；联合 PGT（结合 PGT-A 和 PGT-M）；扩展 PGT（重点是多基因疾病）；以及非侵入性PGT（使用胚泡穿刺术或分析废培养基作为胚胎活检的替代方案）。PGT-M 和组合植入前基因检测 (PGT)主要用于检测与视网膜色素变性（RP）相关的潜在基因变异，而 PGT-A 和 PGT-SR 是描述针对染色体异常的筛查的子类别。子类别还决定了使用哪种基因筛查方法，PGT-M 主要使用 NGS 技术。PGT -M 测试提取的 DNA 量非常低，因此通常会对感兴趣的变异进行预筛查，以提高测试的准确性。这可以通过对父母和其他可能的家庭成遗传咨询必须始终先于植入前基因检测 (PGT)进行，因为必须告知患者该技术的优点和局限性，并且患者必须明白，由于等位基因丢失、污染或嵌合体而导致误诊的可能性仍然存在，尽管这种可能性很小。
 

RP相关并发症的管理

对于大多数患者，视网膜色素变性（RP）的临床治疗仍以症状为主，并非治愈性治疗。视网膜色素变性（RP）通常会伴有多种并发症，应密切监测这些并发症，如果可能，应及时治疗，以尽量减少其影响。下面，佳学基因检测列出了几种与 视网膜色素变性（RP）相关的常见和不常见并发症、它们对 视网膜色素变性（RP）的潜在影响以及建议的治疗方案。

白内障

白内障是视网膜色素变性（RP）患者常见的前段并发症。视网膜色素变性（RP）相关白内障发病年龄小于年龄相关性白内障，且最常见的是后囊下白内障 (PSC)，这表明这两组患者的白内障形成病因不同。眼科疾病的致病基因鉴定基因解码表明，与对照组相比，视网膜色素变性（RP）患者的房水和玻璃体液中促炎细胞因子和趋化因子的水平较高。这些炎症水平的升高主要见于较年轻患者和视功能明显较差的患者，这表明促炎环境可能在视网膜色素变性（RP）患者的白内障形成中发挥重要作用。

严重的白内障会损害视觉功能，并导致视力障碍，这可能会加剧视网膜色素变性（RP）患者现有的功能症状。视力障碍的类型因晶状体混浊的形态而异，其中包括眩光、畏光和对比敏感度降低等症状。白内障引起的杂散光效应会加重视力障碍。考虑到白内障对视网膜色素变性（RP）患者的影响，可以通过手术切除晶状体混浊来改善视觉功能并缓解任何功能症状。目前，最常用的白内障手术方法是自然晶状体的超声乳化和人工晶状体 (IOL) 植入。在没有其他（眼部）合并症的情况下，白内障手术可显著改善视觉功能。然而，视网膜色素变性（RP）患者的视力预后不太确定，因为进行性视力丧失的原因可能是晶状体混浊加剧、视网膜色素变性（RP）引起的持续性视网膜变性或两者兼而有之。视网膜色素变性（RP）患者发生术中和术后并发症的风险也较大，包括术中视网膜光毒性损伤、（现有）CM 增加和悬韧带分离等。此外，视网膜色素变性（RP）患者在白内障手术后有较高发生率的报道，后囊膜混浊和前囊膜包茎如果不及时治疗，也会对视力结果产生负面影响。尽管视网膜色素变性（RP）患者白内障手术面临挑战，但多项研究已证明其益处，显示不同研究间平均 BCVA 有所改善（表格1)。主观上，这些研究中 44.8%–96.7% 的患者报告视力改善 。先前的研究提出，视力结局的可能预测因素包括中心凹 EZ 和 ELM 的完整性以及基线 BCVA。晚期RP患者通常出现黄斑EZ完整性大面积丧失，这可能导致不可逆的视力丧失，导致白内障手术后视力没有改善或仅有轻微改善。一些作者主张在手术中使用低光设置并使用蓝光过滤 IOL，以试图限制额外的视网膜光毒性，尽管在视网膜色素变性（RP）中支持这些预防措施的证据非常有限。

表1：视网膜色素变性患者白内障手术研究概述

BCVA = 最佳矫正视力；PCO = 后囊膜混浊；CME = 黄斑囊样水肿；CCS = 囊膜收缩综合征；IOP = 眼压；N/A = 不可用；PCR = 后囊膜破裂；Pts = 患者人数；ERM = 视网膜前膜；VMT = 玻璃体黄斑牵引。

出现新的黄斑囊样水肿（CME)或现有黄斑囊样水肿（CME)恶化，报告发生率高达 32%（表格1视网膜色素变性（RP）相关白内障患者应谨慎对待 CME，因为慢性黄斑囊样水肿（CME)甚至可能加剧患者的光感受器丧失，因此应及时治疗。对于 视网膜色素变性（RP）患者，先前的一项研究建议术后同时使用局部非甾体抗炎药和碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 至少 3 个月以预防黄斑囊样水肿（CME)风险。或者，也可以在手术结束时使用球旁类固醇，以降低术后 (增加)黄斑囊样水肿（CME)的可能性。在 视网膜色素变性（RP）相关白内障患者术前和术后护理中，SD-OCT 成像有助于监测 CME。

