【佳学基因检测】肿瘤靶向药物Pembrolizumab(彭博罗珠单抗）Keytruda对食管癌的正确治疗作用

食管癌靶向药物基因检测导读：

对于晚期食管或食管胃交界（EGJ）癌症患者，治疗方法有限。目前有关晚期食管或EGJ癌症一线治疗的指南建议是使用含铂类和氟嘧啶类化疗药物。帕博利珠单抗在先前接受治疗的晚期食管癌患者和胃食管交界癌患者中显示出抗肿瘤活性。佳学基因肿瘤靶向药物基因为通过基因检不则提供正确治疗方案，需要进行随机、双盲、安慰剂对照的III期KEYNOTE-590研究的设计和理论依据，从而揭示帕博利珠单抗联合化疗作为晚期食管或EGJ癌症的一线治疗的效果得到进一步的提高。

肿瘤靶向药物Pembrolizumab(彭博罗珠单抗）关键词

化疗、食管癌、食管胃交界癌、胃肠道/食管、免疫疗法、PD-1、PD-L1、帕博利珠单抗、食管鳞状细胞癌

佳学基因肿瘤基因检测背景知识介绍

食管癌是临床诊断发病率排在第八位的癌症，也是第六大常见的癌症相关死因（2012年发病率约为456,000例；死亡人数为400,000例）。不同地区的发病率差异显著，年龄标准化率在中东和北非地区为每10万人口2.2例，而在西太平洋地区为每10万人口10.2例。据肿瘤基因检测大数据分析，2018年在中国有70,000人被诊断为食管癌，近16,000人死于该病。在美国，被诊断为食管癌的患者的五年生存率仅为18%，其不良预后归因于晚期诊断和转移的倾向。

大多数食管癌可分为两种主要的组织学亚型：鳞状细胞癌（SCC）和腺癌。SCC是全球最常见的食管癌亚型；然而，在过去的四十年中，在西方人群中腺癌的发病率有所增加。

对于无法手术切除的晚期或转移性食管癌或食管胃交界（EGJ）癌症，治疗选择有限。目前针对晚期或转移性疾病的一线治疗指南推荐联合使用铂类化疗和氟嘧啶。虽然欧洲医学肿瘤学会的指南推荐对于SCC患者，一线治疗可选择单药治疗或最佳支持性治疗，但在亚洲国家常常在缺乏随机对照试验支持的情况下使用铂类化疗双联方案，其见效率仅为20%至50%。对于疾病在一线治疗后进展的患者，尚无一致的二线治疗方案，尽管多西他赛、紫杉醇和伊立替康常被用于两种组织学亚型的患者。有关靶向药物的有效性也得到了基因解码研究。胃癌患者的曲妥珠单抗试验结果显示，曲妥珠单抗联合化疗对于HER阳性的胃或EGJ癌症患者具有抗肿瘤活性，但对HER2表达较低的患者的生存益处有限。在两项III期临床试验中，VEGFR2单克隆抗体ramucirumab只对先前接受治疗的晚期或转移性胃或EGJ癌症患者有效。这些用于研究靶向药物的试验中，大多数患者患有胃腺癌，只有17%至26%的患者患有EGJ癌。目前的指南推荐pembrolizumab作为高微卫星不稳定性或缺陷错配修复的肿瘤的二线治疗或后续治疗，以及PD-L1阳性食管和EGJ腺癌的三线治疗或后续治疗。相比于腺癌，对于食管鳞状细胞癌的证据较少；含铂化疗提供20%至50%的见效率和8-10个月的中位总生存期。靶向药物也曾作为食管鳞状细胞癌的一线治疗进行调查，但这些早期尝试未能显示出明显的优于单独化疗的益处。因此，对于晚期或转移性食管或EGJ癌症的一线治疗，仍然存在对新型治疗药物的重大需求。佳学基因对一领域进行了深入研究。

肿瘤靶向药物Pembrolizumab的基因解码

Pembrolizumab是一种高亲和力、高选择性的人源化IgG4-κ单克隆抗体，通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用而发挥靶向治疗作用。Pembrolizumab已在60多个国家批准用于治疗一个或多个晚期癌症，表现出强大、持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。其抗肿瘤活性和安全性曾在Phase Ib KEYNOTE-028试验、Phase II KEYNOTE-059试验和Phase II KEYNOTE-180试验中对食管癌患者进行了临床大数据研究。

彭博罗珠单抗对食管癌的靶向药物研究临床试验KEYNOTE-028纳入了23名晚期食管癌（78％为鳞状细胞癌，22％为腺癌）的PD-L1阳性患者，他们接受每2周一次的pembrolizumab静脉注射，剂量为10 mg/kg，疗程为最长2年。在中位随访时间为7个月后，客观缓解率（ORR）为30％（95％CI：13-53％），其中7名患者达到确认的部分缓解。按组织学亚型划分，鳞状细胞癌患者的ORR为28％（18名患者中的5名），腺癌患者为40％（5名患者中的2名）。初次缓解的中位时间为4个月（范围：2-8个月），缓解持续时间的中位数为15个月（范围：6个月至≥26个月）。KEYNOTE-059研究纳入了259名曾接受过治疗的胃食管连接部（51％）或胃（49％）癌患者，他们接受每3周一次的pembrolizumab静脉注射，剂量为200 mg，直至疾病进展。在中位随访时间为5.8个月后，ORR为11.6％（95％CI：8-16％），其中六名患者（2.3％）达到有效缓解；缓解持续时间的中位数为8.4个月（范围：≥1.6至≥17.3个月）。

