【佳学基因检测】检测更多斜视基因位点的基因检测机构

更健康的家庭需要通过基因检测阻断斜视的发生

斜视，即双眼错位，是儿童中最常见的眼部疾病，影响约 2%–4% 的儿童。斜视会导致双眼视力障碍、弱视、社会和职业歧视以及生活质量下降。尽管人们普遍认为斜视具有家族遗传性，但其遗传模式复杂，其确切的遗传机制并为被大多数医生所认知。家庭、人口和双胞胎研究都支持遗传因素在斜视发展中的作用。斜视有多种形式，基因解码基因检测认为它们可能有有共同的遗传机制，但是被认为属于不同的遗传疾病，这给斜视的基因检测带来了复杂性。如果某个病人的斜视是一种孟德尔疾病，特定家族中存在连锁区域和候选基因，但没有明确的致病基因。寻找导致斜视风险的常见变异的全基因组关联研究已在白人群体中确定了两个风险位点和三个拷贝数变异。先天性颅神经支配障碍症是一种眼球运动受限或瘫痪的综合症，已发现致病基因。致病基因导致颅运动神经元分化不当或轴突引导异常。佳学基因解码基因检测回顾了斜视的遗传因素证据，以及最常见的斜视形式共同性斜视的遗传学最新进展。

《检测更多斜视基因位点的基因检测机构》关键词：

斜视、遗传学、内斜视、外斜视、拷贝数变异、连锁、GWAS、基因

北京基因检测机构详述斜视基因检测的重要性

斜视是儿童最常见的眼部疾病，可能会带来终生后果，包括弱视、双眼视力丧失、生活质量下降（对儿童和父母而言）以及社会和职业歧视。斜视根据双眼相对于彼此的对齐方式进行分类。当一只眼睛注视时，另一只眼睛可能向内偏斜（内斜视）、向外偏斜（外斜视）或垂直偏斜（远斜视/下斜视）。偏差可以在所有注视位置都相同（共同性斜视），也可以基于眼位而变化（共同性斜视）。有一组罕见综合征（先天性颅神经支配障碍，CCDD）伴有共同性麻痹性斜视，它们表现出典型的孟德尔遗传模式，其中已发现致病基因。这些已鉴定的基因影响脑运动神经元的发育，受影响的患者和模型生物的脑神经发育异常 。《检测更多斜视基因位点的基因检测机构》重点介绍遗传因素对更常见的共同性斜视（双眼均能充分运动）的影响证据。人们早已认识到斜视具有家族遗传性，人口、家庭和双胞胎研究都支持遗传因素，但遗传模式复杂，需要不断发现明确的致病基因。

遗传变异的频率（人群中的患病率）和外显率（携带遗传变异的个体患病的比例）各不相同。孟德尔遗传病通常由外显率高的罕见变异引起，而常见疾病通常由多种常见变异引起，每种变异的外显率都相对较低。人们使用不同的研究技术来识别这些不同类型的变异，两种类型的基因解码都已在斜视中进行了。详见斜视基因检测的位点列表和基因列表。

斜视基因检测大数据所指出的人口差异

儿童斜视的患病率约为 2%–4%，但患病率因地理区域和斜视亚型而异。一项对 56 项患病率研究的荟萃分析显示，内斜视和完全斜视患病率最高的是美洲和欧洲，但外斜视在亚洲，尤其是中国和澳大利亚的患病率更高。最近一项在香港对华裔儿童的研究发现，斜视的患病率为 3.1%，外斜视与内斜视的比例为 9.75:1。在美国，多民族儿童眼病研究显示不同民族内斜视和外斜视的比例存在差异。非西班牙裔白人儿童内斜视的发生率高于外斜视，而非洲裔美国人、亚裔和西班牙裔儿童中外斜视比内斜视更常见。相反，巴尔的摩儿童眼病研究报告称，白人和黑人儿童的内斜视和外斜视发生率相同。多项其他研究报告称，白人群体中内斜视的患病率高于外斜视 ，这表明群体遗传差异尤其会增加内斜视的风险。

哪些人因更容易发生斜视而需要进行基因检测？

斜视既有遗传风险因素，也有环境风险因素。除了家族史，非眼部斜视风险因素还包括低出生体重、早产、妊娠期间母亲吸烟、宫内药物暴露、神经系统疾病和高龄母亲。眼部风险因素包括远视（>2 D）和中度屈光参差，这些因素可能具有遗传风险因素。不同性别的斜视发病率没有显著差异。有趣的是，其中一些环境风险因素与新生儿群体的表观遗传变化（特别是甲基化变化）有关。母亲吸烟、出生体重、早产和母亲年龄较大均与甲基化改变独立相关。甲基化模式会影响基因表达，这表明斜视的遗传风险因素和环境风险因素之间可能存在机制联系。