据佳学基因检测的数据，手术后悬韧带分离的发生率高达 13%。人们认为，这种悬韧带分离风险的增加是由 视网膜色素变性（RP）中的低度眼内炎症过程引起的，这种炎症过程会导致悬韧带附着处变弱。在术前摄入期间，可能存在悬韧带无力的征象，包括晶状体脱位和晶状体半脱位，提示中度至重度悬韧带无力。然而，在术中操纵核时最容易观察到悬韧带无力。外科医生应使用最佳的水分离和双手旋转核，避免对晶状体悬韧带进行不必要的操作和拉伤。大囊膜撕囊术有助于最佳操纵，同时还可以降低囊膜包茎的风险。使用囊袋张力环也能提供稳定性并降低 IOL（半）脱位和前囊包茎的风险，尽管插入囊袋张力环本身也可能导致晶状体悬韧带系统紧张，所以可能没有必要预防性地插入这种环[ 177,182 ]。多例病例研究报告了 视网膜色素变性（RP）患者在短期或长期随访中出现了 IOL （半）脱位，这些病例的处理方法是：在取出（半）脱位的 IOL 后，用巩膜缝线固定或更换一系列前房 IOL，通常需同时进行玻璃体切除术。

后囊膜混浊是白内障手术后另一种常见并发症，据信在 视网膜色素变性（RP）患者中发展得更快，两项研究报告称，术后中位时间为 12-15 个月后会出现严重的后囊膜混浊。由于白内障手术结束时后囊膜白内障残留，后囊膜混浊可能已经存在。后囊膜混浊可用掺钕钇铝加纳激光囊切开术治疗，最好使用低能量水平，因为该手术也可能诱发 CME。

总之，目前的基因解码研究表明，只要术前诊断评估良好，白内障手术对大部分 视网膜色素变性（RP）患者有益，术后客观和主观视力结果指标均有改善。建议眼科医生在术前和术后使用 SD-OCT 成像来评估 EZ 完整性和 CME，并注意悬韧带无力的迹象。应告知患者术后并发症风险增加和视力预后谨慎，以便设定现实的期望。

囊样黄斑水肿

关于CME 存在的报告各不相同，不同研究人群中至少一只眼睛的患病率为 10% 至 70%。虽然黄斑囊样水肿（CME)可发生在 视网膜色素变性（RP）的每个遗传亚型中，但在常染色体显性遗传视网膜色素变性（adRP）患者中更常见。视网膜色素变性（RP）中的严重黄斑囊样水肿（CME)可能导致视力下降，如果不及时治疗，可能会导致视网膜进一步退行性改变，包括黄斑裂孔形成。然而，视网膜色素变性（RP）中黄斑囊样水肿（CME)的短期和长期额外视力影响和有害影响尚未确定 。OCT成像在临床实践中的出现使得黄斑囊样水肿（CME)的检测更加高效，从而可以更早地诊断和治疗。值得注意的是，视网膜色素变性（RP）患者的囊样改变不一定与活动性液体漏出和黄斑囊样水肿（CME)相符。

RP-CME 的具体病理生理学仍有待阐明，但已提出了多种机制：由于 RPE 泵液功能不足导致液体通过 RPE 漏出、玻璃体黄斑牵引、血视网膜屏障破裂、Müller 细胞功能障碍和抗视网膜抗体。先前的研究表明，RP-CME 通常位于视网膜的内核层 (INL) 内，不会导致血管丛的严重破坏。这些发现支持以下假设：RP-CME 更可能与 Müller 细胞功能障碍有关，而不是血管生成，尽管迄今为止不能排除其他可能的潜在机制。在白内障摘除术后发生黄斑囊样水肿（CME)的情况下，多达 20% 的 视网膜色素变性（RP）患者会发生这种情况，血管生成因素和主动性漏出可能起着更重要的作用。

由于其病理生理学在进行基因解码的过程中，并且不同的基因突变与 RP-CME 的不同可能性相关，因此适当的治疗方法仍是争论的主题。Bakthavatchalam等人对 RP-CME 治疗进行了深入审查，表明口服碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 乙酰唑胺是一种有效的一线治疗方法。CAI对RP - CME的确切机制仍有待阐明，但有推测认为碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 选择性地抑制位于 RPE 细胞中的不同碳酸酐酶同工酶，从而改善 RPE 细胞的极性并改善液体运输。几项相对较小的前瞻性和回顾性研究表明，口服乙酰唑胺可导致多达 80% 的黄斑囊样水肿（CME)患者黄斑中央厚度显著降低。虽然碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 可以恢复视网膜结构，但其对视网膜功能（即视力）的影响似乎有限，而且减少视网膜色素变性（RP）的黄斑囊样水肿（CME)的长期功能和解剖益处仍有待观察。此外，全身性碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 有一系列潜在的不良反应，包括感觉异常、不适、恶心、味觉改变、抑郁和嗜睡，以及潜在的血清生化变化，包括血清钾降低和氯化物水平升高，因此不鼓励长期使用 CAI  。在极少数情况下，患者长期使用碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 也会导致肾结石。

作为全身性碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 的替代方案，局部 CAI（例如多佐胺和布林佐胺）可用于治疗 CME。先前的研究表明，使用局部碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 后，30%–81% 的研究眼中的黄斑囊样水肿（CME)显著减少，尽管全身性碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 减少黄斑囊样水肿（CME)的疗效高于局部用药。如果患者出现全身用药的任何不良反应，可以开具局部 CAI。尽管黄斑囊样水肿（CME)显著减少，但在停止使用碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 一段时间后黄斑囊样水肿（CME)复发仍很常见。因此，需要积极监测患者是否复发CME ，若复发则需要重新开始使用CAI。

