【佳学基因检测】靶向药物伦伐替尼基因检测与甲状腺癌的有效治疗

靶向药物基因检测导读：

尽管贼近在治疗晚期甲状腺癌方面取得了突破，但预后仍然很差。 晚期、进行性疾病的治疗仍然具有一定的困难，治疗选择有限。 小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括 vandetanib、cabozantinib、sorafenib 和伦伐替尼，现已被 FDA 批准用于治疗甲状腺癌，在晚期甲状腺癌中显示出临床益处。仑伐替尼被批准用于治疗局部反复或转移、进行性、放射性碘 (RAI) 难治性分化型甲状腺癌 (DTC)。 它已在治疗晚期 RAI 难治性分化型甲状腺癌 (DTC)的 II 期和 III 期试验以及甲状腺髓样癌 (MTC) 的 II 期试验中进行了研究。仑伐替尼靶向血管内皮生长因子受体 1-3 (VEGFR1-3)、成纤维细胞生长因子受体 1-4 (FGFR-1-4)、RET、c-kit 和血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRα)。 其抗肿瘤活性可能是由于抗血管生成特性和直接抗肿瘤作用。 在 I 期和 II 期临床试验中，伦伐替尼已在包括 MTC 在内的多种实体瘤中显示出抗肿瘤活性。 在晚期 RAI 难治性分化型甲状腺癌 (DTC)的 II 期研究中，伦伐替尼治疗的患者达到了 50% 的反应率 (RR)，中位无进展生存期 (PFS) 为 12.6 个月。 在 RAI 难治性分化型甲状腺癌 (DTC)的 III 期试验中，伦伐替尼治疗患者的中位 PFS 为 18.3 个月，总 RR 为 65%，而安慰剂治疗患者为 3.6 个月，RR 为 2%。 >50% 的患者发生的不良事件包括高血压、腹泻、疲劳/乏力和食欲下降。仑伐替尼是一种很有前途的新药，可用于治疗晚期甲状腺癌患者。

甲状腺癌的靶向药物基因检测介绍

在美国，甲状腺癌的发病率正在上升。 从 2006 年到 2010 年，甲状腺癌的平均年增长率为男性 5.4% 和女性 6.5%，是癌症中年增幅贼大的肿瘤类型之一。 甲状腺癌可分为 3 种主要组织学类型——分化型、髓样型和间变型——这些组织学亚型具有不同的特征和预后。 分化型甲状腺癌 (DTC) 约占所有甲状腺癌病例的 95%，可细分为 2 种主要组织学亚型（乳头状甲状腺癌和滤泡性甲状腺癌）。 甲状腺髓样癌 (MTC) 约占所有甲状腺癌的 4%。 散发性 MTC 通常出现在生命的第 5 或第 6 个十年，这些约占病例的 80%，而遗传性 MTC 通常出现在生命的第 2-3 个十年发病。 间变性甲状腺癌 (ATC) 是该疾病贼具侵袭性的形式。 未分化甲状腺癌占所有甲状腺癌的 2% 以下，通常发生在老年患者中，平均年龄为 71 岁。

在所有甲状腺癌中，5 年相对存活率高达 98% 左右； 然而，大约30%的患者有疾病反复。 不幸的是，不可切除、晚期或难治性分化型甲状腺癌 (DTC)和 MTC 患者的预后仍然很差，中位 10 年生存率为 40-42%； ATC 患者的存活率很低，他们通常在诊断后 1 年内死亡。

目前，反复性分化型甲状腺癌 (DTC)和 MTC 的治疗可能包括颈部疾病的手术切除和针对转移部位的局部治疗。分化型甲状腺癌 (DTC)使用放射性碘 (RAI) 疗法； 然而，许多患者对 RAI 难以治好，替代治疗的选择仍然有限。

甲状腺癌患者可以考虑使用小分子抑制剂或全身治疗，特别是那些无法用其他策略控制的进行性、临床显着或有症状的疾病。 凡德他尼和卡博替尼经 FDA 批准用于进展性、转移性或不可切除的 MTC 患者。 索拉非尼和伦伐替尼已获 FDA 批准用于 RAI 难治性分化型甲状腺癌 (DTC)患者。
 

手术以外的甲状腺癌治疗的局限性

尽管甲状腺切除术后的放射性碘消融是转移性分化型甲状腺癌 (DTC)患者的标准治疗，但约 25-50% 的局部晚期或转移性疾病患者对 RAI 治疗难以治疗。 细胞毒性化疗在分化型甲状腺癌 (DTC)或 MTC 的管理中作用有限，并且与低反应率 (RRs) 和显着的副作用相关。 细胞毒性化学治疗剂包括多柔比星、顺铂、博来霉素和依托泊苷。 传统的细胞毒性化学疗法尚未显示可延长生存期。

