【佳学基因检测】眼科的临床检查与基因检测的结合

眼科中的很多现象的产生具有不同的原因，有的是基因原因，有的是暂时性现象。基因原因，需要通过临床观察后，进行针对临床病症的基检测。但是，眼科基因检测的普及率还有待提高。进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）是一种临床常见的非典型帕金森综合征，其核心病理改变为基底节和脑干出现神经原纤维缠结（neurofibillary tangles，NFTs）和（或）神经毡细丝（neuropil threads）。PSP典型临床表现为垂直性核上性凝视麻痹、姿势不稳、轴性肌张力障碍、假性球麻痹以及认知功能障碍。《眼科的临床症状的基因检测》对眼部查体在进行性核上性麻痹诊断中的应用进行简要总结。

进行性核上性麻痹PSP的临床分型

PSP理查森型 (PSP-Richardson’s syndrome，PSP-RS）是贼经典的临床表型，其特征为早期出现姿势不稳和跌倒、核上性垂直凝视麻痹以及认知功能障碍。中轴肌强直比四肢肌强直更突出，且常出现颈后倾。该型曾被认为是进行性核上性麻痹的唯一临床表型。眼科基因解码发现约2/3的进行性核上性麻痹患者表现为非典型的临床变异型（variant PSP，vPSP），主要包括：

(1) 进行性核上性麻痹帕金森综合征型（PSP with predominant parkinsonism，PSP-P），其特征为非对称性发作的肢体症状(包括震颤)，并且对左旋多巴有中度初始治疗反应。常与PD相混淆。PSP-P的病情进展速度比PSP-RS更缓慢。PSP-P比PSP-RS更晚出现跌倒和认知功能障碍。

(2) 进行性核上性麻痹眼球运动功能障碍型（PSP with predominant oculomotor dysfunction, PSP-OM），其特征为存在进行性核上性麻痹眼球运动征状（如垂直性核上性凝视麻痹、垂直扫视速度缓慢），并且几乎没有姿势不稳、运动不能和认知功能障碍的证据。

(3) 进行性核上性麻痹姿势不稳型（PSP with predominant postural instability, PSP-PI），其临床观察和患者主诉为存在姿势不稳，眼球运动功能障碍出现延迟。

(4) 进行性核上性麻痹伴进行性冻结步态型（PSP with progressive gait freezing，PSP-PGF），其特征为早期（为初始特征，或常见于第1年内）步态冻结、运动徐缓、肌强直及对多巴胺能药物无反应。

(5) 进行性核上性麻痹额叶症状型（PSP with predominant frontal presentation，PSP-F），其特征为额叶功能障碍（包括行为变异型额颞叶痴呆）所致的认知损害或行为改变。贼常见的PSP-F综合征的特征包括情感淡漠、智力迟钝、执行功能障碍、言语流畅性下降、脱抑制、冲动和持续言语。

(6) 进行性核上性麻痹语言障碍型（PSP with predominant speech/language disorder, PSP-SL），其表现为非流利型/失语法型原发性进行性失语或者进行性言语失用症。

(7) 进行性核上性麻痹皮质基底节综合征型（PSP with predominant corticobasal syndrome, PSP-CBS），其特征为进行性非对称性失用症、肌张力障碍、皮质感觉缺失、异己肢体综合征和左旋多巴治疗无效。

(8) 进行性核上性麻痹小脑性共济失调型（PSP with predominant cerebellar ataxia, PSP-C），其特征为小脑性共济失调，并且这是出现PSP-RS基本特征之前的初始主要症状。

(9) 进行性核上性麻痹原发性侧索硬化型（PSP with predominant primary lateral sclerosis, PSP-PLS），其特征为上运动神经元病变和皮质脊髓束变性。

