【佳学基因检测】视网膜变性基因检测如何帮助找到治疗靶点？

为什么要重视网膜色素变性基因检测？

视网膜色素变性（RP，遗传编码MIM 268000），作为一种遗传性视网膜疾病（IRD），其核心特征在于视杆细胞与锥体细胞的渐进性退化，这一过程不仅引发夜盲症状，还不可避免地导向视力全面丧失，是成人群体中双眼不可逆盲症的关键诱因之一。在全球范围内，RP占据了IRD病例的显著比例，其发病率大致为每3000人中有一例，但具体数字依据不同人口统计有所波动，从每9000人中一例到每750人中一例不等。值得注意的是，由于X连锁遗传模式在男性中更为显著，男性群体的患病率略高于女性。特别是在中国，研究数据指出城市区域患病率约为每930人中一例，而农村地区则上升至每372人中一例，尤其是在30岁以上的农村人口中，发病率高达每750人中一例，凸显了其作为最常见IRD形式的高发性。

RP的典型临床表现包括视网膜上的色素异常沉积，形成特征性的骨刺状图案，伴随血管萎缩及视盘呈现蜡样苍白，这三者合称为视网膜色素变性的经典三联征。这些征象的显现年龄、恶化速度及严重程度在患者间展现出显著的个体差异，体现了疾病的临床多样性。根据发病早晚，RP可分为早发型（症状于两岁前显现，预示快速进展）与晚发型（中年或之后出现早期症状，进展相对缓慢）。疾病的严重程度往往与其遗传模式紧密相关，其中常染色体显性遗传型相对较轻，而X连锁遗传型则最为严重。RP主要影响视网膜功能，涵盖视野范围、暗适应能力、视力清晰度、色觉感知及视杆细胞的电生理活动。此外，近视、散光、白内障及随年龄增长可能加剧的囊性黄斑水肿，是RP患者常见的继发性眼部问题。

临床进程上，RP可划分为早期、中期至晚期三个阶段，各阶段症状逐渐加剧。早期以夜盲为主要表现，但因初期对生活影响不大，患者往往延迟就医至症状显著的中晚期。中期时，夜盲加剧，伴随III型色盲（黄蓝色盲）及光敏感症状，视网膜色素上皮释放的色素在中周边区域形成骨刺状沉积，视盘蜡样苍白开始显现。进入晚期，患者视力严重受限，仅余隧道视野，锥体细胞退化导致视力全面丧失，眼底检查可见色素在整个视网膜包括黄斑区的广泛沉积。

RP作为一组遗传性疾病，其遗传模式复杂多样，包括常染色体显性（AD，约占15%–25%）、常染色体隐性（AR，5%–20%）、X连锁（XL，5%–15%）、单纯性或散发性（40%–50%），以及极为罕见的双基因和线粒体遗传方式。大多数遗传变异聚焦于视杆细胞，少数影响视网膜色素上皮，通过多种机制如细胞凋亡、光毒性损伤、内质网应激等导致视杆细胞死亡，进而引发连锁反应，影响锥体细胞及视网膜色素上皮的健康。

鉴于RP在临床、遗传及形态学上的高度异质性，其复杂程度堪比“眼科领域的不明原因发热”。然而，通过佳学基因等先进检测技术的基因解码，我们能够深入解析疾病背后的基因变异信息，为RP的基因诊断与遗传咨询提供精准指导。

表1：基因解码从结构与功能的角度列出参与RP发生的致病基因

大多数遗传变异已被证实会导致 RP，并且大多数遗传变异仅限于感光细胞；其中最少见的是发生在 RPE 细胞中的变异。各种遗传模式及其相关基因如下所述。其中一些基因表现出不止一种遗传模式。这些基因根据其对一种模式的偏好（最有可能遵循）进行描述。

表２：与非综合征性视网膜色表变性致病基因及其遗传方式相关的基因

常染色体显性RP

常染色体显性RP（ADRP）约占所有RP患者的30%–40%，其中38%包括扰乱剪接模式的基因缺陷。未受控制的剪接可能导致各种人类疾病，但其中大部分与ADRP相关（原因未知）。已确认超过20个不同基因导致ADRP，其中只有一些覆盖了相关百分比的患者。

