【佳学基因解码】激素受体阳性乳腺癌患者的基因检测与诊断治疗方案

基因解码导读：在乳腺癌患者通过影像确诊后，首先需要做的诊断就是需要明确肿瘤组织是否表达雌激素、孕激素受体以的人表皮生长因子2受体。肿瘤细胞受体上是否表达激素受体，从一个方面决定患者的治疗和用药方案。尽管，对于肿瘤患者，佳学基因推荐一个相对全面的肿瘤致病基因分析方案。明确肿瘤细胞类型，也可以选择和使用更为经济适用的基因检测，使得诊断和治疗更为经济高效。
 

化疗和内分泌治疗是雌激素受体和（或）孕激素受体阳性乳腺癌治疗的主要手段。肿瘤 负荷因素、多基因标记物检测、肿瘤分子分型可用于指导乳腺癌患者是否需要化疗。不同内分泌治疗策 略各有自身价值，不能相互取代。临床实践中应对 ＬｕｍｉｎａｌＡ型和 ＬｕｍｉｎａｌＢ型两种不同类型乳腺癌提供个体化治疗。
 

所谓激素受体阳性是指雌激素受体（Estrogen Receptor,ER）和（或）孕激素受体（Progesterone Receptor)阳性，而ER阳性患者又可分为LuminalA、B两个亚型。激素受体阳性患者都有接受辅助内分泌治疗的条件，可以从内分泌治疗中获益。2007年St Gallen共识上有关内分泌治疗敏感的明确释义是指ER和PR高表达、人表皮生长因子受体２（HER-2）低表达、尿激酶纤溶酶原激活剂(uPA)低表 达［１］ 。如今，乳腺癌患者最佳治疗手段的选择依然面临很大的挑战。

１　激素受体阳性乳腺癌化疗时机的选择

化疗适应证与内分泌治疗敏感反相关，即肿瘤对内分泌治疗越不敏感，越有化疗的必要。对于激素受体阳性的低危乳腺癌患者是否需要化疗一直存在争议。而肿瘤负荷因素、多基因标记物检测、肿瘤分子分型等可用于指导乳腺癌患者是否需要化疗。

1.1 肿瘤负荷因素

肿瘤的生物学特性、肿瘤大小及淋巴结状况等对于指导激素受体阳性乳腺癌患者的化疗很有帮助。 高肿瘤负荷因素包括肿瘤直径大于5cm、广泛的癌旁组织或血管浸润、有４个以上阳性淋巴结［２］ 。 ATAC试验清晰地显示肿瘤负荷的重要作用，该试验用于评估接受内分泌治疗的乳腺癌患者远处转移反复风险情况。结果显示有３个及以下阳性淋巴结的激素受体阳性的低反复风险的患者预后较好，而有４个及以上阳性淋巴结的激素受体阳性的低反复风险的患者预后差，二组比较差异具有统计学意义。由此可见肿瘤负荷对于指导激素受体阳性乳腺癌患者的化疗具有重要作用［３］ 。一个有关早期乳腺癌基因表达谱的大样本Meta分析研究纳入肿瘤负荷这一变量，认为肿瘤大小与淋巴结分期是高效的预后因子［４-５］ 。

1.２　多基因标记检测

２００９年St.Gallen会议专家组推荐对于那些已经考虑到肿瘤负荷因素，仍然不能决定是否化疗的个体患者应检测多基因标记［２］ 。多基因标记预测价值来自于两个很重要的临床试验：TAILORx试验和 MINDACT试验。TALORx试验主要观察化疗对于具有中等反复风险的肿瘤患者的作用，MINDACT试验主要显示 ７０-基因标记检测的安全性。研究发现那些具有扩增特性的基因有很强的预后指导价值，这些预后标志物大多限于ER阳性的低反复风险的患者［６］ 。SWOG将ER阳性、淋巴结阳性的绝经后乳腺癌患者随机分为化疗组和未化疗组，观察三苯氧胺联合CAF（环磷酰胺、 阿霉素和 ５-氟尿嘧啶）方案化疗后患者的获益状况，并对适合检测肿瘤亚型的人群进行回顾性分析。结果显示21-基因反复风险评分是较有力的预后因子，单独行三苯氧胺治疗的患者10年无瘤生存率为６０％，提示这些ER阳性的低反复风险患者没有从化疗中获益［７］ 。

1.3　分子分型

不同分子亚型的乳腺癌患者化疗获益程度不同。 根据不同分子亚型和基因表达扩增指数，HER-2(+)和三阴乳腺癌［ER(-)，PR(-)，HER-2(-)］属于高扩增肿瘤，具有高反复风险评分。ＥＲ（＋）乳腺癌 基因分型包括Luminal A、B型，Luminal A型标志物表达特点是ER(+)或PR(+)，HER-2（-），Ki-67 低表达。Luminal B型标志物表达特点为：ER(+)和（或）PR(+)，HER-2（+），Ki-67高表达。Luminal A型扩增基因簇低表达，对内分泌激素治疗敏感，对化疗不敏感，化疗获益少，可不化疗；Luinal B型扩增基因簇高表达，化疗可以获益。这一分型在临床实践和科研中具有重要作用。目前已有用Ki-67与肿瘤分级用来区分两种类型疾病，但仍需进一步研究。 更好的标志物如替代组织学分级的多基因标记物基因组分级指数是未来研究的方向［８］ 。Loi等［９］发现基因组分级指数可清晰地区分Luminal A型（低基因组分级指数）和 B型（高基因组分级指数）肿瘤。