此外，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子 (anti-VEGF) 也被提议用于治疗 RP-CME。血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种对血管生成和血管生成都很重要蛋白质。到目前为止，鉴于疗效证据有限以及患者负担，尚无证据表明抗 VEGF 可用于治疗无并发症的 RP-CME。

玻璃体内注射地塞米松植入物也用于治疗 RP-CME。Veritti 等人的一项前瞻性研究比较了地塞米松植入物与口服乙酰唑胺的疗效（每组 30 只眼），表明与口服乙酰唑胺相比，地塞米松植入物更能减少中央黄斑厚度，并使 BCVA 字母增益更高。虽然地塞米松植入物用于治疗 RP-CME 可能有希望，但目前关于其在 RP-CME 中的使用和长期影响的证据有限。此外，玻璃体内注射地塞米松植入物可导致眼压升高、白内障形成和结膜下出血，以及更严重和罕见的并发症，如视网膜脱离、植入物错位和眼内炎。

根据现有基因解码结果，如果有治疗 RP-CME 的指征，目前首选 CAI，全身碳酸酐酶抑制剂 (CAI) 优于局部 CAI，前提是副作用特征对患者来说是可以接受的。当存在严重的中央（涉及中央凹）CME 时，可以开具口服乙酰唑胺，并应告知患者常见的不良反应、难治性黄斑囊样水肿（CME)的可能性以及对视觉功能的长期益处的不确定性。需要对 RP-CME 的长期自然病程、抗 VEGF 和类固醇植入物的使用、视网膜色素变性（RP）患者黄斑囊样液体的潜在有害影响以及黄斑囊样水肿（CME)的治疗是否具有短期和长期功能益处进行更多研究。

其他黄斑异常和视网膜脱离

据估计，视网膜色素变性（RP）患者中黄斑异常（例如视网膜前膜 (ERM)、黄斑裂孔和玻璃体黄斑牵引综合征）的患病率约为 1.9%。严重的视网膜前膜会导致视力障碍（例如视力下降、视物变形和复视），也会导致黄斑裂孔。视网膜前膜形成的确切病因尚不清楚，但在视网膜色素变性（RP）患者的玻璃体中观察到炎症因子升高，这表明炎症可能是促成因素。视网膜色素变性（RP）中 ERM 治疗的手术结果有限；一项涉及 10 例接受睫状体平坦部玻璃体切除术和内界膜剥离术治疗 ERM 的 视网膜色素变性（RP）患者的研究表明，大多数病例（82%）的视网膜形态得到改善，但未观察到 BCVA 的显著改善。

同样，黄斑裂孔在视网膜色素变性（RP）中很少见，因此，仅有少数涉及少数眼睛的精选案例研究报告了 视网膜色素变性（RP）患者玻璃体视网膜手术的结局。Jin 等人的研究显示，在接受治疗的五只眼睛中，有三只在接受睫状体平坦部玻璃体切除术后，视力和视网膜结构完整性得到改善，黄斑裂孔的封闭情况也得到改善。剩下的一名患者也有大面积视网膜脱离，但视力没有变化。Garcia-Fernandez 等人的另一份病例报告显示，初次手术导致接受治疗的患者黄斑裂孔封闭，但两年后裂孔再次复发。

据报道，视网膜色素变性（RP）中视网膜脱离 (RD) 的患病率为 0.7% 至 1.3% 。视网膜色素变性（RP）患者发生视网膜脱离的年龄相对低于非视网膜色素变性（RP）患者。视网膜脱离常为孔源性，但也有报道描述为渗出性和牵引性。在 Chan 等人的研究中，渗出性 RD 主要见于CRB1相关遗传性视网膜疾病（IRD）患者。先前的三项研究报告称，使用巩膜扣带术或玻璃体切除术，最终复位率为 86% 至 96%，提示解剖结果良好。

葡萄膜炎

视网膜色素变性（RP）患者的葡萄膜炎相对罕见，一项研究估计患病率约为 0.26%，但这一数字可能被低估，因为大多数患者的葡萄膜炎程度较轻和/或无症状。视网膜色素变性（RP）患者的葡萄膜炎最常见的表现是前葡萄膜炎，其次是中间葡萄膜炎，甚至更罕见的是后葡萄膜炎。某些形式的葡萄膜炎，如急性区域性隐匿性外层视网膜病变和（非典型）晚期鸟枪弹样脉络膜视网膜病变，可能与 视网膜色素变性（RP）的特征相似，如色素凝集和视网膜血管衰减，这会导致最初的误诊。在视网膜色素变性（RP）患者中发现的一种特殊形式的葡萄膜炎是 Fuchs 异色性葡萄膜炎，已在多项病例系列研究中得到报道 。视网膜色素变性（RP）患者同时出现葡萄膜炎可能是巧合，但潜在的免疫异常也可能是 视网膜色素变性（RP）疾病病因中的一部分，多项动物和免疫组织化学研究支持这一点。

目前，关于视网膜色素变性（RP）葡萄膜炎治疗的证据有限。只有少数研究描述了治疗方式，这些病例报告似乎表明其在预防葡萄膜炎复发方面的疗效较低。Majumder 及其同事描述了使用局部、眼周和口服皮质类固醇治疗 22 例前葡萄膜炎和/或中间葡萄膜炎患者的情况，结果各不相同。两例前葡萄膜炎患者出现了 CME，使用局部非甾体抗炎药后得到缓解。在随访中，葡萄膜炎的治疗并未显示视力改善。虽然葡萄膜炎的治疗不一定能改善视功能，但监测炎症活动度仍然很重要，以防止进一步导致视功能恶化的并发症，例如黄斑囊样水肿（CME)形成以及视神经和/或视网膜血管渗漏，这些情况在 视网膜色素变性（RP）患者中都有描述。