双胞胎和家庭研究的揭示斜视基因的遗传性

希波克拉底首先注意到斜视有家族遗传的倾向；他观察到：“父母眼睛歪斜，孩子大多也会斜视”。虽然遗传风险显然在斜视的发展中起着一定的作用，但很多医生不清楚内斜视、外斜视和垂直偏差是否由独特的遗传风险因素造成，或者是否有共同的遗传风险是所有形式斜视的基础。在大多数家族中，所有受影响的个体都具有相同类型的斜视（内斜视与外斜视），但也有家族不一致的例子。很明显，没有一个基因可以解释所有的斜视病例，斜视基因检测需要覆盖更多的基因序列和基因类型。

双胞胎研究表明，斜视与遗传因素有关，特别是对于内斜视。同卵双胞胎的斜视一致率为 54%–82%，而异卵双胞胎的斜视一致率为 14%–47%。一些家族研究表明，斜视患儿的家庭成员中斜视的患病率很高 。斜视基因解码基因检测结合先前的 12 项家族研究报告称， 30.6% 的斜视患者的近亲患有斜视。更期的一项研究报告称， 18.7% 的斜视病例至少有一名患有斜视的一级亲属。患病患儿一级亲属的相对风险估计在 3 至 5 之间。在校正上述环境风险因素后，遗传因素仍然显著。

斜视基因检测所进行的大型家族连锁分析——斜视是孟德尔遗传病吗？

在斜视以明显的孟德尔模式遗传的大型斜视家系中，一些研究已经使用连锁分析来识别与斜视相关的潜在基因座（表格1）。7p22.1 (STBM1) 上的一个基因座被定位在一个大家族中，属于隐性模型，尽管遗传似乎是显性的。这个基因座在另一个显性模型下的家族中被多次发现，说明了这一基因的致病性。通过合并日本家族，在显性模型中显示在 4q28.22 处有连锁，在隐性模型中显示在 7q31.2 处有连锁。MGST2和WNT2已被提议作为这些基因座的候选基因，基因检测数据库没有收录特定的变异。斜视基因解码基因检测可以较为准确的做出判断。在一个大家族中，家庭成员之间的斜视表型各异，在 14q12 处显示出连锁；最有可能的候选变异是FOXG1附近的 4 bp 非编码缺失。还有两项关于大血亲家族的基因解码，其中一些人患有婴儿内斜视，另一些人患有 Duane 眼后退综合征。第一项基因检测基因解码在 16p13.12-p12.3 染色体上发现了一个隐性 6MB 带；另一项基因检测基因解码在一个家系中发现了两个潜在基因座（3p26.3–26.2 和 6q24.2–25.1），该家系中有三名兄弟姐妹患有内斜视，四名兄弟姐妹患有 Duane 眼后退综合征。在一个中国大家族中，在 2q22.3–2q32.1 处发现了连锁，外显子组测序在连锁区域内发现了LRP2的罕见杂合变异。在一个无关家族中发现了同一基因中的另一个罕见变异。对另一个中国家族的外显子组分析发现了几个候选变异，但由于没有使用基因解码技术，未明确变异的功能证据。另一项基因解码基因检测贡献了 18 个斜视家系的外显子组分析。在五个家族中，发现了一种潜在风险变异（定义为与疾病分离的罕见、预测有害的变异）。具有潜在风险变异的基因是FAT3、KCNH2、CELSR1和TTYH1。由于这些研究都在不同的家族中发现了不同的潜在风险变异，因此很明显斜视存在显著的遗传异质性。

