【佳学基因检测】纳武单抗加易普利姆玛在晚其肝细胞癌患者中的疗效和安全性

靶向药物基因检测导读：

将易普利姆玛添加到纳武单抗是否会改善先前接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的临床结果？在肝癌肿瘤靶向药物基因检测的随机临床试验中，纳武单抗加易普利姆玛用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，患者以 1:1:1 的比例随机分配到 3 个不同的治疗组，以评估不同的给药方案。 靶向药物基因检测评估的客观反应率在治疗组中大于 30%，纳武单抗加易普利姆玛的组合带来了高总生存率，并且具有可控的安全性。这一靶向药物基因检测的临床研究中观察到的可控安全性和有希望的反应率支持进一步研究纳武单抗加易普利姆玛作为该患者群体的治疗选择。为什佳学基因靶向药物基因检测需要进行这一临床研究呢？大多数肝细胞癌 (HCC) 患者被诊断为晚期疾病，不适合潜在的治好性治疗； 因此，需要新的治疗方案。 与纳武单抗单药治疗相比，纳武单抗联合易普利姆玛可能会改善临床结果。该研究的目的是评估纳武利尤单抗加易普利姆玛对既往接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者的疗效和安全性。该研究是是一项多中心、开放标签、多队列、1/2 期研究。 在 nivolumab 加 ipilimumab 队列中，患者在 2016 年 1 月 4 日至 9 月 26 日期间被随机分组。治疗组信息在随机分组后被设盲。 中位随访时间为 30.7 个月。 该分析的数据截止日期为 2019 年 1 月。患者在亚洲、欧洲和北美 10 个国家/地区的 31 个中心招募。 符合条件的患者既往接受索拉非尼治疗的晚期 HCC（有/无乙型或丙型肝炎）。 共有 148 名患者被随机分配（A 组 50 名，B 组和 C 组各 49 名）。参与的患者以 1:1:1 的比例随机分配至 1 mg/kg nivolumab 加 ipilimumab 3 mg/kg，每 3 周给药一次（4 剂），随后每 2 周给药 240 mg nivolumab（A 组）； 纳武单抗 3 mg/kg 加易普利姆玛 1 mg/kg，每 3 周给药一次（4 剂），随后每 2 周给药 240 mg 纳武单抗（B 组）； 或 nivolumab 3 mg/kg 每 2 周一次加 ipilimumab 1 mg/kg 每 6 周一次（C 组）。评估靶向药物结果共同主要终点是安全性、耐受性和客观反应率。 还测量了反应持续时间（研究者使用实体瘤反应评估标准 v1.1 进行评估）。在 148 名参与者中，120 名是男性 (81%)。 中位 (IQR) 年龄为 60 岁 (52.5-66.5)。 在数据截止时（2019 年 1 月），中位随访时间为 30.7 个月（IQR，29.9-34.7）。 研究者评估的客观缓解率在 A 组中为 32%（95% CI，20%-47%），在 B 组中为 27%（95% CI，15%-41%），在组 B 中为 29%（95% CI，17 %-43%）在 C 组中。中位（范围）反应持续时间在 A 组中未达到 (8.3-33.7+)，在 B 组中为 15.2 个月 (4.2-29.9+) 和 21.7 个月 (2.8-32.7+) 在 C 组中。A 组 49 名患者中的 46 名 (94%)、B 组 49 名患者中的 35 名 (71%) 和 48 名患者中的 38 名 (79%) 报告了任何级别的治疗相关不良事件 C; 有 1 例与治疗相关的死亡（A 组；5 级肺炎）。在这项随机临床试验中，纳武单抗加易普利姆玛 具有可控的安全性、有希望的客观反应率和持久的反应。 根据这项研究的结果，A 组方案（4 剂 nivolumab 1 mg/kg 加 ipilimumab 3 mg/kg 每 3 周一次，然后 nivolumab 240 mg 每 2 周一次）在美国获得加速批准。
 

肝癌靶向药物基因检测

肝癌是全球癌症相关死亡的第四大原因； 75% 到 85% 的病例是肝细胞癌 (HCC)。 大多数患者被诊断为不适合切除或移植的晚期疾病； 结果仍然很差，需要新的有效治疗方案。 多激酶抑制剂，包括瑞戈非尼、卡博替尼和单克隆抗体雷莫芦单抗，已获准用于接受索拉非尼治疗的患者； 关键的 3 期试验报告中位总生存期为 8.5 至 10.6 个月。

抗程序性细胞死亡 1（抗 PD-1）检查点抑制剂 nivolumab 和 pembrolizumab 在美国和其他地方被批准作为 HCC 的二线疗法。 在 CheckMate 040 中，nivolumab 单药疗法显示出可控的安全性，客观缓解率 (ORR) 为 14%，59% 的患者的缓解持续时间至少为 12 个月，并且晚期 HCC 患者的长期中位生存期有望达到 15.1 个月 与索拉非尼。这些结果导致了对 nivolumab 联合疗法的研究，目的是在更多患者中产生持久反应。 程序性细胞死亡蛋白 1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 免疫检查点抑制剂（例如，nivolumab 和 ipilimumab）通过影响不同信号通路的独特和互补机制促进抗肿瘤免疫反应。 程序性细胞死亡蛋白 1 会导致 T 细胞耗竭，主要是在肿瘤微环境中，而 CTLA-4 会抑制淋巴器官中的活化和调节性 T 细胞。 纳武单抗加易普利姆玛已证明可有效治疗其他肿瘤类型（例如，肾细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、微卫星不稳定性高/错配修复缺陷型转移性结直肠癌）。纳武单抗加易普利姆玛的组合具有 最近在美国被批准作为 HCC 的二线治疗。肿癌靶向药物基因检测收录了 nivolumab 加 ipilimumab 在索拉非尼难治或索拉非尼不耐受和晚期 HCC 患者中的安全性和有效性。

