【佳学基因靶向药物基因检测】对强效激动剂和自身免疫性疾病相关突变激活人类 STING 的共同机制的结构洞察

基因检测有必要做吗——答案

研讨基因检测人员学习手册《肿瘤药物的有效及有效性》《Cell Discov》在 2022 Dec 13;8(1):133.发表了一篇题目为《Structural insights into a shared mechanism of human STING activation by a potent agonist and an autoimmune disease-associated mutation》肿瘤靶向药物治疗基因检测临床研究文章。该研究由Zuoquan Xie, Zhen Wang, Fengying Fan, Jinpei Zhou, Zhaoxue Hu, Qingxia Wang, Xiyuan Wang, Qingzhong Zeng, Yan Zhang, Jiaxuan Qiu, Xiaoqian Zhou, Hui Xu, Hudagula Bai, Zhengsheng Zhan, Jian Ding, Huibin Zhang, Wenhu Duan, Xuekui Yu, Meiyu Geng等完成。促进了肿瘤的正确治疗与个性化用药的发展，进一步强调了基因信息检测与分析的重要性。这项研究对肿瘤的诊断与治疗有以下重要意义: 研究设计了一种新型的STING激动剂HB3089,显示出对多种肿瘤模型强大且持续的抗肿瘤活性。这为开发STING靶向的肿瘤免疫治疗提供了新的候选药物。 利用Cryo-EM技术揭示了HB3089与人STING结合的分子结构,发现其激活机制类似于SAVI相关的致病性STING突变V147L。这为理解STING的激活模式提供了结构基础。 研究发现STING的激活模式有新发现,连接LBD和TMD的连接器区域可以感知激活信号,控制结构域的构象变化进行激活。这一新机制既适用于该小分子激动剂,也适用于突变激活。 该研究提出了STING激活的新工作模型,不仅有助于设计新型肿瘤免疫治疗药物,也为调控STING相关的自身免疫疾病提供了理论基础。 整体而言,该研究拓展了对STING结构和激活机制的认识,为开发STING致靶药物提供了重要参考,将促进STING相关的肿瘤治疗研究。

肿瘤基因检测及靶向药物治疗研究关键词：

干扰素,刺激物,STING,癌症,免疫治疗

肿瘤治疗检测基因临床应用结果

干扰素基因刺激物 (STING) 越来越多地被用于癌症免疫治疗的潜力，但其激活机制仍未有效了解。在此，我们设计了一种新型 STING 激动剂，命名为 HB3089，它在各种癌症类型的肿瘤模型中表现出强大而持久的抗肿瘤活性。冷冻电镜分析表明，HB3089 结合的人类 STING 具有与 STING 突变体 V147L 相似的结构变化，V147L 是一种在婴儿期发病的 STING 相关血管病变 (SAVI) 患者中发现的组成型激活突变体。这两种结构都突出了跨膜结构域 (TMD) 的构象变化，但没有先前显示的配体结合结构域 (LBD) 的 180° 旋转是激活 STING 所必需的。进一步基于结构的功能分析证实了激动剂和 SAVI 相关突变共享的新 STING 激活模式，其中连接 LBD 和 TMD 的连接器感知激活信号并控制 LBD 和 TMD 的构象变化以实现 STING激活。总之，我们的研究结果导致了 STING 激活的新工作模型，并为针对癌症或自身免疫性疾病的 STING 靶向疗法的基本原理设计开辟了一条新途径。

肿瘤发生与革命国际数据库描述：

Stimulator of interferon gene (STING) is increasingly exploited for the potential in cancer immunotherapy, yet its mechanism of activation remains not fully understood. Herein, we designed a novel STING agonist, designated as HB3089 that exhibits robust and durable anti-tumor activity in tumor models across various cancer types. Cryo-EM analysis reveals that HB3089-bound human STING has structural changes similar to that of the STING mutant V147L, a constitutively activated mutant identified in patients with STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI). Both structures highlight the conformational changes of the transmembrane domain (TMD), but without the 180°-rotation of the ligand binding domain (LBD) previously shown to be required for STING activation. Further structure-based functional analysis confirmed a new STING activation mode shared by the agonist and the SAVI-related mutation, in which the connector linking the LBD and the TMD senses the activation signal and controls the conformational changes of the LBD and the TMD for STING activation. Together, our findings lead to a new working model for STING activation and open a new avenue for the rationale design of STING-targeted therapies either for cancer or autoimmune disorders.