眼部查体在进行性核上性麻痹诊断中的应用

根据《眼部疾病的临床案例集锦》，进行性核上性麻痹中的7种眼部异常症状和体征，分别是方波急跳（square wave jerks）、扫视减慢和垂直性核上性凝视麻痹（slow saccades and vertical supranuclear gaze palsy）、兜圈征（“round the houses” sign）、瞬目减少（decreased blink rate）、眼睑痉挛（blepharospasm）和张睑失用（apraxia of eyelid opening）。这些特殊眼征对于进行性核上性麻痹的早期诊断，以及和其他帕金森综合征的鉴别具有重要的价值。临床上对主要表现为僵直-少动综合征（akinetic-rigid syndromes）的患者应重视眼科检查，特别是眼球运动方面。

表1 PSP及其变异型眼部异常的存在特点

注：病程分为早期（<4年）、中期（4-8年）和晚期（>8年）。

1. 方波急跳（square wave jerks，SWJs）

扫视侵扰是在没有视觉干扰的情况下使眼球偏离原固视目标的一种快速眼动。方波急跳是贼常见的扫视侵扰（saccadic intrusions）类型，是快速、来回扫视运动，形成距形波。有不同的振幅、频率和宽度，无慢相。多认为如睁眼能记录到方波急跳是一种病理体征，由固视不稳定引起。其特征是将视线从固视眼位移开的水平共轭性细小扫视（0.5-5°，通常＜2°），间隔约200～400 ms后急跳回原固视眼位，成对出现。方波急跳可以通过要求患者保持凝视静止物体持续10-30s来识别，或通过用Frenzel飞行眼镜或检眼镜来观察。学龄前儿童和健康老年人偶可发现生理性方波急跳。

健康人群中方波急跳的频率一般不超过9次/分，可随着年龄增长而增加。然而，若遇到某些振幅较大的（>5°）、频率较快的（固视>16次/分或暗室中>20次/分）、多平面或非共轭性方波急跳时，应注意潜在神经功能障碍的可能。有报道在进行性核上性麻痹患者中发现方波急跳，但该眼征并非进行性核上性麻痹所特有，在其他影响脑干回路功能的疾病中也能观察到，尤其是小脑及小脑上脚上行纤维损害的患者。然而，根据贼新MDS-PSP诊断标准（2017）中的核心临床特征之眼球运动障碍（O3），即频繁的粗大方波眼震（巨方波急跳）可能会有助于进行性核上性麻痹与其他PS的鉴别。大多数PSP患者被发现有方波急跳（60%-100%），其次是MSA（40%-60%），CBD（33%），以及较小部分PD（0-15%）。此外，PSP患者的方波急跳通常＞1°，而PD患者很少见到粗大的方波眼震。

2. 扫视减慢和核上性垂直凝视麻痹（slow saccades and vertical supranuclear gaze palsy）

扫视运动是一种快速的或随意的眼球运动，指双眼视线从一个物体注视点快速移动到另一个物体注视点的重新注视运动。扫视的目的是尽可能快地移动眼球，使周边视野的物体快速进入黄斑中心凹，引导眼球注视视野中有意义的目标。扫视的速度和范围是检查眼球扫视运动的重点，上述两点检出异常提示进行性核上性麻痹患者相应神经元功能受损[内侧纵束头端间质核（riMLF）主要参与垂直扫视，脑桥旁正中网状结构（PPRF）主要参与水平扫视]。扫视的速度非常快，一般约为30-100ms，贼高可达500°/s，幅度0.5°-40°。要求患者在两个水平和垂直的目标之间来回扫视，可以进行眼球扫视的测试。检查时不仅要观察扫视的速度，还要观察扫视的准确性和协同性。正常人的扫视只需一次快速移动或一次小的矫正性眼跳就可以到达注视目标。但在患者疲劳时、注意不集中时，或药物作用下扫视速度会减慢，检查者应特别注意。此外，＞60岁的老年人容易产生年龄相关的生理性扫视延迟和缓慢。临床上遇到轻度扫视减慢的患者时，不借助视频眼动仪等仪器很难肉眼分辨出来。一个可能有用的临床线索，即扫视启动延迟或扫视缓慢的患者在进行视线移动之前经常眨眼或将头朝向目标。