２　有效的内分泌治疗策略的选择

目前有４种不同的治疗策略：三苯氧胺与芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor，AI）比较策略；三苯氧胺转换到AI策略（2-3年后）；三苯氧胺转换到AI策略（５年后）；AI转换到三苯氧胺策略。从ATAC和 BIG1-98试验数据联合分析发现，AI治疗组与三苯氧胺组比较有较低的乳腺癌相关事件发生，但死亡率无差别［１０］ 。另一个联合分析来自药物转换试验， 包括IES（组间伊西美坦研究）、奥地利乳腺结肠癌Ⅷ 研究组试验、意大利三苯氧胺-阿那曲唑试验。通过分析发现AI治疗组乳腺癌相关事件发生率和死亡率明显降低［１０］ 。BIG1-９８研究用创新、复杂的设计比较了三苯氧胺与来曲唑治疗上的差异，其新颖之处在于服用三苯氧胺患者一旦Ⅰ期试验出现结果即改服来曲唑［１１］ 。AI序贯其他药物治疗策略中，通过比较来曲唑与三苯氧胺序贯来曲唑分析发现来曲唑治疗组有优势。但比较来曲唑与来曲唑序贯三苯氧胺未发现两组有差别。通过观察乳腺癌反复曲线可以发现在淋巴结阳性治疗组，两种不同内分泌治疗方案之间差异有统计学意义。提示对于具有高肿瘤负荷的患者应用AI进行内分泌治疗是安全的策略［１１］ 。但以上研究数据来自于相对小样本，患者随访时限６年， 需继续随访跟踪。
TEAM试验比较了伊西美坦与三苯氧胺序贯伊西美坦之间治疗上的差异，研究未发现二组之间的差异。但研究基于患者的无瘤生存率，未考虑乳腺癌相关事件，其敏感性稍显不足［１２］ 。最近开展的IES试验要求患者开始服用三苯氧胺治疗２～３年后随机分组，继续应用三苯氧胺或换药改服伊西美坦，在随访7.5年后发现换药组更有优势。加拿大国家癌症研究所临床试验组MA17试验研究了绝经前服用三苯 氧胺的治疗亚组共889例年轻女性患者，结果显示绝经前换药比绝经后换药获益明显［１３］ 。提示年轻乳腺癌女性可以从换药策略中获益。另外服用来曲唑２年后换药为三苯氧胺的换药方案随访６年未发现对患者有害。综上所述，目前有效的内分泌治疗策略虽然对于淋巴结阴性的乳腺癌患者尚不清楚，但对于淋巴结阳性的乳腺癌患者开始应用AI较安全。

３　内分泌治疗方案调整的可能性

目前有TransATAC、TEAM,和BIG1-98三项大型 试验正在进行乳腺癌生物标志物的分析，研究内分泌治疗调整的可能性。这些研究纳入风险评分，借以在选择AI或三苯氧胺时提供帮助。但其用于指导临床工作还需要时间。Viale等［１４］ 通过分析发现当Ki-67表达增加时，三苯氧胺与来曲唑治疗效果存在差异。
乳腺癌患者药物基因组学有可能对于内分泌治疗方案调整有重要作用。内分泌药物领域有关药物基因组学和蛋白质组学的研究数据首先来自于三苯氧胺。三苯氧胺通过细胞色素CYP2D6等一系列酶调节代谢，根据不同代谢时间将研究人群分为快代谢型、慢代谢型和中间代谢型［１５］ 。研究已经证实不同CYP2D6等位基因与酶活性的关联性。目前发现抑 制CYP2D6的药物主要为抗抑郁剂［１６］ ，但尚不清楚其中哪些药物对抑制三苯氧胺代谢敏感。2009年在美国临床肿瘤学大会上提出了二项大型的有关CYPD2D6抑制剂的药物研究，通过检测乳腺癌住院患者发现CYP2D6抑制剂与不良后果之间存在关联［１７］ 。但一项相关的欧洲研究没有显示出二者之间的关联性［１８］ 。研究者一致认为当患者接受三苯氧胺治疗时应当避免CYP2D6抑制剂的应用，但对于CYP2D6的基因型价值意见尚不统一。

４　有关HER-2(+)乳腺癌新药物的发明

目前正在用新方法研究检测HER-2(+)乳腺癌患者对于内分泌治疗的反应。Dowsett等［１９］检测已行２周内分泌治疗的患者血清中Ki-67表达，结果显示治疗２周后Ki-67低表达与无反复生存时间显著相 关。这一研究结果被英国一项前瞻性大型随机试验 （术前内分泌治疗个体化关怀研究）所证实。研究者们期待利用这一研究结果发明专门针对HER(+)患者的有效药物。同时发现基因组分级指数较 Ｋｉ-６７能更正确有效地识别对 AI治疗敏感的患者。另外研究发现生长因子受体信号变化如胰岛素样生长因子-1信号变化与治疗反应有关，但这一情况多见于Luminal B型患者。

５　结语

Luminal A型与 Luminal B型肿瘤是两类不同的疾病，在研究中应当区分两种不同分子亚型。在临床实践中对二类患者应予不同治疗。对于Luminal B型肿瘤应该去探索针对生长因子受体信号的新药物， 而对于Lumial A型肿瘤仍需要深入研究以全面了解其生物学特性。