青光眼

视网膜色素变性（RP）中一种常见的青光眼是原发性闭角型青光眼 (PACG)，患病率为 1.0% - 2.3%。先前的研究表明，视网膜色素变性（RP）和 PACG 之间的关联与小眼球、短眼轴、白内障和晶状体半脱位有关。从解剖学上讲，眼轴短和/或白内障患者的前房相对较浅，更容易发生阻塞。此外，视网膜色素变性（RP）中悬韧带功能不全和晶状体异位可能导致晶状体向前移位，这也可能导致前房角闭合。由于 PACG 可导致不可逆的视神经损伤，从而导致视网膜色素变性（RP）患者进一步丧失剩余视功能，因此临床诊断和及时干预至关重要。在急性情况下，PACG 治疗的总体目标是降低眼压和缓解房角闭合。青光眼药物可用于降低眼压、减轻疼痛，并为激光周边虹膜切开术做准备，激光周边虹膜切开术是 PACG 的终极治疗方法。对侧眼也应预防性地接受虹膜切开术，因为它们也有患 PACG 的风险。

康复和心理管理

视网膜色素变性（RP）引起的视力障碍及其进行性可能会对患者的总体健康、自给自足和独立性产生不利影响，从而严重影响患者自身及其照顾者的生活质量。视网膜色素变性（RP）的影响是多方面的，可能导致身体、精神、情感和社交障碍。视网膜色素变性（RP）对患者生活的影响程度因人而异，取决于多种因素，包括其功能能力、年龄、日常活动、工作、教育、家庭、支持网络和应对机制。并非所有患者都知道康复服务可以在这些方面提供帮助，因此他们的临床需求未得到满足。医疗保健提供者应筛查患者的康复需求，并根据需要将他们转介至适当的服务，如视觉康复中心通常提供的低视力康复、心理咨询和活动训练服务。这些服务的目的是帮助患者控制疾病后果，过上尽可能自主的生活，从而优化他们的生活质量。低视力康复服务 (LVRS) 需要一个多学科团队，旨在最大限度地发挥患者残余视力的潜力。这个多学科团队的组成在不同国家有所不同，可能包括但不限于眼科医生、验光师、职业治疗师、社会工作者和心理学家。多项研究表明，视力障碍患者在接受LVRS 治疗后生活质量有所改善。康复服务是根据患者的个人情况量身定制的，基于患者当前的视觉能力和他们自己的康复目标。现有多种工具可用于在入院时筛查重要的康复需求，并衡量康复服务的效果。 LVRS 初始评估中使用的常用工具可能包括美国国家眼科研究所视觉功能问卷（一种测量视觉相关生活质量的工具）的变体，以及活动清单（系统地评估患者最重要的生活领域和具体任务）。上述问卷的局限性在于，它们并非针对视网膜黄斑变性患者量身定制，视网膜黄斑变性患者可能遇到与青光眼等患者不同的困难。鉴于即将推出的新疗法，正在专门为视网膜黄斑变性患者开发新的问卷，作为主观结果测量指标，例如密歇根视网膜变性问卷。

如果不进行康复，视力障碍患者可能不得不放弃一些任务，例如阅读等需要详细视觉的任务。低视力辅助设备 (LVA) 可改善视觉功能，包括矫正眼镜；滤光镜片；光学和非光学低视力辅助设备（如放大镜、望远镜、阅读架）；电子辅助技术，如闭路电视、屏幕阅读器；以及最近的便携式电子设备（如 Orcam 或 eSight）。临床研究通过阅读速度和敏锐度的提高证明了 LVA 的有效性，尽管对其他重要因素（如 LVA 的主观偏好和成本）的了解也可以在推荐这些设备方面发挥重要作用。也可以在家里、学校或工作场所进行简单的调整，以改善自主功能并创建安全的环境。这些调整的例子包括改善照明控制、消除绊倒危险以及在物体之间创造对比以便于识别。

在其他非常严重的疾病中，失明通常被普通人群列为最糟糕的疾病，也被认为是对日常生活影响最大的疾病 。然而，其心理后果可能被低估。视力丧失与抑郁、社会孤立、悲伤、焦虑和恐惧有关。很少有研究调查过 LVRS 的心理影响，这些研究表明康复后心理健康有所改善。需要进一步研究来了解 LVRS 对心理健康的有效性，以及是否应该在 LVRS 中常规实施心理干预措施（如认知行为疗法）。

对于视野广泛丧失的患者（如视网膜脱离患者），独立出行会变得越来越困难，尤其是在陌生和光线不足的环境中。无法出行会阻碍生活的许多方面，如社交互动和工作；因此，行动障碍也可能严重影响个人的生活质量。在这种情况下，定向和行动训练可能很有用，旨在教会患者安全独立地在（不）熟悉的环境中行走。行动训练目标的例子包括训练患者在使用公共交通工具、骑自行车和旅行时使用白手杖。

