【佳学基因检测】特发性低促性腺激素性性腺功能减退症基因解码、基因检测

IHH是指促性腺激素释放激素(GnRH)合成、分泌或作用缺陷,或GnRH神经元迁移异常导致垂体的促性腺激素如卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素 (LH)分泌不足,继而引起性腺功能不足,出现以青春期发育部分或全部缺失为特征的一种先天性遗传疾病,又称先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)。IHH具有遗传异质性、散发性和家族性［1］。已经确定了几种遗传模式,包括X染色体连锁隐性遗传、常染色体隐性遗传和显性遗传。临床根据患者是否合并嗅觉障碍而分为两大类,伴有嗅觉障碍者称为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome,KS),发病率约1/10000,占IHH的1/10;嗅觉正常者称为嗅觉正常的IHH(normosmic IHH,nIHH)。

临床表现根据性激素缺乏出现的时间、部位的不同而各异。多数患者因到了青春期无性发育就诊,少数患者有过青春期启动,但中途停止导致性成熟过程未能如期完成。女性主要表现为原发闭经、第二性征未发育(乳房不发育,外阴呈幼女型)、不孕。男性主要表现为童声,90%喉结小,小阴茎(长度<5 cm),无阴毛生长,小睾丸(体积<4 ml)或隐睾,无精子生成和输精管缺如,20%乳腺增生。其它临床表现还包括:骨骺闭合延迟,80%患者骨龄落后实际年龄,指间距>身高,上部量/下部量<1,易患骨质疏松症；嗅觉障碍,部分患者合并嗅觉减退甚至缺失；躯体或器官异常:面中线发育异常(唇裂、颚裂、额弓高尖和舌系带短);神经系统异常(神经性耳聋、眼球运动或视力异常、红绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫);骨骼系统异常 (并指/趾畸形、肋骨融合、第4掌骨短、牙齿发育不良、指骨过长和弓形足);肾发育不全或畸形;先天性心血管病等。其他:一般身高和智力正常,少数患者身材矮小、肥胖;皮肤奶油咖啡斑。

国内数据尚缺乏，国外数据显示，IHH总体发病率为1/100000~10/100000［1］,男性发病率高于女性,男女比例为5:1［2］。

目前已明确20余种基因突变可导致IHH［3-4］,如KAL1、 FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAXl、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等［5］。 有家族史患者,详细分析其遗传方式,可提示某些基因突变。 如,KAL1突变以X染色体隐性遗传为主,而FGFR1和 PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查,约1/3患者可找到突变基因［1］。近年来每年发现1~2种IHH新致病基因。虽有研究提示,FGFRl突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常［6］,PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖［7］,KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾［8］,但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。

病因及发病机制尚未有效清楚,目前仅1/3的患者发病可用基因突变来解释。目前已证实的遗传方式有3 种：X-连锁、常染色隐性和常染色体显性，存在其他遗传方式的可能性不能排除。

男性骨龄>12岁或生物年龄≥18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大,睾酮水平≤3.47 nmol/L(100 ng/dl)，且促性腺激素[促卵泡激素(FSH)和黄体生成素 (LH)]水平低或“正常”;女性到生物年龄14岁尚无第二性征发育和月经来潮,雌二醇(E2)水平低且促性腺激素水平低或“正常”;且找不到明确病因者,拟诊断本病［9］。诊断依据主要包括以下几方面。

1.病史:了解患者出生史尤其是否存在臀位产、足先露或肩先露等难产史或有出生时窒息抢救史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增长(提示骨骺闭合延迟)、有无阴毛生长、从小能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术修复史。男性患者需询问阴茎勃起和遗精情况以及有无隐睾手术史;女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。

2.体检:对男性患者,应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI,阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积(一般用Prader睾丸计测量)。应重视睾丸体积在诊断 IHH中的重要意义:隐睾或体积1~3 ml,常提示IHH诊断; 体积I>4 ml,提示青春发育延迟或部分性IHH;对女性患者, 应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。

