【佳学基因检测】尿崩症基因检测发现致病基因案例

引言

尿崩症（Diabetes Insipidus, DI）是一种由于抗利尿激素（抗利尿激素，即vasopressin或AVP）缺乏或其作用受阻而导致的疾病。该病表现为严重的多尿和口渴，给患者的生活质量带来很大影响。尿崩症主要分为中枢性尿崩症（由于抗利尿激素的分泌不足）和肾性尿崩症（由于肾脏对抗利尿激素的反应不足）。本案例研究的是一种家族性尿崩症，涉及对致病基因的检测和分析。

研究背景

在某个家族中，发现四名男性患者表现出明显的尿崩症症状，所有患者均来自不同的世代。通过连锁分析，我们发现这种多尿表型与位于X染色体q28区的AVPR2基因标记完美相关，而与AVP-NPII基因标记完全无关。这一发现为进一步的基因检测奠定了基础。

方法

伦理合规

本研究遵循伦理审查原则，所有参与者均签署了知情同意书，确保其血样的收集和分析符合伦理标准。

家系分析

在参与者IV-1的家系中，进行了详细的家系图绘制，记录所有受影响个体及其亲属的临床表现。研究发现，四名受影响男性的尿崩症症状均与AVPR2基因密切相关，但在AVP-NPII基因中发现了八种不同的基因单倍型。这表明该家系可能携带一个尚未确认的致病变异。

基因组测序

采用外显子组测序对参与者IV-1进行检测，旨在识别可能导致其尿崩症的单基因遗传原因。在分析过程中，排除了以下变异：1）在控制队列中以纯合或半合状态报告的变异；2）频率大于0.1%的变异；3）不改变氨基酸序列或影响标准剪接位点的变异。

变异分析

在确认了外显子组数据的覆盖率后，重点分析了与尿崩症相关的已知基因（AVP、AVPR2、AQP2）。通过对这些基因的深入分析，未发现有致病性的变异。此外，还对X染色体的变异进行了评估，同样未发现任何与尿崩症相关的有害变异。

同源性分析

由于缺乏家族内近亲结婚的历史，我们考虑是否可能存在致病的隐性变异。这一过程中，通过同源性绘图发现，只有5344.5 kb的同源性，这与父母的近亲关系不一致。此外，分析所有隐性常染色体变异并未发现有害变异。

结果

研究结果表明，该家族中的尿崩症是由于一种新的、以X染色体隐性方式遗传的抗利尿激素缺乏症。所有四名受影响的男性在无约束饮水条件下，血浆抗利尿激素水平低至检测不出，在面对强烈的渗透刺激或呕吐刺激时也未能正常升高。此外，尿液的渗透浓度与血浆抗利尿激素的关系在脱水期间正常或略高于正常范围。

尽管我们在AVPR2基因及其周围区域进行过广泛的测序，但未发现突变或大缺失。外显子组测序同样未能识别出与尿崩症相关的变异。我们还发现了四个罕见的非编码变异，但目前的生物信息学工具无法准确预测它们对基因表达的影响。

患者表现

在临床表现上，受影响男性患者的多尿程度随着年龄的变化而变化，年纪越大的患者，其多尿症状越轻。研究中发现，这一现象并非由于尿液溶质负荷的个体差异所导致。

讨论

本研究揭示了家系中的尿崩症由于一种新的家族性抗利尿激素缺乏症而导致。这种疾病以X染色体隐性方式遗传，所有受影响的男性在基线情况下血浆抗利尿激素水平几乎检测不到，且在面临刺激时未能正常反应。

值得注意的是，尽管有家族遗传背景，但相关基因的检测结果未能揭示致病变异。这可能与当前基因组测序技术的局限性有关，特别是深内含子变异和相邻基因的调控变异往往无法被识别。

临床意义

本案例的发现对于尿崩症的临床诊断具有重要意义。它不仅提示我们在处理尿崩症时要考虑X染色体的隐性遗传模式，还指出了传统的尿崩症诊断方法的局限性。针对这一病症的基因检测策略应考虑到非编码区域和深层内含子变异的潜在影响。

结论

本研究表明，尿崩症可能由于未知的基因变异引起，而这些变异可能位于当前检测技术未能覆盖的区域。进一步的研究需要集中在这些未识别的变异上，以期能够找到导致家族性尿崩症的具体致病基因。这将为临床实践提供新的参考，并可能为未来的治疗方案提供潜在的靶点。