【佳学基因检测】帕唑帕尼与癌症治疗中的安全性基因检测
癌基因检测用于效果评估和剂量调整的药物名称：
癌基因检测用于效果评估和剂量调整的药物名称：帕唑帕尼本药物在药物个性化用药及人体基因序列数据库中的代码是：基因解码_443624。 帕唑帕尼是肾细胞癌的批准治疗药物，也是非脂肪软组织肉瘤的二线治疗药物。然而，它的临床疗效受其心血管副作用的限制。帕唑帕尼和其他血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂已与高血压、QT间期延长和其他心血管事件的发生相关联，但这些机制大多不为人知。深入了解这些机制对于开发适当的监测策略和可能的诊断生物标志物至关重要，以便我们在出现明显的心脏损伤之前监测患者并调节治疗。这种方法对于使患者接受这些挽救生命的疗法至关重要，并且也可能适用于其他酪氨酸激酶抑制剂。在《帕唑帕尼与癌症治疗中的安全性》，佳学基因评述了帕唑帕尼的临床和临床前副作用，重点关注了其对心血管系统毒性的机制。
癌帕唑帕尼UGT1A1 安全用药基因检测直通车：
肾癌是全球死亡原因排名第16位。肾细胞癌（RCC）占据了肾癌大约90％的病例，全球每年估计有120万例确诊和56万例死亡。RCC的发病率和患病率在过去50年中一直在增加，并且随着美国老年人口的增长，这些数字只会继续增加。肾细胞癌尤为致命，转移性RCC的总体5年生存率约为12％。
肾细胞癌（RCC）的发病率贼高的人群包括年龄>70岁、男性、非洲裔美国人和西班牙裔。值得注意的是，吸烟是RCC发展的独立风险因素，吸烟>30到40包年的个体患晚期肾细胞癌（RCC）的风险增加了80％。体重指数每增加5 kg/m2，患RCC的风险增加了20％以上。值得注意的是，肾细胞癌（RCC）发展的其他风险因素包括高血压（HTN）、透析以及遗传疾病，如Von Hippel Lindau综合征、遗传性乳头状RCC和Birt-Hogg-Dubé综合征（其特征为多发良性皮肤肿瘤、肺囊肿和肾肿瘤易感性）。
血管内皮生长因子（VEGF）通路在肿瘤生长和血管生成中发挥重要作用。帕唑帕尼是一种VEGF抑制剂，已被美国食品和药物管理局批准作为晚期RCC和非脂肪软组织肉瘤的一线和二线治疗药物。与其他VEGF抑制剂相比，帕唑帕尼提供了更高的生活质量和更低的副作用发生率。尽管帕唑帕尼在肾细胞癌（RCC）治疗方面很有效，但也可能引起各种不良反应，包括胃肠不适、甲状腺功能减退、骨髓毒性、高血压、心力衰竭（HF）、心肌缺血和动脉血栓栓塞事件（表1）。这些副作用可能归因于预期激酶的抑制（靶向抑制）或非特异性抑制非预期激酶（非特异性抑制），佳学基因在肿瘤靶向药物基因检测的科普文章中不断进行讨论。由于癌症和心血管疾病共享许多常见的风险因素，因此pazopanib的心血管副作用特别令人担忧，因为RCC患者中心血管并发症很常见。因此，佳学基因检测的目标是深入了解pazopanib与其心血管副作用之间的根本关系，从而可能在长期内改善RCC的治疗。
表格1:来自 III 期临床试验的心血管不良事件
| RCC 的 III 期试验 | STS 中的 III 期试验 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 帕唑帕尼 (N = 290) | 安慰剂（N = 145） | 帕唑帕尼 (N = 239) | 安慰剂（N = 123） | |||||
| 任何等级，编号 (%) | ≥3级，数量（%） | 任何等级，编号 (%) | ≥3级，数量（%） | 任何等级，编号 (%) | ≥3级，数量（%） | 任何等级，编号 (%) | ≥3级，数量（%） | |
| 高血压 | 116 (40) | 13 (4) | 15 (10) | 1 (<1) | 99 (41) | 16 (7) | 8 (7) | 4 (3) |
| 血栓栓塞事件 | 13 (4) | 9 (3) | 0 | 0 | 13 (5) | − | 3 (2) | − |
| 心肌功能障碍/LVEF 降低 | 2 (<1) | 2 (<1) | 1 (<1) | 1 (<1) | 16 (7) | − | 3 (2) | − |
| QTc 延长 | 1 (<1) | 0 | 0 | 0 | 1 (<1) | 1 (<l) | 0 | 0 |
缩写：LVEF，左心室射血分数；RCC，肾细胞癌；STS，软组织肉瘤。
影响癌帕唑帕尼药物效果或者是毒副作用的基因：
影响癌帕唑帕尼药物效果或者是毒副作用的基因：UGT1A1。
影响癌帕唑帕尼药物敏感性或者是不良反应的基因位点及基因序列：
影响癌帕唑帕尼药物敏感性或者是不良反应的基因位点：UGT1A1*1, UGT1A1*28, UGT1A1*37, UGT1A1*6;基因序列或者突变、多态性的具体形式：*28 + *37 + *6。
Pazopanib是多种酪氨酸激酶抑制剂之一，已获得FDA批准用于治疗转移性RCC和晚期STS。小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括pazopanib，通过竞争性抑制ATP与细胞内ATP结合口袋结合，从而抑制各种受体酪氨酸激酶的活性。Pazopanib包含一个类腺嘌呤环，模拟了ATP与多种激酶之间的氢键结合能力，并抑制VEGF受体、血小板来源性生长因子（PDGF）受体和干细胞因子受体。Pazopanib抑制VEGF信号传导主要负责其对肿瘤生长的抗血管生成作用。此外，pazopanib还抑制其他激酶，如成纤维细胞生长因子受体1和3、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶、跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶等。ATP结合口袋在激酶中高度保守，这使得pazopanib等药物可以作为“多激酶”抑制剂。值得注意的是，多重靶向有助于癌症治疗的功效；但是，这种内在的缺乏选择性可能是其心血管毒性的基础。
Pazopanib以200mg和400mg口服片的商业形式供应。建议剂量为每日一次800mg，饭前一小时或饭后2小时服用。pazopanib需要2至4小时达到峰值吸收，半衰期为30.9小时，每日一次的剂量足以达到稳态浓度。在此剂量下达到的平均药物浓度曲线下面积为1037小时·毫克/毫升，Cmax为58.1μg/mL。对于RCC患者，肿瘤缩小和无进展生存与治疗期间的至少20.5μg/mL的持续血浆浓度相关。超过这个值的血浆浓度阈值并不提供额外的好处，而且可能增加毒性。当使用帕卓帕尼治疗方案时，建议避免同时使用CYP3A4抑制剂，因为它们可能导致药物水平升高并引起毒性。如果无法避免CYP3A4抑制剂的使用，则应将剂量降低至每日400毫克。如果患者出现剂量限制性毒性，剂量可以从800毫克降至400毫克或200毫克。由于患者的药物吸收和代谢具有高度的患者间变异性，因此这些患者可以通过较低的剂量达到治疗水平。贼近的临床试验正在研究药代动力学指导的帕卓帕尼剂量，以考虑这种变异性并优化治疗。
癌帕唑帕尼个性化用药指导基因检测的临床依据：
与具有广泛代谢者基因型（* 1 / * 1）的患者相比，接受帕唑帕尼治疗的携带* 28，* 37和/或* 6等位基因的肾细胞癌患者的高胆红素血症风险可能增加。其他遗传和临床因素也可能影响与帕唑帕尼有关的不良事件。