KEYNOTE-180试验（NCT02559687）是一项开放标签的II期研究，旨在评估pembrolizumab作为晚期食管或胃的腺癌或鳞状细胞癌以及晚期Siewert I型胃食管连接部腺癌的第三线治疗。本试验中的患者接受每3周一次的pembrolizumab静脉注射，剂量为200 mg，疗程为最长2年。在中位随访时间为5.8个月后，ORR为10％（95％CI：5-17％），其中12名患者达到确认的部分缓解。在PD-L1阳性肿瘤的患者中，ORR为14％（95％CI：6-25％），而在PD-L1阴性肿瘤的患者中，ORR为6％（95％CI：2-16％）。

除了KEYNOTE-590和KEYNOTE-180研究外，还有一项临床试验正在进行，旨在调查pembrolizumab在食管癌中的疗效和安全性。KEYNOTE-181（NCT02564263）是一项随机、开放标签的III期研究，旨在评估pembrolizumab单药治疗与医生选择的常规治疗（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）相比，对于晚期食管或胃的腺癌或鳞状细胞癌以及晚期Siewert I型胃食管连接部腺癌，在常规一线治疗后疾病进展的患者。KEYNOTE-181研究最近已经完成招募，并正在进行中。

KEYNOTE-028研究在经过重度治疗的两种组织学类型的晚期食管癌患者中，以及KEYNOTE-059研究在经过治疗的胃食管连接部癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，加上对于一线晚期食管癌有效治疗选择的持续需求，支持了彭博罗珠单抗作为近期美国指南推荐的PD-L1阳性食管和食管胃连接部腺癌的第三线或随后治疗，并且还研究了pembrolizumab在未经治疗的晚期食管癌患者中的应用。此外，将pembrolizumab与标准化疗联合应用可能会产生更好的疗效和改善患者预后。已知铂盐可以通过在破坏肿瘤细胞时产生新抗原而对癌症进化产生影响，在食管癌中，这些新抗原可能会与烟草烟雾和酒精毒素等常见致癌物引起的新发突变共同存在。由于突变谱可以决定对PD-1阻断的敏感性，这些新抗原的存在可能会增加pembrolizumab的有效性并影响肿瘤的回归。最后，根据The Cancer Genome Atlas最近发布的描述异质性分子亚类的分子分类数据，明确了生物标志物分析可能提供信息，以帮助选择最有可能从免疫治疗中受益的患者。

靶向药物彭博罗珠单抗对食管癌的治疗效果

主要终点是所有患者和PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10的患者中的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。PFS定义为自随机分组至新颖经由盲目独立中心审查确认的疾病进展或任何原因导致的死亡，以先到者为准，根据实体肿瘤反应评估标准第1.1版（RECIST v1.1）。OS定义为自随机分组至任何原因导致的死亡时间。次要终点包括安全性和耐受性、ORR和根据RECIST v1.1经由盲目独立中心审查确认的反应持续时间，以及所有患者和PD-L1 CPS ≥10患者的健康相关生活质量（使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷[EORTC QLQ]核心30项[C30]和食管模块[OES18]进行评估）。探索性终点包括使用EuroQol 5D 5-level (EQ-5D-5L)问卷进行效用度的表征，以及根据盲目独立中心审查的免疫相关RECIST对所有患者和PD-L1 CPS ≥10患者的PFS评估。还可以研究可能与临床反应或耐药性、安全性、药效动力学活性或pembrolizumab作用机制有关的其他生物标志物。

靶向药物彭博罗珠单抗基因检测对食管癌的正确治疗的指导作用

在Phase Ib KEYNOTE-028试验的食管队列中，彭博罗珠pembrolizumab显示出有希望的抗肿瘤活性，这为进一步研究彭博罗珠pembrolizumab在晚期食管癌患者中的应用提供了支持。进行中的KEYNOTE-180试验的初步数据也显示出对先前治疗过的晚期/转移性腺癌食管鳞状细胞癌或胃食管结合部Siewert 1型腺癌患者有希望的抗肿瘤活性。此外，KEYNOTE-181研究正在进行中，旨在研究彭博罗珠pembrolizumab在先前治疗过的晚期食管癌中的安全性和疗效。在《肿瘤靶向药物Pembrolizumab(彭博罗珠单抗）Keytruda对食管癌的正确治疗作用》中，佳学基因分享了KEYNOTE-590研究的方法学，这是一项正在进行中的Phase III研究，旨在研究pembrolizumab作为晚期食管癌一线治疗的安全性和疗效。该研究旨在证明pembrolizumab与化疗联合治疗比单独化疗提供更好的疗效，并且KEYNOTE-590研究的结果将有助于界定免疫治疗在食管癌患者中的作用，这是一类治疗选择有限的患者人群。此外，该研究的生物标志物数据可能有助于确定影响免疫治疗疗效的因素，并选择最有可能从pembrolizumab治疗中受益的患者亚群。

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