表1：通过连锁分析确定常见的斜视基因位点。

斜视的 GWAS ——斜视是一种常见的疾病吗？

人群中常见的疾病往往有多个基因起作用，每个基因变异的影响都很小。在寻找导致斜视风险的常见变异方面，两项全基因组关联研究（纳入标准不同）各报道了一个风险等位基因。一项关于非调节性内斜视的 GWAS 研究，包括发现队列中的 826 名具有欧洲血统的美国患者和复制队列中的 689 名来自澳大利亚和英国的患者，发现了一个风险等位基因，即 21 号染色体 rs2244352 处 WRB 基因内含子中的功能性单核苷酸多态性 (SNP)，它影响 WRB 和邻近基因的表达。该区域是印迹，风险等位基因优先由父系遗传。第二项 GWAS 纳入了英国生物样本库中 1,345 名自报患有斜视的个体，在 17q25 染色体上发现了一个位点，其主要 SNP 位于TSPAN10内。17q25 位点跨越NPLOC4 – TSPAN10 – PDE6G基因簇，该基因簇通过 GWAS 与多种其他眼部疾病相关，包括黄斑厚度、散光、视网膜微血管大小 ( 68 ) 和近视。英国生物样本库的表型分析基于年龄在 37 至 73 岁之间的参与者的自报。具体来说，参与者报告他们是否戴眼镜，如果戴，则被要求选择原因。选择“自儿童时期斜视或转动眼睛（称为斜视）”的参与者被归类为患有斜视。这可能会导致调节性内斜视（以及相关的远视）或将斜视患者错误地归类为对照组（如果他们不戴眼镜的话）。斜视组的远视程度比对照组更严重，但斜视与 17q25 基因座之间的关联与屈光不正无关。在一组经斜视矫正师检查并被确定患有斜视的 7 岁儿童中，也复制了与该基因座的关联。在那群 5,200 名儿童中（其中 145 名患有斜视），领先变异与任何斜视和外斜视均有关，但与内斜视无独立关联。然而，斜视的基因解码基因要仙河风暴 指出，一些外斜视儿童可能在接受内斜视手术后变为外斜视，而且外斜视儿童的数量相当少（只有 28 名）。在 FinnGenn 队列中复制了这些等位基因与斜视的关联，该队列根据电子健康记录数据对患者进行表型分析。芬兰队列包括 3,515 例所有亚型的斜视病例（包括会聚性斜视、发散性斜视、麻痹性斜视和垂直斜视、调节性内斜视、间歇性异斜视等）和 173,384 例对照，WRB 多态性与“任何斜视”和“发散性斜视”相关，TSPAN10 多态性与“任何斜视”、“会聚性斜视”和“发散性斜视”相关。总体而言，数据表明这两种多态性对斜视的人群归因风险有显著影响，但还需要更多样本量更大、表型一致的 GWAS 研究。

斜视基因检测包括了拷贝数变异 (CNV)吗？

群体遗传变异的其他来源是拷贝数变异 (CNV) 和结构变异。CNV 是 DNA 大片段的重复或缺失，而结构变异是 DNA 的重排，例如倒位、从一条染色体到另一条染色体的序列插入或染色体之间的易位。CNV 是遗传变异的重要来源，也是产生人与人这间不同的重要因素，包括疾病的发生和天赋潜能的形成。许多常见的 CNV 代表良性多态性，但特定基因座的罕见 CNV 会导致疾病。CNV 会增加几种具有复杂遗传的神经精神疾病的遗传风险，包括智力障碍、自闭症谱系障碍、重度抑郁症、注意力缺陷多动障碍和图雷特综合症 。在斜视方面，一项研究报告称，内斜视样本中存在大量 CNV，而且三种特定的重复会显著增加内斜视的风险。他们将 1,614 名患有单独内斜视的白人与 3,992 名种族匹配的对照个体进行了比较，所有个体均在 Illumina Omni SNP 阵列上进行基因分型，并使用两种隐马尔可夫模型 (hmm) CNV 调用算法 PennCNV和 QuantiSNP来识别 CNV。三种罕见的复发性重复在内斜视患者中显著（p < 1 × 10 –6）更常见。4p15.2 处的 23 kb 重复包括未知的 lncRNA LOC101929161（也称为 lnc-SEL1L3–2）的外显子 1，并且与猴子保守，但在其他动物中不保守。 2p11.2 染色体上的重复跨越 lncRNA CYTOR和 microRNA miR4435，包含几个假定的调控区域，并且某些区域在哺乳动物中是保守的，但在其他脊椎动物中并不保守。10q11.22 染色体上的重复跨越两个 lncRNA：LINC00842和LOC105378577；三个蛋白质编码基因：ANTXRL（炭疽毒素受体样基因）、ANXA8L1（膜联蛋白 A8 样基因 1）和NPY4R（神经肽 Y 受体 4）；以及三个转录假基因：ANTXRLP1、FAM25BP和HNRNPA1P33。每次重复都会显著增加内斜视的风险 [OR 11.1（95% CI 4.6–25.2）、OR 14.16（95% CI 5.4–38.1）和 OR 8.96（95% CI 5.4–14.9）]。斜视基因解码基因检测正在进一步研究这些重复导致斜视的机制。

