肺癌患者中，85%都是非小细胞肺癌，通常医生会建议这些病人做基因检测来看看是否使用靶向药物治疗，而医生首先建议患者检测EGFR，肺癌和EGFR之间到底有怎样千丝万缕的关系呢？
什么是EGFR">EGFR基因突变？
非小细胞癌中贼常见就是“表皮生长因子受体”（EGFR）突变。EGFR是细胞增殖和信号传导的受体，它对表皮生长非常重要。如果没有EGFR信号，我们皮肤受伤后就无法正常愈合。通常情况下，EGFR的作用是短期且受到严密控制的。所谓基因突变，就是由于种种原因EGFR无法被关闭，刺激细胞无休止地生长，贼终有可能导致癌症发生，甚至肿瘤转移。
什么样的患者容易发生EGFR">EGFR基因突变？
EGFR基因突变率与人种有很大的关系。亚洲女性EGFR突变率较高（61.1%），亚洲男性突变率也很高（44%），远高于欧洲男性患者的突变率8.2%。在基因突变的亚洲女性中，超过一半（60.7%）的患者从不吸烟。是不是觉得很不符合逻辑呢！这都是基因突变惹的祸！
EGFR靶向药的发展历程
20世纪的前二十年，是激酶抑制剂发展的黄金时期。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR) 是一种跨膜蛋白。作为上皮生长因子(EGF)的受体，其在胞内激酶域的功能简言之就是一台分子组装机器。首先把ATP这把钥匙插进钥匙孔（ATP结合口袋）启动机器，机器开始工作，将ATP上的磷酸基团拆下安装在下游底物蛋白上，紧随其后，流水线上包括MPAK，Akt和JNK通路，分子信号就像多米诺骨牌一样，被级联传导到各种效应分子，细胞工厂也开始了火热的工作，增殖、分化、迁移等等。
遗憾的是，再精巧的机器也可能功能紊乱，当致癌突变发生，肿瘤细胞中EGFR机器往往处于不停歇的超常工作状态，可想而知，细胞也就处于了无限增殖的亢进状态。
一代EGFR靶向药
当基因解码看到这“生命工厂”的乱象，首先想到应该让这台失控的机器停下来。EGFR靶向药也随之诞生。2002年，吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）上市。2005年，厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯）上市。EGFR靶向药模拟了ATP这把钥匙与EGFR机器的匹配结合，本身可以竞争占据ATP的结合口袋，这样ATP就被拒之门外。巧妇难为无米之炊，EGFR的机器也就停下了。
结果也很理想，相比于标准化疗，EGFR靶向药具有更高的响应率，有效延长了很多癌症患者的生存时间，这些明星分子也成为了癌症患者的救星。
二代EGFR">EGFR靶向药
基因解码专家设想：如果能使EGFR靶向药更有效地占据在ATP结合口袋，从而使ATP有效失去接近EGFR机器的机会，那么应该会有更好的效果吧。于是，第二代EGFR靶向药阿法替尼(Afatinib)、达克替尼（Dacomitinib）相继问世。第二代靶向药通过共价反应基团与ATP结合口袋半胱氨酸残基Cys797产生不可逆结合，使得其占据在ATP结合口袋的时间大大延长。一把拔不出的钥匙，那么，EGFR机器似乎就应该永远的停下来了吧。
但是，事情发展得似乎不是那么简单，耐药的病例越来越多，肿瘤开始了反击：2/3的患者都会在使用药物1-2年出现抗药性。当基因解码专家重新检视这所发生的一切，惊讶地发现耐药肿瘤组织中EGFR">EGFR苏氨酸T790往往会突变为甲硫氨酸(M)，突变后EGFR对ATP的亲和力大大提高，EGFR机器换了一个改进的钥匙孔，普通的EGFR靶向药钥匙插入不进去了啊。
三代EGFR靶向药
怎么办，换钥匙啊。第三代EGFR靶向药奥希替尼（Osimertinib）终于火线问世了。奥希替尼重新设计了分子骨架，可以与T790M突变后的EGFR钥匙孔产生更好的结合。同时，还保留了第二代靶向药的共价反应基团，与Cys797产生不可逆结合，锁定其与钥匙孔的结合。临床结果显示，奥希替尼对于T790M获得性耐药患者具有卓越的疗效，同时具有更好的安全性和耐受性，它的问世给更多的癌症患者带来福音。
故事还远远没有结束。之后的临床应用，奥希替尼的耐药也发生了！这回肿瘤的反击更加有效。C797S突变！半胱氨酸残基C797在耐药肿瘤组织可能会突变为丝氨酸(S)，从而使得作用于该氨基酸的共价靶向药对肿瘤治疗失去了强效。
四代EGFR">EGFR靶向药
魔高一尺，道高一丈。2016年5月，Nature报道了一个可以克服AZD9291耐药的化合物EAI045，这回药物化学家使出了大招：好么，既然这个ATP钥匙孔已经突变好几回了，那这回我们换一个新的钥匙孔！EAI045另辟蹊径，通过作用于远离ATP结合口袋的变构位点抑制EGFR，成为更先进个可以克服T790M/C797S耐药突变的靶向药，也为第四代的EGFR靶向药的发现开启了新的希望。
小结：回顾前述EGFR靶向药的研究，作为生命力的一种形式，癌症细胞在不断地武装自我，在攻击中学会变异，克服药物对其的杀伤。另一方面，人类不断突破自我认知，寻找发现新的药物，新的治疗方法，也一次次向癌症细胞发起新的回击，为患者带来新的治疗途径。EGFR靶向药的故事还在继续，肿瘤与基因解码专家的战争也在继续。只有更深刻地理解癌症的本质，才能更好地了解癌症预后和发展新的治疗策略。
目前，通过佳学基因检测，能够获得有助于癌症早期筛查、辅助诊断、用药指导和预后跟踪的有益信息，不仅可以推荐靶向用药，也可以观察癌症反复的风险，动态跟踪治疗的效果，进而为癌症患者进行个性化治疗，为其带来更好的治疗效果。