低视力辅助治疗中心应成为眼部疾病护理不可或缺的一部分，尤其是对于视力严重受损（如由视网膜脱离导致的视力受损）的患者，以提高他们的独立性和整体健康状况。建议在患者有明显未满足需求时以及这些需求不太明显时将患者转诊至低视力辅助治疗中心，因为低视力中心提供许多患者不一定知道的有用服务。

视网膜色素变性基因检测对治疗的指导作用

对视网膜退化潜在机制的深入了解推动了当前的研究，从而催生了新的治疗策略。视网膜退化的发生时间和潜在机制决定了患者是否适合接受治疗。下面，佳学基因检测简要介绍当前和新兴治疗方式的主要特点、它们在视网膜退化和遗传性视网膜疾病（IRD） 治疗中的相关性以及它们的优势和局限性。

基因依赖策略

眼部基因疗法已成为各种遗传性视网膜疾病（IRD） 的新兴治疗方式，并已成功用于小鼠、狗，目前已在临床患者中应用。视网膜疾病似乎是基因疗法的极佳靶点，因为眼部高度区域化、免疫特权、局部给药相对方便，同时有一套复杂的结构和功能测试来评估治疗效果。基因疗法在疾病的早期阶段最有效，因为它们旨在防止幸存的靶细胞进一步退化，但它们无法修复已经退化的细胞。根据转移和使用的不同的核酸的方式，基因治疗具有不同的类型。

基因增强治疗

最直接的策略是基因增强疗法，即使用载体将突变基因的野生型（正常）拷贝递送到目标位点，载体中包装了正确的基因以递送到靶细胞。通常使用的载体是腺相关病毒 (AAV)，该病毒已被广泛研究，具有高转导效率且表现出相对较低的免疫原性。然而，其他病毒和非病毒载体也在研究中，每种载体都有其优点和缺点。载体携带的正确基因拷贝旨在通过恢复野生型表达来补偿疾病，从而防止进一步发病。这种方法对于常染色体隐性和X连锁 视网膜色素变性（RP）特别有用，因为这些变异通常会导致功能丧失。相反，常染色体显性遗传视网膜色素变性（RP）可能导致功能获得或显性负变异，这可能需要替代方法，例如基因沉默或敲低和替换策略。对于RPE65相关遗传性视网膜疾病（IRD）患者，使用腺相关病毒载体在视网膜下注射 RPE65 功能性拷贝可导致功能改善（例如 BCVA、FST 蓝和多亮度移动性测试） 。一项荟萃分析显示，治疗后 1年BCVA 变化显著，但随后在治疗后2-3年下降到基线 BCVA。光感受器可能由于功能基因递送不足而继续退化，或者光感受器在治疗干预时已经达到凋亡前状态。最近的一项综述表明，RPE65基因治疗的治疗效果在给药后可持续长达 7.5 年，这表明需要多次基因治疗剂量才能在患者的一生中提供临床稳定性。 FDA 批准的 Luxturna 单剂量治疗费用约为每眼每次 425,000 美元。此外，一部分RPE65患者因视网膜下注射基因治疗而出现脉络膜视网膜萎缩的副作用。

基因增强策略的挑战在于它是一种基因特异性疗法，因此不能普遍应用于所有遗传性视网膜疾病（IRD）。视网膜色素变性（RP）中的每个基因在临床病程、影响的细胞类型和大小以及其他因素方面各不相同。因此，每个基因在治疗干预的最佳时机、给药方法和治疗递送方面可能有所不同。虽然视网膜下递送对感光细胞有更直接的影响，但它只能治疗视网膜的有限区域，因此需要多个或更大的治疗区域才能获得更好的效果。此外，玻璃体内和视网膜下递送可诱导免疫和炎症反应，通常可通过类固醇疗法控制，但在极少数情况下可能导致严重的眼部炎症和有视力威胁性的并发症。对于视网膜色素变性（RP）中的许多大基因，如USH2A、ABCA4和EYS，考虑到约 4.7 Kb 的有限包装容量，AAV 载体不能用作载体。已提出不同的病毒载体，它们的基因携带能力、细胞趋向性、免疫原性和致突变性各不相同。除RPE65外，目前基因治疗试验还针对一系列视网膜色素变性（RP）相关基因，包括但不限于RPGR、GUCY2D、XLRS和CRB1。

基于 CRISPR/CAS9 的治疗

基因编辑策略，例如重新利用成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)-Cas9 系统，最近已成为解决基因增强策略带来的局限性的潜在解决方案。在 CRISPR-Cas9 基因治疗中，Cas9 内切酶通过向导 RNA 递送到目标区域，从而导致基因组预定区域发生双链断裂。随后，DNA 修复机制被激活，即非同源末端连接 (NHEJ) 或同源定向修复 (HDR)。基于这两种修复机制，可以进行多种类型的基因编辑。使用 NHEJ，切割的 DNA 末端在添加或不添加碱基对的情况下进行连接，通常导致基因失活。如果引入多个靶向分隔位点的向导 RNA，则可以使用 NHEJ 来删除特定序列。如果与 CRISPR-Cas9 系统一起引入与目标区域同源的 DNA 模板，细胞甚至可以纠正基因，或者利用 HDR 机制插入新基因。

与任何形式的基因疗法一样，CRISPR-Cas9 的主要挑战包括 CRISPR-Cas9 复合物的递送，以及潜在的免疫反应风险。此外，使用 CRISPR-Cas9 疗法的一个主要缺点是潜在的脱靶效应。使用 CRISPR-Cas9 系统时，由于基因组内的相似性，向导 RNA 可能会靶向不同于预期的区域，从而导致不必要的基因组修饰 。此外，在视网膜细胞中，纠正遗传性视网膜疾病（IRD） 致病变异所需的 HDR 效率较低。HDR 主要在分裂细胞中发挥作用，在有丝分裂后的视网膜细胞中效率不高。

