【佳学基因检测】肺纤维化和肺气肿基因检测

肺纤维化与肺气肿基因检测：位点选择及科学性

1. 基因检测的背景

肺纤维化和肺气肿（联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) ）的发生与多种遗传因素有关。基因检测有助于识别与这两种疾病相关的遗传变异，为疾病的早期诊断、风险评估和个性化治疗提供依据。

2. 关键遗传位点

（1）端粒酶基因（TERT 和 TR）

科学性：端粒是染色体末端的保护结构，其长度的缩短与细胞老化和疾病发展密切相关。TERT和TR基因编码端粒酶的核心成分，端粒酶负责维护端粒的长度。突变或功能丧失可能导致端粒加速缩短，从而增加患病风险。

研究发现：端粒加速磨损和端粒酶成分的突变与IPF的易感性增加有关，而端粒酶基因的有害突变也可能是联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 的一个风险因素。

（2）表面活性蛋白C（SP-C）基因

科学性：SP-C基因编码表面活性蛋白C，参与肺泡表面活性物质的合成和功能。该基因的突变已被证明是家族性间质性肺炎的常见原因，与联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 的发病也有一定关联。

研究发现：携带SP-C基因突变的患者不仅表现为毛玻璃影和隔壁增厚，还可能出现大囊肿。最近的研究表明，SFTPC突变可能导致联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 综合征。

（3）ABCA3基因

科学性：ABCA3基因编码一种与表面活性物质代谢相关的膜转运蛋白。该基因的突变与新生儿和儿童间质性肺病相关，近期也与成人肺纤维化相关。

研究发现：ABCA3基因突变导致的疾病在HRCT上表现为毛玻璃影和大的厚壁囊肿，并与联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 病理相关。

（4）TGF-β信号通路

科学性：TGF-β信号通路在组织修复和纤维化过程中发挥关键作用。异常的TGF-β信号传递可能促进肺气肿和纤维化的发生。

研究发现：TGF-β的过度表达在动物模型中诱导肺纤维化，而TGF-β信号缺陷的模型小鼠会自发性地发展为肺气肿。MMP-9和TGF-β1基因多态性也与联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 相关。

（5）RAGE基因

科学性：晚期糖基化终产物受体（RAGE）与多种肺部疾病相关，包括COPD和IPF。其突变可能影响肺组织的损伤修复机制。

研究发现：RAGE基因突变与联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 及其他肺部疾病的发生有关。

3. 基因检测的科学性与应用

基因检测的科学性体现在以下几个方面：

准确性：基于已知的遗传变异和生物学机制进行检测，提供对联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 风险的评估。

预测性：通过识别与联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 相关的基因突变，可以预测个体的疾病风险和进展。

个性化治疗：检测结果可以帮助制定个性化的治疗计划和预防措施。

基因检测在联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 中的应用还需考虑以下几点：

遗传异质性：联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 的遗传背景复杂，不同人群中相关基因的突变频率和影响可能不同。

环境因素：遗传因素与环境暴露（如吸烟）共同作用，影响疾病的发生和发展。

总之，基因检测为肺纤维化和肺气肿的早期诊断、风险评估及个性化治疗提供了重要工具，但需要综合考虑遗传和环境因素，以实现更准确的疾病管理。

肺纤维化和肺气肿基因检测导读：

联合性肺纤维化和肺气肿 (联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) ) 是一种新近才加入《呼吸系统及老年病的发病原因基因检测》的综合征。根据该基因检测数据库，联合性肺纤维化和肺气肿 (联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) ) 指一个人同时存在间质性肺纤维化和肺气肿，并且经常伴有肺动脉高压。这种使人衰弱的进行性疾病常见于有长期吸烟史的男性，表现为呼吸困难、肺容量正常和相反的气体交换能力受损。该疾病的诊断基于计算机断层扫描成像，显示肺气肿和间质性纤维化在肺中共存，具有各种类型和程度，位于肺的不同区域和彼此之间的多个相对位置。联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 死亡率高，迄今为止，尚无特定有效的治疗方法。在《肺纤维化和肺气肿基因检测》中，肺部疾病致病基因鉴定项目组将总结有关 联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 临床属性和表现的当前知识。此外，肺部疾病致病基因鉴定项目组将重点介绍该疾病的病理生理和病理组织学肺部现象以及疑似病因。最后，由于针对这种特殊肺部病理的临床前研究很少，肺部疾病致病基因鉴定项目组将回顾现有的动物研究并为开发 联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 综合征的其他体内模型及基因检测提供建议。