外照射放疗（EBRT）在晚期分化型甲状腺癌 (DTC)或 MTC 患者中作用有限，并不常用。 回顾性研究报告了不同的发现，EBRT 的作用仍然存在争议。 目前的国家综合癌症网络 (NCCN) 和美国甲状腺协会 (ATA) 指南建议，对于无法切除的局部晚期分化型甲状腺癌 (DTC)或 MTC 患者，应考虑 EBRT 以优化局部区域控制。 EBRT 也可以考虑用于远处转移的患者，这些转移对大脑和脊髓等重要结构造成疼痛或威胁。 对于无法通过放疗等局部疗法进行治疗的进行性疾病患者，治疗选择有限，这凸显了晚期甲状腺癌患者需要新的治疗选择。 对转移性、RAI 难治性分化型甲状腺癌 (DTC)的局部治疗的全面审查超出了本审查的范围，可以在其他地方找到。

全身治疗：靶向酪氨酸激酶的基本原理

有许多细胞内分子通路促进晚期甲状腺癌的发展，细胞表面受体通过这些通路调节这些肿瘤的生长（图 1）。 分化型原发性甲状腺癌中贼常见的突变是沿 Ras–Raf–MEK–ERK (MAPK) 的突变，例如 RAS 和 BRAF 突变。 在乳头状甲状腺癌中，已观察到 RAS 驱动和 BRAFv600E 驱动肿瘤之间的信号差异，BRAFv600E 样肿瘤优先通过 MAPK 发出信号，RAS 样肿瘤通过 MAPK 和磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI-3K) 发出信号。 PI-3K 通路的突变也更常见于晚期分化、低分化和间变性甲状腺癌。 然而，也描述了几种酪氨酸激酶受体中的基因扩增。 在甲状腺髓样癌中，在 88% 的遗传性 MTC 类型病例中描述了 RET 突变，在 69% 的 RET 野生型病例和 2.5% 的 RET 阳性散发性 MTC 病例中描述了 RAS 突变。 还报道了 HGF 及其受体 MET 的过度表达。

图 1： 甲状腺癌的靶向药物作用位点。 AKT=蛋白激酶B； EGFR=表皮生长因子受体； mTOR =雷帕霉素的哺乳动物目标； PI3K=磷脂酰肌醇-3激酶； PTC=乳头状甲状腺癌； RET=在转染过程中重排； VEGFR=血管内皮生长因子受体。
 

具有 BRAF 突变的乳头状肿瘤与碘代谢相关基因的表达显着降低有关，包括钠/碘化物同向转运体 (NIS)、顶端碘化物转运体 (AIT-B)、甲状腺球蛋白 (Tg) 和甲状腺过氧化物酶 (TPO) 的基因 ). BRAF 突变的乳头状肿瘤也表现出更高的葡萄糖转运蛋白 1 型 (Glut-1) 转录物水平。 这些差异可能在肿瘤去分化中起作用并降低放射性碘的疗效。 在因乳头状肿瘤接受全甲状腺切除术的患者中，BRAF 突变与甲状腺外扩散、甲状腺包膜浸润、淋巴结转移以及疾病持续存在和反复增加有关。 BRAF 突变也与较高的临床分期、诊断年龄和肿瘤体积有关。

尽管 MAPK 通路在原发性高分化甲状腺癌以及低分化和转移性甲状腺癌中被激活，但 PI3K 通路在晚期甲状腺癌中优先被激活，支持晚期疾病的发展，因为肿瘤可能会获得额外的突变。 通过在具有各种 MAPK 基因型的肿瘤中抑制 MEK 来抑制 MAPK 通路，可抑制细胞增殖，诱导细胞周期停滞，抑制癌细胞侵袭，并消除不依赖锚定的生长。 通过 Akt 抑制来抑制 PI3K 通路也会抑制细胞增殖。 MAPK 和 PI3K 或 NF-κB 通路的抑制协同抑制细胞增殖。 MAPK 和 PI3K 抑制也协同诱导非凋亡性细胞死亡。

VEGF是肿瘤生长增殖的重要细胞因子，与肿瘤新生血管形成、肿瘤增殖增加、肿瘤细胞生长有关。 VEGF 受体的细胞内活性由受体酪氨酸激酶介导。 VEGF 受体的酪氨酸激酶结构域的抑制导致肿瘤细胞生长的抑制。

