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【佳学基因检测】肿瘤靶向药物治疗中耐药性的获得基因检测分析

【佳学基因检测】肿瘤靶向药物治疗中耐药性的获得基因检测分析 配对外显子组测序结果用于开发靶向测序 panel,用于所有可用配对血浆样本的错误校正 ctDNA 测序,每个样本的 DNA 输入两个独

佳学基因检测】肿瘤靶向药物治疗中耐药性的获得基因检测分析


配对外显子组测序结果用于开发靶向测序 panel,用于所有可用配对血浆样本的错误校正 ctDNA 测序,每个样本的 DNA 输入两个独立的文库制备物,并在两个具有不同基础化学的测序平台上测序,然后一起比较 贼终分析减少PCR错误和测序错误。 靶向 panel 包括 RB1、CDK4、CDK6、CDKN1A、CDKN2B、NF1、TP53 外显子 5-8 的所有编码外显子,以及 PIK3CA、ESR1、ERBB2、FGFR1、FGFR2、FGFR3、AKT1、KRAS、NRAS 中的已知突变热点 和 HRAS。 RB1 是在现有文献的基础上纳入的,在外显子组测序后添加了 FGFR1/2/3 和 NF1。 除了进行配对外显子组测序的 14 名患者外,还在第 1 天和 EOT 生成了 206 名患者的文库以进行靶向测序。 这些样本在 Ion Proton 上进行了测序,第 1 天和 EOT 样本的中位覆盖率分别为 2187X 和 3251X,在 Illumina HiSeq 2500 上的第 1 天和 EOT 样本的中位覆盖率分别为 10637X 和 8947X,产生了 184 名患者的配对测序数据 两个平台都满足质量要求(材料和方法,补充图 1)。 结合配对外显子组测序,这产生了 195 名具有配对 ctDNA 测序数据的患者(两组中均包括 3 名患者,补充图 1),以研究选择使用哌柏西利加氟维司群 (n=127) 或氟维司群和安慰剂 (n=68) 进行治疗 ).

贼初将两个治疗组放在一起考虑,总体而言,在治疗结束时检测到的突变比在第 1 天时多,第 1 天时 105 名患者检测到 183 个变异,而治疗结束时 119 名患者检测到 243 个变异(图 2A)。 60 名患者在治疗结束时至少有一个新检测到/获得性突变 (60/195, 30.8%)。 治疗结束时获得突变似乎并未反映第 1 天肿瘤含量低,因为在有和没有获得性突变的患者中检测到的第 1 天突变比例相似(35/60, 58.3% 对 70/135, 51.9 % 分别)。 此外,基线时肿瘤纯度 >10% 的患者比例没有显着差异(有获得性突变的患者为 20.8%,无获得性突变的患者为 31.0%,p = 0.21,Fisher 正确检验),使用 SNP 面板计算 n = 163 第 1 天样本的子集。 两个治疗组中获得至少一种新突变的患者比例相似,哌柏西利加氟维司群组为 39/127 (30.7%),安慰剂加氟维司群组为 21/68 (30.9%)。

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PALOMA-3 配对血浆样本中乳腺癌驱动基因的遗传景观,治疗时经常选择突变
A – 配对的 ctDNA 测序结果与目标驱动基因组(SNV 和插入缺失)中包含的基因中观察到的变异频率。 显示了 195 名患者的第 1 天和治疗结束时的结果,这些患者具有第 1 天和 EOT 的匹配数据。 P 值具有连续性校正的 McNemar 检验。
 
B – 在接受哌柏西利加氟维司群治疗的患者中,在 EOT 时发现的 RB1 突变 (6/127)。 在接受安慰剂和氟维司群治疗的患者 (n = 68) 的 EOT 血浆样本中未发现 RB1 突变。 数字 PCR 图显示了来自患者 418 的 EOT 样本中 Q257X 的正交验证。
 
C – 治疗结束 (EOT) ctDNA 测序结果来自 195 名患者的配对样本,按治疗分开,以及在第 1 天和 EOT 之间治疗时突变状态是否发生变化。 195 名患者的队列由靶向测序队列(n = 184)和外显子组测序队列(n = 14,两组中 n = 3)组成。 两个治疗组的突变获取模式相似。
 
SNV – 单核苷酸变异,indel – 插入或缺失,EOT – 治疗结束,ctDNA – 循环肿瘤 DNA。 混合——在第 1 天和 EOT 时同一基因具有不同变异的患者。

6 名患者在治疗结束时获得了可检测到的 RB1 突变(p = 0.041,McNemar 连续性校正检验),所有这些患者都接受了哌柏西利加氟维司群治疗。 这 6 名患者中有两名有 2 个 RB1 畸变,一名患者之前已从外显子组测序中鉴定出来,表明存在多克隆耐药亚克隆(图 B)。 样本 418 中发现的 Q257X 突变也通过 ddPCR 进行了验证(图 B)。 在获得 RB1 畸变的 6 名患者中,所有 8 种变体都是终止密码子的增加或移码缺失,极有可能导致 Rb 功能的废除。 发生 RB1 突变的 6 名患者中有 4 名还具有等位基因分数高得多的 PIK3CA 突变,这表明 RB1 突变可以反映亚克隆。 考虑到两种正交测序方法,即扩增子和外显子组捕获,在 palbociclib 加氟维司群组的治疗结束时都发现了相似的治疗结束 RB1 突变频率(外显子组测序 7.1%,1/14,扩增子测序 3.9%,5/ 127). 这些观察结果支持在 palbociclib 的压力下获得或选择 RB1 畸变的出现,但仅在少数患者中 (6/127, 4.7%)。 虽然我们在第 1 天没有发现任何 RB1 突变,这是偶然的结果,但我们在更广泛的 331 天 1 样本中发现了 2 名患者(在氟维司群加安慰剂组中)RB1 突变,其中包括没有 EOT 样本的患者。

除了在 palbociclib 上出现 RB1 突变外,通过治疗对变体的分析揭示了不同基因的不同模式,但治疗组之间的模式相似(图 C)。 对于 TP53,第 1 天出现的变异主要持续/维持(图 A、图 C),这与这些基因中通常代表躯干变化的变异一致。 一名患有第 1 天 TP53 突变的患者在 EOT 获得了 8 个新检测到的 TP53 变异。

(责任编辑:佳学基因)
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