反义寡核苷酸疗法

RNA 疗法，例如反义寡核苷酸 (AON)，是一种有趣的遗传性视网膜疾病（IRD） 治疗方式，因为它们为某些遗传变异不适合接受 AAV 基因治疗的患者（例如剪接位点缺陷的患者）提供了一种可能的解决方案。反义寡核苷酸 (AON)是短链核酸，可与特定的互补信使 RNA ( mRNA ) 结合以修饰特定核苷酸序列的表达。不同 反义寡核苷酸 (AON)之间的确切工作机制不同，因为它们可用于例如纠正前 mRNA 剪接、外显子跳跃或 mRNA 敲低 [ 294 ]。

与基于 DNA 的疗法相比，反义寡核苷酸 (AON)具有一些潜在优势：反义寡核苷酸 (AON)尺寸相对较小，可以装入目前的载体中；它们不会直接修饰 DNA；它们不会诱导双链断裂，因此不会干扰靶基因的内源性表达。反义寡核苷酸 (AON)的局限性在于，根据其半衰期，反义寡核苷酸 (AON)的作用持续时间有限，因此可能需要在疾病过程中多次玻璃体内注射。目前，尚无针对遗传性视网膜疾病（IRD） 的获批 RNA 疗法，需要更多数据来支持其对这类疾病的疗效，尽管针对CEP290、USH2A和RHO变体的多项临床试验正在进行中。

不遗传于基因的治疗方法

光遗传学

在晚期视网膜色素变性患者中，光感受器细胞的退化可能会达到一定程度，此时眼部基因疗法的治疗机会窗口已经过去。剩余的神经元，如休眠的视锥细胞、双极细胞和视网膜神经节细胞，通常会保留到疾病的终末期，这使得它们成为光遗传疗法的可能目标。

光遗传学疗法的关键思想是通过病毒载体将基因编码的光敏蛋白（视蛋白）递送并表达到RP患者内层视网膜中剩余的光不敏感神经元中[ 308 ]。一旦视蛋白在这些靶细胞中表达，它们就会受到光的刺激并引发视觉反应，从而绕过丢失或受损的光感受器。如果靶细胞与视网膜回路中的其他细胞类型相连，光也会调节这些细胞的活性。理论上，光遗传学疗法可应用于所有终末期RP患者，无论其基因型如何。

目前有多项涉及 视网膜色素变性（RP）患者光遗传学疗法的人体临床试验正在进行中（NCT02556736、NCT03326336、NCT04919473和NCT04278131）。人们使用了不同类型的视蛋白，但所有研究都使用 AAV2 或类似变体作为病毒载体，通过玻璃体内注射，靶向视网膜神经节或双极细胞。在 Sahel 等人的研究中，在一名具有光感视力的患者中观察到视觉功能部分恢复，该患者接受了含有光敏蛋白 ChrimsonR 的 AAV 载体。通过工程护目镜进行光刺激，患者能够在受控环境中定位和感知不同的物体，这证明了在 视网膜色素变性（RP）中使用光遗传学疗法的概念验证，尽管可能需要进一步优化。

干细胞治疗

干细胞疗法涉及使用干细胞来替换或修复视网膜中的细胞，并且可以应用于终末期RP患者，无论其基因型如何。根据效果（即替换或保存细胞）和干细胞类型，治疗可分为以下几类：胚胎干细胞（ESC）；诱导性多能干细胞（iPSC）；造血干细胞；间充质干细胞（MSC）；和视网膜祖细胞（RPC）。具有更高细胞潜能的干细胞，如多能性ESC和iPSC，具有更广泛的分化特性，可用于替换视网膜细胞。与细胞潜能较低的干细胞相比，这些细胞及其衍生物具有更高的肿瘤形成和不可控的细胞迁移风险。在将治疗剂量的细胞给予患者之前，会密切监测其肿瘤形成情况，但目前还没有大量的长期数据。视网膜祖细胞（RPC）可以从 ESC、iPSC 和 MSC 等细胞中提取。这些细胞在注射后的眼睛中显示出良好的效果，可以提高 BCVA 结果，但与多能细胞系相比，其扩增相对具有自我限制。在临床前研究中，视网膜祖细胞（RPC）还保留了分化能力，这给移植后带来了挑战。MSC 的细胞潜能较低，被认为更安全，并且具有更多关于肿瘤形成风险的长期数据。接受骨髓 MSCs 治疗的患者最初最佳矫正视力 (BCVA) 有所改善，但在 12 个月的随访中视力恢复到基线水平 。干细胞疗法仍处于早期发展阶段，需要进一步研究来改进和优化其技术，并确定其在治疗遗传性视网膜疾病（IRD） 中的安全性和有效性。干细胞疗法的重要障碍包括潜在的免疫排斥、致瘤性和手术并发症 。尽管如此，它仍可能是终末期视网膜疾病患者的一种有前途的治疗选择。

