【佳学基因检测】如何找到更多的找到影响骨关节炎发病的基因检测位点并提供临床服务
 

骨关节炎风险基因突变序列的鉴定：

骨关节炎基因检测位点研究团队对来自 9 个人群的 13 个国际队列的多达 826,690 人（177,517 名骨关节炎患者）的基因突变与骨关节炎发生的关系进行了 GWAS 基因检测荟萃分析。与迄今为止最大的骨关节炎 GWAS 基因检测分析相比，骨关节炎患者数量增加到2.3 倍。其中两个队列是东亚人，11 个队列是欧洲人后裔。在进行分析时，骨关节炎基因检测位点分析团队将骨关节炎患者分成了 11 种表型组，涵盖骨关节炎的所有主要部位（图 1；STAR 方法）。骨关节炎基因检测位点分析团队使用 p < 1.3 × 10-8 的阈值发现了 11,897 个全基因组显着相关的单核苷酸变异 (SNV)，以说明独立测试的有效数量。骨关节炎基因检测位点分析团队在表型内应用了条件分析并确定了 223 个独立关联，其中一些在表型之间重叠（图 1；表 1）。这一次分析增加了 84 个基因检测位点，它们在骨关节炎基因检测位点分析团队分析之前没有被确定为与骨关节炎之间存在相关性。骨关节炎基因检测位点分析团队还在这一数据分析中数据库中已经存在的骨关节炎基因检测位点，在数据中存在的96个位点，其中 87 个骨关节炎基因检测位点在如何影响骨关节这一关联上得到进一步的证实。

基因检测位点的分析结构图

 
(A) 骨关节炎基因检测位点分析时对骨关节炎的11 种临床分类：关节炎表型、性别特异性分析、它们之间的关系及其样本量（病例/对照）的概述。 TKR，全膝关节置换术； THR，全髋关节置换术。
 
(B) 所有 11 种检查的骨关节炎表型的所有个体荟萃分析结果的合并曼哈顿图。 虚线表示全基因组显着性阈值 p = 1.3 × 10−8。
 
(C) 所有主要全基因组显着独立骨关节炎相关单核苷酸变异 (SNV) 及其相关的骨关节炎表型的图形概述。
 

表1:所有全基因组显着骨关节炎相关 SNV 的总结结果

 

全基因组关联研究	病例/对照	信号	新信号	已知信号
所有骨关节炎	177,517/649,173	21	8	13
膝关节和/或髋关节骨关节炎	89,741/400,604	31	9	22
髋骨关节炎	36,445/316,943	45	17	28
膝关节骨性关节炎	62,497/333,557	24	11	13
全髋关节置换术	23,021/296,016	38	12	26
全膝关节置换术	18,200/233,841	10	4	6
全关节置换	40,887/327,689	37	12	25
手骨关节炎	20,901/282,881	7	5	2
手指骨关节炎	10,804/255,814	5	3	2
拇指骨关节炎	10,536/236,919	4	2	2
脊柱骨关节炎	28,3721/3057,578	1	1	0
全部的		223	84	139
跨表型的总独立信号c		100	52	48
性别分析
女性全髋关节置换术	11,089/67,516	2	2	0
女性全骨关节炎	90,838/192,697	1	1	0
早发性骨关节炎分析
早期所有骨关节炎	6,838/41,449	1	1	0

此处报告的信号是全基因组显着的 (p < 1.3 × 10 ^-8 )，早发分析除外 (p < 5 × 10 ^-8 )。
^a病例是任何部位的骨关节炎：髋、膝、手、手指、拇指和脊柱。
^b信号数基于定义的骨关节炎表型，新的/已知的基于先前报告的骨关节炎位点。
^c在骨关节炎表型内部和之间计算的独立性，主要 SNV 被分配给最重要的表型。
 

表 2:100 个独立的全基因组显着 SNV 的汇总统计

 