3.辅助检查: (1)一般检查:肝肾功能、血尿常规等化验,以除外慢性系统性疾病或营养不良所导致的青春发育延迟。 (2)性激素:FSH、LH、睾酮、E2,孕酮;重视基础状态LH 水平:LH在0—0.7 IU/L,提示IHH;LH≥0.7 IU/L,提示青春发育延迟或部分性IHH。 (3)其他相关激素:生长激素(GH)/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、催乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)/皮质醇(8:00)/24h尿游离皮质醇、游离T4(FT4)/促甲状腺激素(TSH)。(4)影像学检查:鞍区MRI,以除外各种垂体和下丘脑病变;骨密度、双肾超声检查和骨龄测定。如骨龄> 12岁仍无青春发育迹象,且LH、FSH和睾酮水平低下,可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。(5)戈那瑞林兴奋试验:在男性,60 min lLH>8 IU/L, 提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟;或曲普瑞林兴奋试验:肌内注射曲普瑞林测定LH水平。对男性,60 min lLH≥12 IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴有效启动或青春发育延迟;60 min LH≤4 IU/L 提示性腺轴启动,可诊断IHH。60 min LH在4-12 IU/L,提示性腺轴功能部分受损,需随访其变化;对女性,60 min LH≥18 IU/L,提示性腺轴功能有效启动;60 min LH≤6 IU/ L提示性腺轴未启动,可诊断IHH;60 min LH在6-18 IU/ L,提示性腺轴功能部分受损。(6)绒毛膜促性腺激素(HCG)兴奋试验(可选):用来评价睾丸间质细胞(Leydig细胞)功能,主要有两种方法:单次肌内注射HCG 2 000—5 000 IU,测定0、24 h、48 h和72 h 血睾酮水平。或肌内注射HCG 2 000 IU,每周2次,连续2 周,测定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睾酮水平。 睾酮≥3.47 nmol/L(100 ng/dl)提示存在睾丸间质细胞,睾酮≥10.41 nmol/L(300 ng/dl)提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性,应慎重评估试验结果,必要时重复试 验或试验性促性腺激素治疗3个月,观察睾酮水平变化。(7)嗅觉测试:若不能鉴别酒精、白醋、水和香波等的气味,可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层 MRI(可选)可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。(8)基因检测,目前已明确的基因有KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、 DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。

治疗

1）男性IHH治疗：目前治疗方案主要有3种,包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗［9］。3种方案可根据患者下丘脑－垂体－性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和需求进行选择,并可互相切换。雄激素替代治疗可促进男性化,使患者能够完成正常性生活和射精,但不能产生精子，适合于无生育需求患者;促性腺激素治疗可促进自身睾丸产生睾酮和精子; 脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育，后两种治疗方案适合于有剩余需求患者。

2）女性IHH治疗：无生育需求时,予周期性雌孕激素联合替代治疗,促进第二性征发育。有生育需求时,可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。

预后

1）长期静脉给药治疗会给患者生活带来不便，降低了患者对治疗的顺应性。有发生静脉炎的危险。

2）雌激素替代治疗已有报道，需要注意长期激素替代治疗的副作用。长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高。子宫内膜癌的发病率增加4 倍，在停药后10 年内仍有这种危险。

3）心肌梗死、肺梗死和血栓性静脉炎的发病率增加。此外可有血压增高、体重增加、水肿、高血钙、糖耐量减低和加重卟啉病等。

图1特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)筛查及治疗方案选择流程图

FSH:促卵泡激素;LH:黄体生成素;IGF-1:胰岛素样生长因子-1;TSH:促甲状腺激素;FT4:游离T4;ACTH:促肾上腺皮质激素;F:皮质醇;PRL:催乳素;nIHH:嗅觉正常的IHH;HCG:绒毛膜促性腺激素;HMG:人绝经期促性腺激素;GnRH:促性腺激素释放激素;BUS:B型超声检查;PSA:前列腺特异抗原

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［9］中华医学会内分泌学分会性腺学组. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识[J]. 中华内科杂志, 2015, 54(8):739-744.