视网膜假体

电子视网膜植入物旨在为严重视力受损的患者提供基本的视觉功能。本质上，视网膜假体通过电极阵列用电脉冲刺激剩余的视网膜神经细胞。这种治疗主要针对视觉功能很少或完全丧失的患者，因为目前的视觉分辨率较低。电极数量、刺激量和剩余的视网膜功能都会影响视网膜假体产生的感知质量。此外，患者需要相对完整的后视觉通路以确保正确的光刺激视觉处理。视网膜假体可通过直接电刺激使用，其中外部处理单元（例如安装在眼镜上的数码相机）捕获实时图像，然后传输到视网膜植入物，或通过光电二极管阵列使用，光电二极管阵列直接嵌入视网膜空间并将投射的光图案转换为局部电流。

视网膜植入物可安装在视网膜上、视网膜下或脉络膜上腔。在视网膜上配置中，植入物放置在附近并与视网膜神经节细胞直接相互作用。在视网膜下配置中，植入物位于外视网膜层和视网膜色素上皮之间，位于光感受器的位置。脉络膜上腔入路的开发是为了防止损伤神经视网膜，因为刺激电极阵列不直接连接到视网膜。然而，这意味着电极放置的位置离目标细胞更远，因此需要更高的电流进行刺激。

目前已开发出多种视网膜植入物，其中三种已获得监管部门批准，并在过去 20 年内植入于 500 多名患者体内。它们分别是：Second Sight Medical Products 开发的 Argus II，这是一种视网膜前植入物，配有与处理单元配对的眼镜；Retina Implant AG 开发的视网膜植入物 Alpha-AMS 和视网膜植入物 Alpha-IMS，使用了视网膜下电极阵列。使用 Argus II 可获得高达 20/1260 的 Snellen 视力，使用视网膜植入物 Alpha-AMS 可获得 20/546 的 Snellen 视力。

但植入物也并非没有风险，植入后 5 个月内，多达 30%–40% 的 Argus II 用户出现结膜糜烂、眼压过低、结膜裂开或眼内炎等不良事件。Alpha-IMS (由 Retina Implant AG 生产) 显示，19 名患者中有 1 名 (5.3%) 因视网膜下出血而出现眼压 (IOP) 升高。Retina Implant AG 和 Second Sight Medical Products 已撤回其现有产品，后者目前正在测试皮质视觉假体，试图满足更广泛的受众。

视网膜假体适用于视力功能受限的患者，尽管目前技术对视力的改善似乎不大。视网膜假体的未来发展应侧重于提高视力和视野的分辨率，并尽量减少电极阵列植入带来的不良影响，这需要从工程、软件和电生理学角度进行创新。

神经营养因子

神经营养因子是促进神经元细胞存活、分化和生长的蛋白质。已在动物模型中研究了几种神经营养因子治疗视网膜色素变性的可能性，包括睫状神经营养因子、神经生长因子和脑源性神经营养因子。与对照眼相比，接受睫状神经营养因子 (CNTF) 的眼睛的暗视和明视反应有所改善。对于临床给药，直接玻璃体内或视网膜下注射神经营养因子是最常见的途径。然而，也有人建议使用植入式装置，因为它允许长期释放神经营养因子，从而最大限度地降低重复注射的风险。已经进行了多项临床试验来评估睫状神经营养因子 (CNTF)作为治疗视网膜色素变性的安全性和有效性。在一项 1/2 期临床试验中，通过眼内的缓释植入物为视网膜色素变性患者施用睫状神经营养因子 (CNTF)。该试验结果表明，睫状神经营养因子 (CNTF)通常耐受性良好，可能对视网膜色素变性患者的视功能产生有益影响。进一步的随机临床试验评估了封装细胞睫状神经营养因子植入物在视网膜色素变性治疗中的应用，结果显示在短期（12 个月）或长期（60-96 个月）内，患者的 BCVA 和视野敏感度均未见显著改善。

13.5. 神经保护剂

在视杆细胞特异性视网膜疾病中，视锥细胞仍可能会退化 [ 49,50 ]。有假设认为，当 视网膜色素变性（RP）中大量视杆细胞退化时，视网膜的耗氧量会严重降低，从而导致大量有毒自由基的产生 [ 57 ]。这些化合物对剩余的视锥细胞有害 [ 2 ]。此外，视杆细胞衍生的视锥细胞活力因子的产生也会受到影响，使视锥细胞更容易退化 [ 59,60 ]。N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 及其更强效的 N-乙酰半胱氨酸酰胺 (NACA) 是强效抗氧化剂，已被证明可在 视网膜色素变性（RP）动物模型中保留视锥细胞功能 [ 3,4 ] 。FIGHT-RP1 研究调查了每日摄入NAC的治疗益处，结果显示在 6 个月的研究期间内视觉功能有所改善 [ 334 ]。一旦患者停止服用研究药物，这些改善就会消失。同一研究小组的回顾性研究通过微视野测量发现，黄斑具有类似的神经保护特征[ 334 ]。另一种研究的神经保护因素包​​括二氧化铈纳米颗粒 (CeO2 - NPs )，它们是从稀土元素铈中提取的具有抗氧化作用的纳米晶体[ 335 ]。在大鼠模型中，它们被证明能有效地保护光感受器功能，并减缓光感受器的丢失[ 336,337 ]。到目前为止，尚未进行眼科人体临床试验。目前，尚无神经营养药物获得监管机构批准。