对甲状腺癌的发展和生长很重要的信号通路的细胞内活动，例如 MAPK、Pax8-PPAR、PI3K 和 Akt 通路，受与细胞表面受体（如 VEGFR 和 EGFR）相关的受体酪氨酸激酶调节（图 1） ). VEGFR 和其他细胞受体的抑制可导致这些细胞内通路的抑制。 作为致癌基因和酪氨酸激酶重要性的一个例子，与甲状腺癌相关的 RET 改变导致配体非依赖性激酶的组成型激活。 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对 RET 致癌基因的抑制可防止甲状腺癌细胞的增殖和致瘤性。 RET 受体酪氨酸激酶作为导致甲状腺癌发展和进展的过程的中心介质的重要性为研究 MTC 中的多激酶抑制剂（特别是那些靶向 RET 的抑制剂）提供了理论基础。 目前尚不清楚靶向 RET 与其他细胞受体（尤其是 VEGFR）是否是多激酶抑制剂导致临床反应的主要机制。 虽然特定的抑制剂，例如 RAS、BRAF、MEK、PI3K、mTOR 和 Akt 的抑制剂，是潜在的治疗方法，但这些药物尚未被批准用于这种疾病，多激酶抑制是主要的治疗方法。

伦伐替尼作用机制

由于已知酪氨酸激酶通路在甲状腺癌发展中的作用，并且继多靶点酪氨酸激酶抑制治疗取得令人鼓舞的结果后，伦伐替尼应运而生。 在各种临床前肿瘤模型中，伦伐替尼靶向 VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体 1-4 (FGFR1-4)、RET、c-kit、PDGFRα 和肥大/干细胞生长因子受体 (SCFR) ，其潜在优势之一可能是其广谱抗肿瘤活性。仑伐替尼是一种有效的 FGFR1 抑制剂，这使其有别于其他目前可用的具有血管生成特性的 TKI，并且通过抑制 VEGFR2、VEGFR3 和 FGF1 具有显着的抗血管生成作用。仑伐替尼抑制了 3 种恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 细胞系的进展，这些细胞系被原位植入严重联合免疫缺陷 (SCID) 小鼠模型中。 在这些小鼠模型中，伦伐替尼治疗抑制了 VEGF 介导的血管生成，治疗小鼠的微血管密度显着降低 (P‰<‰0.01)。 用伦伐替尼治疗可延长携带 MPM 细胞的小鼠的生存期（P‰<‰0.001）。 在小细胞肺癌异种移植小鼠模型中，伦伐替尼通过抑制 SCF 诱导和 c-kit 诱导的血管生成抑制肿瘤生长和肿瘤消退。 在这个小鼠模型中，伦伐替尼表现出比伊马替尼更有效的抗肿瘤作用，它减缓了肿瘤生长但不影响肿瘤消退。 研究人员提出伦伐替尼可能通过减少成熟内皮细胞以及 KDR 介导和 c-kit 介导的循环内皮细胞从骨髓募集到循环中来抑制血管生成。

Lenvatinib 也可能通过直接的抗肿瘤作用发挥作用。 使用 2 种人类肿瘤细胞系的体外研究表明，lenvatinib 可抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。 细胞侵袭在 1μM仑伐替尼时减少了 45%，在 10μM仑伐替尼时减少到 13%。仑伐替尼对细胞迁移的抑制可能是通过抑制 FGFR1 和 PDGFRα 信号而发生的，这被证明是细胞迁移所必需的。 使用 6 种不同的人类肿瘤细胞系进行的细胞增殖测定表明伦伐替尼对细胞增殖没有影响。仑伐替尼在 RET 基因融合的临床前模型中进行了评估，RET 基因融合是目前的跨膜酪氨酸激酶致癌基因。 在细胞测定中，伦伐替尼抑制了 3 种具有 RET 基因融合的人类癌细胞系的生长，即 KIF5B-RET、CCDC6-RET 和 NCOA4-RET。仑伐替尼抑制 CCDC6-RET 人甲状腺和肺癌细胞系的生长以及 RET 基因融合转化的 NIH3T3 细胞的贴壁非依赖性生长和致瘤性。 在 RET 基因融合肿瘤小鼠模型中，每天用伦伐替尼治疗 10 天，抑制了来自 NIH3T3/KIF5B-RET 的肿瘤生长，并显着降低了微血管密度。

伦伐替尼被迅速吸收，广泛代谢，并通过尿液和粪便排泄。 在单次口服 24mg仑伐替尼剂量的药代动力学和排泄研究中，lenvatinib 的峰值血浆浓度在给药后 1.6 小时达到。 伦伐替尼的终末半衰期为 34.5%。 伦伐替尼代谢广泛，尿液和粪便中未变化的伦伐替尼占剂量的2.5%。仑伐替尼通过多种途径消除，包括细胞色素 P450 和醛氧化酶的代谢以及与谷胱甘肽的结合。 基于药物间相互作用和代谢研究，伦伐替尼发生药物间相互作用的可能性较低。 酮康唑和利福平抑制 P-gp 会略微增加仑伐替尼的暴露量，但不太可能具有临床意义。 在严重肝功能不全的患者中，有必要将剂量从 24mg 减少到 14mg。