为什么要进行肺纤维化和肺气肿基因检测？

联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 是一种逐渐受到认可的进展性肺部病理生理状态。该病在男性中的发病率较高，目前缺乏特异性的治疗方法，并且预后较差。该病的病理特征非常复杂，包括肺实质的肺气肿性破坏、弥漫性间质纤维化、肺免疫细胞成分的变化、免疫调节因子的增加以及肺血管的显著重塑。在同一肺部同时存在这种阻塞性和限制性改变，导致肺容量意外地保留，但气体交换功能却受到损害。尽管先前大量研究指出了同一肺部同时存在肺气肿和纤维化及其独特的生理后果，肺部疾病的基因检测与基因解码提出“联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) ”这一术语，并开始将其作为一种不同于纤维化和肺气肿的临床疾病进入基因检测疾病分类系统。至今，对该疾病的病因以及导致同一肺部对损伤产生两种不同反应的分子机制正通过基因解码进行明确，使得基因检测得以进行。然而，香烟烟雾和其他慢性环境暴露很可能与复杂的遗传和发育因素相互作用，形成这种表型。此外，联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 可能表现出各种不同的形态表型和进展模式。在自身免疫成分较强的情况下，联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 的发病率较高，这促使人们假设免疫耐受性的丧失可能在此病理中发挥作用。《肺纤维化和肺气肿基因检测》将概述联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 的临床表现、病理生理学、合并症和预后。此外，为了帮助临床前研究的开展，我们将重点关注已知的致病因素、组织病理学表现以及模拟这种复杂病理的动物模型。

联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 是一种通过计算机断层扫描（CT）来诊断的综合征，表现为肺气肿和间质性肺纤维化的并发症。该综合征的特征包括肺容量正常、气体交换受损、肺动脉高压患病率高和生存率低。绝大多数联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 患者为男性，并且通常有重度吸烟史，其发病率明显高于特发性肺纤维化（IPF）。几乎所有患者都会出现劳力性呼吸困难，最新研究发现这种呼吸困难源于通气效率低下，而非之前认为的低氧血症。该病的其他症状和体征包括咳嗽、杵状指、双侧肺底湿啰音和听诊时偶尔出现的哮鸣音。

无症状男性吸烟者中约有3.1%患有此病。在IPF患者中，不同群体报告的肺气肿患病率为8%至61%。在伴有间质性肺病（ILD）的结缔组织病（CTD）患者中，系统性硬化症（SSc）患者的肺气肿患病率为5%至18%，而类风湿性关节炎（RA）患者的肺气肿患病率高达48%。这种广泛的患病率范围可以部分通过对肺气肿和纤维化的联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 不同定义来解释，也可能与不同人群的吸烟习惯和遗传易感性有关。

肺纤维化和肺气肿的致病基因鉴定基因解码

一些联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 病例可能与遗传因素有关。多种遗传变异，尤其是那些涉及端粒维持系统和表面活性剂代谢的基因，与肺气肿和/或纤维化的易感性有关。此外，后文描述的动物模型研究揭示了几个可能与联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 发病机制相关的候选基因和信号通路，但这些与人类疾病的相关性尚待进一步验证。