骨关节炎表型	其他骨关节炎表型	SNV	位置：位置	EA	能源局	电炉	或者	95% 可信区间	p	注解	最近的基因	权重组
新的 SNV
手指OA		RS11588154	1:55301936	吨	G	0.17	0.83	0.79–0.88	6.08 × 10 -10	内含子	C1orf177	2个
髋关节OA	苏氨酸	rs4411121	1:118757034	吨	C	0.31	1.07	1.05–1.09	2.16 × 10 -11	基因间	SPAG17	0
苏氨酸	HipOA、TJR	rs1327123	1:184014593	C	G	0.35	0.91	0.89–0.93	2.44 × 10 -16	基因间	泉15	0
拇指OA		RS11588850	1:227927242	一个	G	0.82	0.87	0.84–0.91	3.53 × 10 -10	内含子	SNAP47	2个
膝髋骨关节炎	膝骨关节炎	rs74676797	2:633063	一个	G	0.82	1.05	1.03–1.07	6.39 × 10 -10	基因间	TMEM18	0
苏氨酸	髋关节OA	rs66989638	2:106689736	一个	G	0.13	1.12	1.08–1.15	3.31 × 10 -11	内含子	C2orf40	1个
苏氨酸		rs2276749	3:11643465	吨	C	0.05	0.86	0.82–0.90	3.34 × 10 -9	错义p.Ile37Met	VGLL4	1个
全OA		rs62242105	3:20630395	一个	G	0.33	0.97	0.96–0.98	2.93 × 10 -9	基因间	RNU6-815P	北美
髋关节OA		rs781661531	3:187051013	吨	C	7 × 10 -4	0.11	0.05-0.21	8.36 × 10 -11	基因间	RTP4	北美
髋关节OA		rs747952496	3:188311659	一个	G	4 × 10 -4	7.02	3.93–12.55	4.91 × 10 -11	内含子	LPP	北美
髋关节OA		RS9835230	3:189735461	一个	G	0.24	1.07	1.04–1.09	1.34 × 10 -9	内含子	LEPREL1	1个
全OA	SpineOA	rs201194999	4:66666895	吨	C	0.3	0.88	0.85–0.92	3.05 × 10 -9	基因间	RNU2-40P	1个
全OA		rs11729628	4:121584282	吨	G	0.24	0.97	0.96–0.98	4.74 × 10 -9	基因间	RP11-501E14.1	北美
苏氨酸		RS75686861	4:145621328	一个	G	0.09	1.12	1.08–1.16	3.04 × 10 -9	内含子	HHIP	0
膝骨关节炎		rs2066928	5:30843787	一个	G	0.48	0.96	0.95–0.97	1.20 × 10 -8	基因间	RPL19P11	1个
苏氨酸	髋关节OA	rs56132153	5:67825133	一个	C	0.61	1.07	1.05–1.09	3.80 × 10 -9	内含子	CTC-537E7.1	0
手办OA		rs1560080	5:115338732	一个	G	0.83	0.91	0.88–0.94	9.61 × 10 -9	内含子	水质PEP	1个
膝髋骨关节炎	TJR、AllOA、HipOA、THR	rs17615906	5:128018413	吨	C	0.84	0.95	0.93–0.96	3.76 × 10 -11	内含子	SLC27A6	1个
手办OA	拇指骨关节炎、膝骨关节炎	rs10062749	5:141805088	吨	G	0.27	1.08	1.06–1.11	2.04 × 10 -09	内含子	AC005592.2	1个
手指OA	手办OA	RS9396861	6:18404133	一个	C	0.61	1.13	1.09–1.17	9.35 × 10 -11	内含子	RNF144B	2个
台积电		rs2038740	6:35114542	吨	C	0.72	0.94	0.93–0.96	6.20 × 10 -10	内含子	TCP11	1个
台积电		rs116934101	7:101775597	一个	G	0.27	1.106	1.04–1.08	7.12 × 10 -9	内含子	CUX1	1个
全OA		rs12667224	7:114024316	一个	G	0.52	0.97	0.96–0.98	1.66 × 10 -9	内含子	FOXP2	北美
膝髋骨关节炎		rs571734653	7:137143697	一个	C	3 × 10 -4	6.03	3.30–11.03	5.56 × 10 -9	内含子	DGKI	北美
TKR		rs7787744	7:150521096	一个	G	0.67	1.08	1.05–1.11	1.29 × 10 -9	上游基因	AOC1	0
台积电		rs76340814	9:98321412	一个	G	0.05	0.89	0.86–0.92	1.87 × 10 -9	基因间	RP11-332M4.1	0