营养疗法

先前已有关于膳食补充剂（如维生素 A、叶黄素和二十二碳六烯酸 (DHA) 补充剂）在视网膜色素变性（RP）患者中的研究。Berson 等人于 1993 年发表了他们的研究，他们为 601 名无基因分型视网膜色素变性（RP）患者分配了 15,000 IU/d 维生素 A、15,000 IU/d 维生素 A 加 400 IU/d 维生素 E、微量两种维生素或 400 IU/d 维生素 E。根据全视野锥体视网膜电图显示，前两组患者的视网膜功能衰退速度比后两组慢。该小组于 2004 年进行了一项随访研究，为视网膜色素变性（RP）患者分配了 DHA 加维生素 A（治疗组）或脂肪酸加维生素 A（对照组），随访时间为 2 年。作者得出结论，与未服用 DHA 的患者相比，DHA + 维生素 A 组的患者视网膜色素变性的病程减缓了。Berson 等人也发现维生素 A 补充剂在儿童中具有类似的效果。有人推测，由于维生素 A 是视觉周期中的重要发色团，因此补充维生素 A 可以弥补视网膜色素变性（RP）患者的缺陷。目前，视网膜色素变性（RP）中不到 10% 的基因涉及与维生素 A 代谢相关的基因。

Hoffman 及其同事开展的一项随机临床试验（DHAX 试验）研究了 4 年间高剂量 DHA 对 X 连锁 视网膜色素变性（RP）患者的使用情况。该研究结果表明，DHA 无法有效减缓视杆细胞或视锥细胞 ERG 进展。对 DHAX 试验的第二次分析显示，DHA 可能会降低最终暗适应阈值和视野敏感度参数的进展速度 。

最近的评论得出结论，就视野或 ERG 平均变化而言，维生素 A 和/或 DHA 对视网膜色素变性（RP）患者没有明显益处。Massof等人在评论中得出结论，没有令人信服的证据表明维生素 A 有益，甚至可能带来潜在的健康风险。过量的维生素 A 会损害肝功能，并可能导致出生缺陷。此外，应仔细考虑 视网膜色素变性（RP）是由特定基因变异（例如ABCA4基因）引起的可能性，因为动物模型已显示过量的维生素 A 可能会促进视网膜中脂褐素的积累并加速疾病进展 。

综上所述，没有强有力的证据支持对 视网膜色素变性（RP）患者使用营养补充剂。营养补充剂可能会减缓与视网膜维生素 A 通路（如LRAT、RPE65、RLBP1、RDH5和RDH11）密切相关的遗传性视网膜疾病（IRD） 的病情进展，尽管其明显益处尚未得到充分研究证明。对于易受维生素 A 过量影响的基因亚型（如ABCA4变异）的患者，应避免使用维生素 A，因为这可能会加速病情进展。接受高剂量维生素 A 的患者应在治疗前进行实验室检查，因为长期使用维生素 A 会导致毒性（如出生缺陷、肝功能衰竭、骨质疏松症和中枢神经系统疾病）。出于这些原因，大多数眼科医生不会将营养补充剂作为常规治疗给 视网膜色素变性（RP）患者。

视网膜色素变性基因检测的共性意见

视网膜色素变性（RP）患者的管理是多学科的，需要一个有针对性和结构化的系统，所有参与 视网膜色素变性（RP）患者护理的医疗保健提供者都应密切合作。佳学基因对视网膜色素变性（RP）潜在疾病机制的了解不断增加，从而开发出新的治疗方式，每种方式都有各自的优点和局限性。视网膜色素变性（RP）的治疗前景不断发展，需要进行致病基因鉴定基因解码来评估哪些治疗方法对视网膜色素变性（RP）患者的特定亚组最有益。确认 视网膜色素变性（RP）患者的临床和基因诊断应该是管理的第一步，因为许多连续的管理步骤都依赖于对基因和临床特征的透彻了解。疾病监测、视觉预后和患者参与即将进行和正在进行的临床试验都是可以采取的进一步帮助患者的步骤。需要评估和开发复杂的、客观的和主观的结果参数来衡量未来临床试验的治疗效果。随着 NGS 时代的到来，新诊断技术的出现已成为揭示 视网膜色素变性（RP）遗传背景的重要里程碑之一，并有助于分子检测以前无法检测到的疾病相关遗传变异。建议以较低的门槛咨询遗传咨询师，因为遗传咨询师可以解释和解释遗传发现对 视网膜色素变性（RP）患者的影响。遗传咨询师可以通过孕前咨询和植入前咨询促进知情的生殖决策，这可以帮助患者进行计划生育。视网膜色素变性（RP）中最常见的合并症，如黄斑囊样水肿（CME)和白内障，可以使用当前的治疗方案进行管理。临床医生和低视力康复中心之间的视觉康复协调优化了患者的治疗效果，并帮助患者进行日常生活活动以保持独立。患者不仅应了解新的治疗进展，还应了解除治愈性治疗之外目前可用的临床管理可能性，因为它们可能减轻身体、心理和社会负担，直到可以进行早期治疗干预和预防。视网膜色素变性（RP）临床管理的示例流程如图。

图 ：流程图展示了视网膜色素变性 (RP) 患者的临床管理。第一步应通过临床识别可能患有 视网膜色素变性（RP）的患者，然后如果诊断为疑似 RP，应在可用时进行基因检测。同时，应通过咨询、低视力辅助、家庭调整和合并症治疗提供进一步的临床管理。根据 视网膜色素变性（RP）的潜在致病基因、症状和严重程度，评估治疗资格。此外，患者可以选择参与正在进行的研究。视网膜色素变性（RP）的前景不断变化，建议定期随访以了解当前的临床管理和新疗法。