肝癌靶向药物基因检测结果

Nivolumab 加 ipilimumab 在接受索拉非尼治疗的患者中提供了强大的临床益处，在 A 组 50 例患者中有 16 例 (32%) 具有高 ORR（根据 RECIST 1.1 版的 BICR），B 组 49 例患者中有 15 例 (31%)， C 组 49 名患者中有 15 名 (31%)（7 名患者有有效反应）。 A 组患者的有效缓解率最高，最有希望的中位总生存期为 22.8 个月，12 个月生存率为 61%，24 个月生存率为 48%，30 个月总生存率为 44%， 相对于其他 2 个分组的健康状况有所改善。 A 组观察到的总生存期高于 B 组和 C 组可能是因为 A 组的易普利姆玛起始剂量较高； 然而，这项研究无法检测治疗组之间的差异。 在所有组中，与疾病稳定或疾病进展的患者相比，具有有效/部分反应的最佳总体反应的患者的中位总生存期显着提高，强调了通过治疗实现反应的重要性。

纳武利尤单抗单药疗法显示，索拉非尼难治性晚期 HCC 患者的中位总生存期为 15.1 个月，ORR 为 14%。PD-1 抑制剂派姆单抗的一项 2 期研究报告称，中位总生存期为 12.9 个月，ORR 为 17%，最近一项关于派姆单抗单药治疗的 3 期研究显示，接受索拉非尼治疗的患者的中位总生存期为 13.9 个月，ORR 为 18%。 尽管比较是间接的，但肿瘤基因解码的结果表明，相对于抗 PD-L1 单一疗法，纳武单抗加易普利姆玛可能在 ORR 方面提供更好的疗效，并且可能在 A 组的生存期方面有所改善。

nivolumab 联合 ipilimumab 的结果优于其他批准的二线靶向治疗的结果。 多激酶抑制剂瑞戈非尼和卡博替尼在接受索拉非尼治疗的患者中进行的关键试验表明，中位总生存期分别为 10.6 个月和 10.2 个月，ORR 分别为 11% 和 4%。 在基线甲胎蛋白水平至少为 400 μg/L 雷莫芦单抗的中位总生存期为 8.5 个月，ORR 为 5%.

佳学基因收录的这一研究的结果与 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 通路在负向调节免疫活性方面具有不同但互补的作用一致。 这些结果证实 HCC 对 CTLA-4 阻断敏感，正如之前在 tremelimumab 的小型单臂试验。这些结果表明，增加 ipilimumab 剂量可能转化为更高的持久反应并改善晚期 HCC 患者的生存率。 在晚期黑色素瘤、反复性小细胞肺癌和转移性肾细胞癌中进行的 Nivolumab-ipilimumab 组合试验也显示，较高的 ipilimumab 剂量可改善一些反应，据报道，总生存期也有所改善。 

在这项研究中，无论 HCC 病因或 PD-L1 表达如何，都会发生反应。 然而，由于这项研究无法检测病因或 PD-L1 状态之间的差异，因此需要更大规模的研究来对这些因素得出结论。

该研究报告了纳武单抗和易普利姆玛方案的不良事件发生率高于之前报道的纳武单抗单药治疗。然而，安全性与纳武单抗和易普利姆玛单药治疗的表现和管理一致。 安全性特征也与调查 nivolumab 和 ipilimumab 治疗其他肿瘤类型的研究一致。 在接受 nivolumab (1 mg/kg) 加 ipilimumab (3 mg/kg) 治疗的晚期黑色素瘤患者中 )，448 人中有 248 人 (55.4%) 有 3 级或 4 级治疗相关不良事件，186 人 (41.5%) 有 3 级或 4 级治疗相关选择性不良事件。A 组患者报告的不良事件发生率最高 ，免疫介导的不良事件，以及由于研究药物毒性作用而停药。 大多数免疫介导的不良事件在治疗组中得到解决，包括肝脏事件（发生在 A 组 49 名 [20%] 患者中的 10 名患者中，其中 90% 使用协议指定的管理算法解决）。 接受抑制性抗病毒治疗的慢性 HBV 感染患者和慢性 HCV 感染患者的病毒学突破频率与文献中在未进行免疫肿瘤治疗的情况下的报道一致。 总体而言，不良事件为 与先前在其他肿瘤类型中发现的那些一致，并通过既定的治疗算法得到有效管理，并且接受纳武单抗加易普利姆玛的患者具有令人信服的总体生存获益。 此外，尽管该组的不良事件发生率较高，但所有组（尤其是组 A）均观察到令人鼓舞的患者报告的健康状况结果。

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