苏氨酸	HipOA、TJR、膝关节OA	RS79895530	9:110416422	吨	C	0.13	0.88	0.85–0.91	3.86 × 10 -14	基因间	RNU6-996P	0
髋关节OA		rs7862601	9:118343026	一个	G	0.62	0.94	0.92–0.96	6.19 × 10 -9	基因间	RP11-284G10.1	0
髋关节OA		rs10983775	9:120521100	吨	C	0.54	0.95	0.93–0.97	4.65 × 10 -9	基因间	RP11-281A20.2	0
髋关节OA		rs10465114	9:129917824	一个	G	0.22	1.06	1.04–1.09	9.04 × 10 -9	内含子	RALGPS1	0
苏氨酸	髋关节OA	rs3740129	10:73767859	一个	G	0.46	1.08	1.05–1.10	1.70 × 10 -11	错义 p.Arg357Gln	CHST3	0
台积电		rs10824456	10:78615458	C	G	0.58	10.95	0.94–0.97	1.16 × 10 -8	基因间	KCNMA1	1个
手办OA	苏氨酸	rs3993110	11:12794530	一个	C	0.61	1.09	1.06–1.11	3.75 × 10 -11	内含子	TEAD1	1个
膝髋骨关节炎		rs1631174	11:47974373	一个	C	0.34	1.04	1.03–1.05	7.28 × 10 -9	监管区域	PTPRJ	1个
TKR	膝骨关节炎	rs72979233	11:74355523	一个	G	0.75	0.92	0.89–0.95	2.52 × 10 -9	内含子	POLD3	1个
台积电	AllOA、膝关节OA、HipOA、THR	rs10831475	11:95796907	一个	G	0.81	1.08	1.05–1.10	5.89 × 10 -12	内含子	MAML2	1个
膝髋骨关节炎	膝骨关节炎、全膝关节置换术	rs10842226	12:23959589	一个	G	0.42	1.04	1.03–1.06	4.68 × 10 -10	内含子	SOX5	1个
TKR	膝骨关节炎	rs7967762	12:48420214	吨	C	0.16	1.11	1.07–1.15	4.41 × 10 -10	上游基因	RP1-228P16.4	1个
膝骨关节炎		rs1426371	12:108629780	一个	G	0.27	10.95	0.93–0.97	8.86 × 10 -10	内含子	WSCD2	0
膝骨关节炎		rs58973023	13:42959133	一个	吨	0.49	1.06	1.04–1.08	4.72 × 10 -10	基因间	FABP3P2	1个
台积电		rs28929474	14:94844947	吨	C	0.02	0.81	0.76–0.86	1.06 × 10 -10	错义p.Glu366Gln	SERPINA1	0
苏氨酸	髋关节OA	rs746239049	15:63067433	丁	我	0.21	0.90	0.87–0.93	8.19 × 10 -12	内含子	TLN2	0
膝骨关节炎		rs12914479	15:99174828	C	G	0.66	1.04	1.03–1.06	7.12 × 10 -9	基因间	RP11-35O15.1	0
膝骨关节炎		rs6500609	16:4515334	C	G	0.11	0.94	0.91–0.96	5.16 × 10 -9	内含子	NMRAL1	1个
台积电		rs227732	17:54769890	吨	C	0.3	1.06	1.04–1.09	1.61 × 10 -9	基因间	木栓	0
膝髋骨关节炎	HipOA, AllOA	RS9908159	17:54841961	吨	C	0.51	1.04	1.03–1.05	4.44 × 10 -11	基因间	C17orf67	1个
全OA		rs1039257158	18:77950448	吨	C	6 × 10 -4	3.62	2.35–5.60	6.56 × 10 -9	内含子	PARD6G	北美
膝髋骨关节炎		rs551471509	19:9943264	吨	C	6 × 10 -4	0.18	0.10–0.32	1.15 × 10 -8	上游基因	CTD-2623N2.11	北美
手办OA	手指OA	rs8112559	19:46390455	C	G	0.89	1.13	1.09–1.18	7.32 × 10 -11	上游基因	IRF2BP1	2个
台积电		rs9981884	21:40585633	一个	G	0.49	0.95	0.94–0.97	7.93 × 10 -9	内含子	BRWD1	1个
膝骨关节炎		rs11705555	22:28206912	一个	C	0.76	1.05	1.03–1.07	3.00 × 10 -9	监管区域	MN1	1个
苏氨酸	TJR、HipOA	rs12160491	22:38195796	一个	G	0.71	0.93	0.90–0.95	1.28 × 10 -10	基因间	H1F0	0
此前报道
髋关节OA	THR、TJR、AllOA、KneeHipOA	rs11164653	1:103464210	吨	C	0.41	0.92	0.91–0.94	2.77 × 10 -18	内含子	COL11A1	1个
