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​​【佳学基因】ACMG:重新评估和重新分析基因检测结果的要点

编者按：基因测序成本的降低和人们对基因的作用的承认，使得基因检测在疾病诊断和治疗中的作用越来越现实和适用。尽管基因解码将基因检测推进到一个新的技术水平，基因检测仍然是部分临床大夫根深蒂固的概念。本文根据美国遗传与基因组学学院（ACMG)的指南介绍了基因检测结果分析和评价中的几个要点。

基因测行成本的降低和临床诊断基因专利保护的消除使临床实验室能够使用测序、微阵列和其他方法提供越来越全面的基因检测，从而产生大量数据，数据的分析成为一种需求。临床实验室的基因分析面临的一个重大挑战是提供正确一致的变异分类。 ​一直以来，对基因变异序列进行分类受到对基因 - 疾病关系的认的滞后的制约，同时也受到缺乏临床实验室和其他来源公开数据（包括参考数据）的阻碍。​​​随着越来越多的临床实验室通过公共数据库交换变异分类数据，对变异分类中的差异有了更清晰的认识。

认识到现有的注释框架需要改进，美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）在2011年创建了拷贝数变异解释标准（参考文献3），并在2015年公布了更新的序列变标准 （参考文献4）。随着公共和私立机构来自患者和健康人的变异和表型信息量增加，致病性计算方法的不断改进，功能研究的日益积累，关于变异分类的知识不断演变。变异分类是一个持续变化的过程。对于曾经做过的变异分类进行反复评估，仍会不断受益。

此外，个体的表型随着时间的推移而发展，在进行初始变异分类后，新的相关表现可能才会出现。而且，随着新的具有相同基因型的个体的增加，对于一个疾病的表型谱的认识也在增加。 因此，在一个个体中看到的变异序列的影响可能并不总是清晰的，而且在变异序列贼初被发现时，这些变异序列可能并没有报道。由于许多临床基因分析无法明确一个或多个明确的致病性改变，不能充分解释受检者的临床表征，在研究寻找新的基因疾病和变异序列与疾病的关系时，对基因检测的结果重新分析是至关重要的。

临床基因检测结果的解释发生改变是让人期待的。医务人员及临床检验实验室都希望使用新出现的证据对基因检测结果进行重新分析以帮助患者和患者家庭得到合适的临床治疗。然而，定期重新评估DNA的序列变化需要实验室和临床医生花费大量时间和金钱，却得不得适当的补偿。因此，重新分析应当使得医疗效果贼大化，同时尽量减轻实验室和医疗系统的负担。以下要点是为临床医生，临床实验室基因检测工作者，遗传咨询师以及其他健康界从业员提供的信息指导。更具体地说，本文旨在帮助实验室制定适用于其具体情况和临床场景的变异序列和疾病案例重分析的政策和方案以及每种临床情景所呈现的具体情况。

变异序列的重新评估

变异序列的重新评估主要是指对曾经报道过的变异序列的质疑和重新分类。它可能是应外在的请求（如临床医生和病人），或者是由实验室提出。可以通过系统分析选定的变异序列，也可以是在新的案例中检测已报道过的变异序列。

临床案例的重新分析

临床案例的重新分析是指对一个外显子或基因组中的所有变异序列进行分析，即包括报道过的变异序列，也包括未报道的变异序列。一般来说，这是在经过知识收集、生物信息分析后用于发现可能的致病的变异序列。案例重分析可能只是指对已经发现的变异序列的重新评价，或者是，在合适的情况下，重新进行整个分析过程（包括测序结果的坐标标记，变异序列调出，对变异序列进行过滤和数据库注释）。这一过程中可能会应外在的要求而进行（如临床医师或病人的要求），或者是应实验室的要求进行，以满足对生物信息分析工具不断优化的要求，从而对悬而未决的案例进行周期性分析。

总体考虑

• 医学检验实验室对于初始变异分类，变异序列重新评估和疾病案例再分析应当有不同的规定和方案，而且应当定期检查和更新（例如，美国病理学家学会建议至少每两年一资审查所有政策和方案），至少每两年一次）。当受检者需要时，实验室应当可以提供这些规定和政策。
• 临床检验实验室应当及时回应进行变异序列重新评估和疾病案例重新分析的请求。应当为回应这些请求制定规章制度。
• 在实验室内部建立并维护不断更新的已经分类的变异序列数据库对于提供正确一致的变异序列分类是至关重要的。
• 临床实验室提供的文件（例如，同意书，报告）应包括通过新发现，增强的临床相关性、功能或流行病学研究而引起的变异序列分类明显变化。
• 对基因数据的进行重新评估/再分析需要临床实验室的专业服务时，可能需要额外的费用。建立收费机制，并由人付费对于高效临床基因检测的成功是至关重要的。
• 除了向临床医生发布正式报告外，临床实验室还应定期向公共数据库（例如ClinVar）提交变异序列分类、变异序列重分类和更新的疾病表征信息。提交材料应附有支持分类或重新分类的证据摘要。

变异序列重评估考虑要点

• 在制定变异序列重新评估的实验室政策和方案时，优先考虑使工作的临床效益贼大化。例如，具有高度确信的描述或目前不被认为具有临床意义的变异序列（即，良性或可能是良性的）的变异序列分类与具有不确定或可能致病性分类变异序列相比，应当较少地进行重新评估。
• 对临床实验室的全部内部变异序列数据库进行常规重新评估可能是不切实际的。但是，在以下情况下，可以进行部分、自动审核或优先审核。
  • 有了新的数据库资源（例如，gnomAD）
  • 发布和/或采用新的/更新的变异评估方法
  • 发表了支持新的基因 - 疾病关系和/或疾病机制的证据
• 在重新评估时，任何在实施现行ACMG变异序列分类标准之前的变异序列分类应使用当前的ACMG标准进行重新评估。
• 使用实验室现行的方案进行的分类没有任何不确定时（致病的，良性）分类时，可以采用现行变异序列分类方案而不需要重新评估。