端粒缩短引起的细胞复制衰老是联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 发病机制中的一个有趣话题。端粒加速磨损和端粒酶成分的突变与IPF的易感性增加有关。实际上，IPF是端粒介导疾病的最常见表现，端粒和端粒酶基因突变可能解释了三分之一的家族性IPF病例。类似但不完全一致的报告显示，COPD患者的端粒也会加速缩短，肺气肿是吸烟者端粒综合症的复发性表现。因此，对于携带端粒酶基因TERT和TR有害突变的易感个体，联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 可能是一个潜在的表型。值得注意的是，所有报道的联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 病例均发生在携带端粒酶成分突变的家族中，这些患者通常都是吸烟者，而非吸烟者则更容易单独患上纤维化。这一现象表明，环境暴露以及可能的共同暴露在遗传易感个体的联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 发展中具有重要作用。有趣的是，最近的一项研究发现，携带更高联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 易感性的TERT多态性与联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 风险降低相关，但与COPD无关。此外，近期的一些研究表明，除了端粒酶核心成分突变之外，端粒缩短也是部分患者联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 易感性的相关机制。例如，致病基因鉴定基解码的研究发现，RNA生物合成因子NAF1的功能丧失突变会导致端粒缩短，使携带者易患联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 。同样，其他致病基因鉴定基因解码团队联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 易感性与编码桥粒斑蛋白的DSP基因多态性之间的关联，桥粒斑蛋白是一种最近与端粒维持相关的蛋白质。

编码表面活性蛋白C（SP-C）的基因突变已被鉴定为家族性间质性肺炎的常见原因。有趣的是，除了毛玻璃影和隔壁增厚之外，携带该基因突变的患者在HRCT扫描中还发现了多个大囊肿。更新的基因解码证据证据表明，SFTPC突变可导致联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 综合征，即使在非吸烟者中也是如此。同样，ABCA3（一种编码与表面活性物质代谢密切相关的膜转运蛋白的基因）的突变与新生儿和儿童ILD有关，最近又与成人肺纤维化相关。由此产生的疾病在HRCT上表现为毛玻璃影和大的厚壁囊肿。同时，有两项研究报告称，该基因突变也会导致联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 病理，证实了表面活性剂代谢在联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 中的作用。

TGF-β信号传导在组织修复中发挥重要作用，而这一过程的失调是肺气肿和纤维化的共同特点[139]。在啮齿动物模型中，TGF-β的过度表达导致肺纤维化，而TGF-β信号传递缺陷的小鼠会自发发展为肺气肿，这可能通过MMP-9的上调实现。对MMP-9和TGF-β1基因多态性的调查发现，联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 患者的MMP-9启动子（C-1562T）中的T等位基因频率高于IPF患者，这与肺气肿组观察到的频率相当[142]。有趣的是，Rogliani及其同事报告称，肺气肿/UIP中的肺实质破坏区域的间质成纤维细胞表达MMP-2、-7、-9和膜型（MT）-1-MMP，其表达强度虽然可变但高于肺气肿中的强度，这表明这些蛋白酶可能在加速联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 患者肺气肿的破坏和重塑过程中发挥作用[53]。关于TGF-β多态性，Xu等发现联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 组与其他两组之间的TGF-β基因型分布没有显著差异，尽管IPF与肺气肿患者之间存在差异，T869C中TGF-β1的T等位基因频率在肺气肿患者中高于IPF患者[142]。尽管研究TGF-β信号级联其他成分的多态性在联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 易感性背景下可能很有趣，但据我们所知，迄今为止尚未进行此类研究。

除了影响端粒酶复合物成分、表面活性物质代谢和TGF-β信号的突变外，联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 还与编码晚期糖基化终产物受体（RAGE）的基因突变有关，而这种基因突变以前也与其他肺部疾病有关，包括COPD和IPF。脯氨酰脯氨酰酶缺乏症是一种临床上异质性疾病，可能在与有害环境因素结合时，导致肺纤维化和肺气肿的发展。最后，临床前动物模型研究产生了几个可能与联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 病理相关的候选基因和通路。例如，编码TNF-α和白细胞介素（IL）-13的基因，其过表达会在小鼠中诱导联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 样表型。然而，人们对这些基因在人体疾病中的作用知之甚少。TNF-α多态性与COPD易感性增加以及不同形式的间质性纤维化相关。值得注意的是，TNF-308 A等位基因是COPD和IPF的风险因素，IL-13基因的rs1800925 T等位基因与IPF患者患COPD的风险增加和肺功能恶化有关。未来需要研究这些基因变异与联合性肺纤维化和肺气肿 (CPFE) 病理的相关性。