全OA		1:150214028	1:150214028	丁	我	0.38	1.04	1.02–1.05	8.58 × 10 -10	基因间	RNU2-17P	北美
台积电		rs10797923	1:183901966	吨	C	0.69	1.05	1.04–1.07	6.20 × 10 -9	内含子	科尔加特2	0
台积电	膝关节骨关节炎、膝关节骨关节炎、髋关节骨关节炎、THR	rs2605100	1:219644224	一个	G	0.32	1.07	1.05–1.09	4.49 × 10 -15	基因间	RP11-95P13.1	1个
膝髋骨关节炎	膝骨关节炎	rs7581446	2:33423801	吨	C	0.48	0.95	0.94–0.97	4.87 × 10 -11	内含子	LTBP1	1个
全OA	HipOA、TJR、THR、ThumbOA、KneeHipOA、HandOA	rs3771501	2:70717653	一个	G	0.47	1.04	1.03–1.05	4.05 × 10 -15	内含子	TGFA	北美
全OA		rs62182810	2:204387482	一个	G	0.54	1.03	1.02–1.04	3.82 × 10 -9	内含子	RAPH1	北美
苏氨酸	膝髋骨关节炎、TJR、髋关节骨关节炎	rs3774354	3:52817675	一个	G	0.37	1.10	1.07–1.12	1.40 × 10 -16	内含子	ITIH1	0
台积电	TKR、HipOA、AllOA、KneeOA、THR、KneeHipOA	rs1530586	4:1760927	吨	C	0.8	1.09	1.06–1.11	3.34 × 10 -14	监管区域	TACC3	0
苏氨酸	TJR、HipOA、KneeHipOA、AllOA	rs1913707	4:13039440	一个	G	0.6	1.09	1.06–1.11	1.23 × 10 -13	基因间	RNU6-962P	1个
全OA	HipOA, 膝关节OA	rs13107325	4:103188709	吨	C	0.07	1.08	1.06–1.10	3.25 × 10 -17	错义p.Ala391Thr	SLC39A8	0
膝髋骨关节炎	髋关节OA	rs3884606	5:170871074	一个	G	0.52	0.96	0.95–0.97	8.96 × 10 -10	内含子	FGF18	1个
髋关节OA		rs79220007	6:26098474	吨	C	0.93	0.90	0.87–0.93	2.22 × 10 -9	3_prime_UTR	高炉	0
膝髋骨关节炎		rs2856821	6:33046742	吨	C	0.79	1.11	1.03–1.06	5.71 × 10 -9	内含子	HLA-DPA1	0
苏氨酸	膝髋骨关节炎、髋关节骨关节炎、TJR	rs17288390	6:45384018	吨	C	0.65	0.92	0.90–0.94	9.16 × 10 -13	内含子	运行X2	0
苏氨酸	HipOA、TJR	RS9475400	6:55638258	吨	C	0.1	1.15	1.10–1.19	1.73 × 10 -13	内含子	BMP5	0
苏氨酸	HipOA、TJR	rs12209223	6:76164589	一个	C	0.11	1.22	1.18–1.26	1.92 × 10 -29	内含子	菲利普1	1个
髋关节OA	苏氨酸	rs111844273	7:18436337	一个	G	0.02	1.26	1.18–1.34	1.05 × 10 -12	内含子	HDAC9	0
苏氨酸	髋关节OA	rs143083812	7:128843410	吨	C	1.1 × 10 -3	3.30	2.34–4.66	1.11 × 10 -11	错义p.Arg173Cys	SMO	北美
苏氨酸	HipOA、TJR	rs11984666	8:130730280	一个	C	0.2	0.90	0.87–0.92	1.69 × 10 -15	基因间	RP11-274M4.1	0
膝髋骨关节炎	膝骨关节炎	rs10974438	9:4291928	一个	C	0.65	1.04	1.03–1.06	7.39 × 10 -11	内含子	全球信息系统3	1个
膝髋骨关节炎	TKR, 膝骨关节炎, TJR, AllOA	rs72760655	9:116916214	一个	C	0.33	1.05	1.03–1.06	5.97 × 10 -13	上游基因	COL27A1	1个
苏氨酸	髋关节OA	rs1330349	9:117840742	C	G	0.59	1.10	1.07–1.12	6.47 × 10 -17	内含子	跨国公司	0
苏氨酸	HipOA、TJR	rs1321917	9:119324929	C	G	0.41	1.10	1.08–1.13	9.87 × 10 -19	内含子	ASTN2	1个
苏氨酸	髋关节OA	rs62578126	9:129375338	吨	C	0.37	0.92	0.90–0.94	1.39 × 10 -12	内含子	RP11-123K19.1	0
膝髋骨关节炎	台积电	rs1517572	11:28829882	一个	C	0.41	1.04	1.03–1.05	6.79 × 10 -10	内含子	RP11-115J23.1	1个