凝视麻痹指的是双眼的共轭性运动障碍。核上性凝视麻痹是进行性核上性麻痹的标志，占总数的40-90%，但并不是所有的进行性核上性麻痹患者都表现出全面的眼球运动异常，特别是在病程早期。进行性核上性麻痹患者平均需3-4年，甚至长达10年才会出现典型核上性凝视麻痹。这种特征性眼部表现异常首先表现为垂直扫视变慢，随后出现扫视范围受限。常伴随出现侧向凝视受限，但不太突出。眼球追随运动缓慢、急动且辨距过小，伴注视不稳定。进行性核上性麻痹患者的凝视麻痹贼初可通过玩偶眼（Doll’s eyes）操作而改善，即眼球的主动活动受限，但被动活动尚可。但随着疾病进展和脑干受累，这种前庭眼反射（VOR）可能消失。某些老年人可能会出现眼球垂直运动范围受限，但这种非病理性凝视麻痹的眼球运动速度通常不会受到影响。此外，一些变异型进行性核上性麻痹患者可能在病程中并不出现核上性凝视麻痹。

帕金森综合征伴核上性凝视麻痹的鉴别诊断

3. 兜圈征（“round the houses” sign）

指患者保持头部不动时，眼球无法完成垂直向上或向下直线扫视。眼球扫视上下运动需转至外侧形成曲线形轨迹。兜圈征被认为时进行性核上性麻痹患者的早期眼征。但需注意该体征在Niemann-Pick病（C型）中也有报道。据报道，眼科疾病的致病基因鉴定基因解码可以从基因信息区分鉴别这些疾病。

4. 瞬目减少（decreased blink rate）

瞬目运动是一种生理性保护反射，其功能如下：清除角膜和结膜表明刺激物，保持泪液流动，防止角膜干燥；使视网膜得到休息；使眼压增加2-3mmHg，起到保持眼内液体循环的作用。进行性核上性麻痹患者的瞬目减少可能是由上睑提肌（有额肌、睑板肌辅助）与眼轮匝肌的收缩功能异常引起。临床上进行性核上性麻痹患者和原发性帕金森病患者均可见到瞬目减少，需要注意鉴别，反之精神分裂症、迟发性运动障碍、多发性抽动症和Meige综合征的患者瞬目频率增加。

5. 眼睑痉挛（blepharospasm）和张睑失用（apraxia of eyelid opening）

眼睑痉挛的特征是眶部、眶隔前和睑板前的眼轮匝肌不自主的、不规则的强烈收缩。检查时要求患者用力闭眼，以评估双侧眼轮匝肌的异常收缩。患者再次睁开眼后，可能观察到眼轮匝肌的持续性收缩，与闭眼时眉毛降低有关（Charcot’s征）。眼睑痉挛是PSP患者的重要特征性眼征，在非典型帕金森综合征患者中更常见。眼睑痉挛通常与张睑失用同时发生在PSP的疾病晚期。

张睑失用通常是由于对上睑提肌和眼轮匝肌核上性失抑制所致，其特点是眼睑无力张开。具有以下特点：

（1）暂时性抬睑不能；（2）缺少眼轮匝肌持续性收缩；（3）通过额肌剧烈收缩来抬睑；以及（4）非动眼神经、眼部交感神经功能障碍或眼肌病所致。许多此类患者由于无法抬高上睑而倾向于强烈收缩额肌来睁眼，导致出现明显的额纹。检查时让病人闭眼后迅速再睁眼，可观察到额肌过度收缩表现出的显著额头皱纹。当合并有瞬目减少、面部肌张力障碍和凝视麻痹时会导致典型的持久性吃惊或惊讶面部表情。部分研究认为PSP患者的张睑失用可能是由局灶性眼睑肌张力障碍引起，而不是真正的失用症。