眼科致病基因鉴定基因解码基因检测指出，拷贝数变异与包括斜视在内的神经发育障碍有关。在神经典型患者中，已报道两例患有卡尔曼综合征、X 连锁鱼鳞病和斜视的病例，这些病例在 X 染色体上有部分重叠的缺失。ANOS1 和 STS 的缺失分别引起了卡尔曼综合征和 X 连锁鱼鳞病。两名患者中缺失的另外四个基因是NLGN4X、VCX-A、PUDP和PNPLA4。两名患者均无智力障碍或发育迟缓。

导致斜视发生的基因鉴定可以解释患者的慢性疲劳综合症

到目前为止，在 CCDD 中发现的一个导致斜视的致病基因。由于相应脑运动神经的神经元分化或轴突引导异常，眼部 CCDD 患者会出现一条或多条眼外肌麻痹。先天性眼外肌纤维化 (CFEOM) 影响脑神经 3 和 4，是由 KIF21A 、 TUBB3 、 TUBB2B 或 TUBA1A 的常染色体显性错义变异或 PHOX2A 的常染色体隐性变异引起的。Duane眼球后退综合征影响脑神经，导致一只或两只眼睛外展受限。大多数病例具有不同的致病基因，但CHN1或MAFB的常染色体显性变异可导致单独的 Duane 综合征， SALL4 的变异导致Duane-放射状射线综合征（Duane 综合征加上前臂发育异常）。Duane 综合征也是阿萨巴斯卡脑发育不良综合征 (ABDS)/Bosley–Salih–Alorainy 综合征 (BSAS) 的特征，由HOXA1的常染色体隐性变异引起。伴有进行性脊柱侧弯的水平凝视麻痹 (HGPPS) 涉及眼球无法外展或内收，是由ROBO3的常染色体隐性变异引起的。HOXB1变异导致一种综合征，包括面瘫和内斜视，同时眼球无法完全运动。然而，很明显，共同性斜视是由与 CCDD 不同的机制引起的，因为共同性斜视患者的运动能力和 MRI 上的脑运动神经功能和外观正常。

斜视基因检测如何明确斜视遗传综合症还是单纯性斜视？

虽然共同性斜视通常是单独的眼部疾病，但它也是许多遗传综合征和神经发育障碍的共同特征。唐氏综合征患者的斜视发病率为 33%。根据《眼科疾病的发病原因与针地性方案》，斜视与许多其他与智力障碍相关的染色体疾病有关，包括 7q 部分三体、10p 部分三体和 13q 重复。任何原因导致的智力障碍者患斜视的可能性都显著高于一般人群；比值比为 5.46。自闭症谱系障碍患者的斜视发病率也增加（8%–22%）。斜视的基因解码基因检测根据斜视是相关遗传综合征的特征，编制了一份可能与斜视有关的233个基因列表。对这些潜在基因的分析表明，它们优先在小脑、杏仁核和后腹顶叶皮层中表达，特别是在胎儿和早期发育阶段。

斜视在导致视力不佳的眼部疾病中也很常见，包括视网膜营养不良、先天性白内障、视神经发育不全和白化病。视力不佳是导致这些疾病中斜视发展的原因，但导致视网膜、视神经或晶状体发育不良或功能障碍的基因变化也可能影响眼球运动系统。

斜视基因检测的重要作用

斜视具有明显的遗传性，而其遗传机制复杂且异质性强。在个别家族中已发现几个相关基因座和候选基因，单纯的外显子组测序尚未揭示出在相当大比例的斜视患者中存在的明确致病变异，说明基因检测一定要伴随着基因解码进行使用。在整个人群中，GWAS 已确定两个基因座会增加斜视风险，每个基因座的影响大小都相当小。三种 CNV 会增加斜视风险；它们的 OR 很大，但很少见。许多神经发育障碍都包括斜视；一种假设是，单独的斜视可能是由基因调控改变引起的，而基因调控的改变会导致更严重的神经功能障碍。改变的基因调控可能是将所有斜视风险因素联系起来的共同机制。CNV 可能通过破坏增强子和沉默子与启动子的接近度来改变基因调控，GWAS 确定的 SNP 会影响附近基因的调控，环境风险因素会影响表观遗传甲基化，进而影响基因调控。需要使用基因解码技术进一步呈现和改进识别调控区域变异的方法，以充分了解斜视的遗传原因。