苏氨酸	HipOA、TJR	rs67924081	11:65342981	一个	G	0.74	1.10	1.07–1.12	2.14 × 10 -13	上游基因	EHBP1L1	1个
苏氨酸	髋关节OA	rs34560402	11:66872320	吨	C	0.06	0.86	0.82–0.90	2.64 × 10 -10	基因间	KDM2A型	0
膝髋骨关节炎		rs1149620	11:76506572	一个	吨	0.44	0.96	0.95–0.97	2.87 × 10 -9	内含子	TSKU	1个
手指OA		rs7294636	12:15054016	一个	G	0.37	1.16	1.12–1.20	2.99 × 10 -16	内含子	C12orf60	1个
苏氨酸	TJR, 膝髋骨关节炎, 髋关节骨关节炎	rs10843013	12:28025196	一个	C	0.78	0.86	0.84–0.88	2.53 × 10 -30	基因间	RP11-993B23.1	0
苏氨酸	髋关节OA	rs17120227	12:59289349	吨	C	0.07	1.17	1.12–1.22	7.21 × 10 -13	内含子	LRIG3	0
膝髋骨关节炎	台积电	rs7953280	12:94136009	C	G	0.5	1.04	1.03–1.06	4.84 × 10 -12	内含子	CRADD	0
膝骨关节炎		rs753350451	12:123732769	丁	我	0.2	0.93	0.91–0.95	3.36 × 10 -10	内含子	C12orf65	0
台积电	HipOA、THR	rs1809889	12:124801226	吨	C	0.28	1.07	1.05–1.09	5.70 × 10 -14	下游基因	FAM101A	0
膝骨关节炎	膝髋骨关节炎	rs4380013	15:50759428	一个	G	0.19	1.06	1.04–1.08	8.73 × 10 -10	内含子	USP8	1个
手办OA	KneeOA、TKR、FingerOA、ThumbOA	rs11071366	15:58334244	一个	吨	0.61	0.90	0.88–0.92	4.88 × 10 -17	内含子	乙醛脱氢酶1A2	1个
髋关节OA	TJR、THR、膝关节OA、AllOA	rs12908498	15:67366488	C	G	0.54	1.08	1.06–1.10	1.85 × 10 -16	内含子	SMAD3	1个
膝髋骨关节炎	TJR, HipOA, 膝骨关节炎	RS9940278	16:53800200	吨	C	0.43	1.06	1.04–1.07	1.45 × 10 -18	内含子	自由贸易组织	1个
膝骨关节炎	TKR	rs34195470	16:69955690	一个	G	0.45	0.95	0.94–0.96	3.13 × 10 -13	内含子	WWP2	0
全OA	TKR、膝髋骨关节炎、膝骨关节炎	rs216175	17:2167690	一个	C	0.83	1.04	1.03–1.06	2.74 × 10 -12	内含子	SMG6	北美
苏氨酸	髋关节OA	rs7212908	17:59654593	一个	G	0.8	0.91	0.89–0.94	1.95 × 10 -11	基因间	NACA2	0
苏氨酸	TJR、HipOA	rs2716212	17:67503653	一个	G	0.62	0.93	0.91–0.95	3.56 × 10 -10	内含子	MAP2K6	0
全OA	膝骨关节炎	rs10405617	19:10752968	一个	G	0.32	1.03	1.02–1.04	9.33 × 10 -11	内含子	SLC44A2	北美
台积电	全OA	rs75621460	19:41833784	一个	G	0.03	1.21	1.14–1.28	2.72 × 10 -10	内含子	转化生长因子B1	1个
苏氨酸	HipOA、TJR	rs4252548	19:55879672	吨	C	0.02	1.39	1.29–1.49	2.49 × 10 -19	错义p.Arg33His	IL11	1个
膝骨关节炎	AllOA、TJR、KneeHipOA、TKR	rs143384	20:34025756	一个	G	0.59	1.07	1.06–1.09	1.01 × 10 -23	5_prime_UTR	GDF5	1个
苏氨酸	台积电	RS9981408	21:40017446	吨	G	0.23	1.10	1.07–1.12	2.21 × 10 -12	内含子	尔格	0
女性专用
苏氨酸		rs116112221	2:59439973	吨	C	6.1 × 10 -3	1.95	1.58–2.41	4.61 × 10 -10	上游基因	FALCL1	北美
苏氨酸		rs10282983	8:69590554	吨	C	0.22	1.15	1.11–1.19	2.21 × 10 -14	内含子	C3ORF34	北美
全OA		rs10453201	9:34050345	吨	C	0.22	1.05	1.02–1.06	1.05 × 10 -8	上游基因	UBAP2	北美
早发性
全OA		rs148693048	8:24598320	吨	C	0.0012	6.26	3.26–12.00	3.37 × 10 -8	内含子	NEFM	北美

缩写：骨关节炎 (OA) 表型，与全基因组显着关联的 OA 表型 (p < 1.3 × 10 ^-8 ) 除了早发性分析 (p < 5 × 10 ^-8); 其他骨关节炎表型，在 GWS 水平上与此 SNV 相关但不如 OA 表型显着的其他 OA 表型；AllOA，任何联合站点的OA；KneeOA，膝关节 OA；HipOA，髋骨关节炎；KneeHipOA、KneeOA 和/或 HipOA；TJR，全膝关节和/或髋关节置换术；TKR，全膝关节置换术；THR，全髋关节置换术；SpineOA，脊柱骨关节炎；FingerOA，手指的OA；ThumbOA，拇指骨关节炎；HandOA、FingerOA 和/或 ThumbOA；EA，效应等位基因；NEA，无效应等位基因；EAF，效应等位基因频率；或者，比值比；95% CI，OR 的 95% 置信区间；根据 grch37 Ensembl REST API 的注释，最严重的后果，如果错义，则根据人类基因突变数据库命名法提供氨基酸变化；NearestGene，根据 grch37 Ensembl REST API 的最近基因；WtGrp，信号属于哪个负重组 (p < 5 × 10 ^-4 )，0 = 仅负重，1 = 负重和非负重，2 = 仅非负重，NA = 由于不完整而未分类所有表型、女性特定关联或 AllOA 关联的信息。
 
 
 
 

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