引起疾病的基因可分为两类：最常见的基因和罕见基因，具体如下。

最常见的基因

视紫红质基因（Rhodopsin gene）

视紫红质（RHO），又称RP4，是首个被确认导致RP的基因。该基因跨越5.5 kb的DNA，由五个外显子组成。它编码一个含有348个氨基酸的蛋白质，称为视紫红质，占视杆外段（ROS）盘的蛋白质含量的90%以上，提供暗适应（低光视觉）。它是最研究的G蛋白偶联受体（GPCR）。视紫红质的特征三维结构由七个跨膜螺旋（TM）组成，具有胞外N-末端和胞内C-末端。

RHO变异已知覆盖了所有ADRP病例的26.5%。在所有RP患者中，有10%的病例由于该RHO基因的遗传变异而引起。全球RP患者中的热点位点包括氨基酸位置135、190和347。基因的胞内区域中的变异与症状的严重形式相关。RHO基因的变异pro347leu导致最严重的RP形式。视紫红质基因的病理变异可根据其细胞和生化特征分为七个不同类别。然而，所有这些变异最终导致视杆细胞的死亡，从而引发RP。许多变异尚未进行详细研究并且未分类。

在中国、日本、法国、意大利、比利时、西班牙和伊朗ADRP患者中，视紫红质基因的变异比例分别为8.9%–16.7%、11.5%、18.3%、16%、14%、8%–21%和23.8%。

前mRNA加工因子31基因（Pre-mRNA processing factor 31 gene）

前mRNA加工因子（PRPF31）基因位于第19号染色体上，跨越16.3 kb。该基因的遗传变异与RP的关联于2001年首次发现。它编码6种不同的蛋白编码转录本，其中最常表达的转录本由14个外显子组成，13个编码，1个非编码。这是最大的转录本，产生一个由499个氨基酸组成、分子量为55 kDa的蛋白质。PRPF31的功能结构域包括Nop结构域、柔性环、螺旋卷曲域和顶端。Nop结构域具有U4结合的特异性，柔性环保护RNA免受自由基攻击。

对于ADRP来说，最常见的剪接因子基因是PRPF31。剪接因子对视网膜发育和维持视觉功能至关重要。这些因子已被证明在所有类型的细胞中控制剪接过程，但编码这些因子的基因中引起疾病的变异仅限于视网膜。PRPF31在视网膜中的高表达说明视网膜对剪接的重度依赖。作为U4 snRNP的一部分，PRPF31对于U4/U6.U5三聚体snRNP的组装及其稳定性至关重要。遗传变异导致复合物（U4/U6.U5三聚体snRNP）的不稳定化，最终导致细胞凋亡。

在PRPF31中已经鉴定出了大量的遗传变异（>100个），涵盖了ADRP病例的5%–10%。最常见的变异与外显子6–10相关。这些变异的疾病机制是单倍体不足，这也是导致疾病表型不完全穿透的最显著特征。观察到PRPF31蛋白的减少影响了包括RHO、ROM1、FSCN2和GNAT1在内的基因的剪接选择。患者表现出在30岁之前完全失明。

周围蛋白2基因（PRPH2）

周围蛋白2基因，亦被称作视网膜变性缓慢（RDS）基因，位于染色体6的p21.1区域。该基因由三个外显子构成，跨越了26,395个碱基对的DNA序列。其名称“视网膜变性缓慢”源于最初在大鼠中观察到的视网膜变性现象，这一现象由PRPH2基因的异常所导致。1991年，通过基因解码技术，在常染色体显性视网膜色素变性（ADRP）的发病机制中发现了PRPH2基因的变异，从而确立了它是ADRP的常见致病原因之一。据统计，约有5%至9%的ADRP患者存在PRPH2基因的缺陷。

当PRPH2基因与ROM1基因同时发生变异时，还可能引发双基因视网膜色素变性（RP）。人类PRPH2/RDS基因编码一种分子量为39千道尔顿（kDa）的糖蛋白，即周围蛋白-2或视网膜变性慢蛋白。这种糖蛋白由346个氨基酸组成，主要存在于视杆细胞和视锥细胞这两种感光细胞的外节中。它通过与视杆外节膜蛋白（ROM1）形成复合物，对视盘的结构和功能进行调控。研究表明，60%至80%的野生型周围蛋白-2是维持外节视盘稳定所必需的。

通过全外显子组测序结合基因解码分析技术，视网膜致病基因的鉴定进一步揭示了周围蛋白-2作为四跨膜蛋白家族成员的特性。其结构包括四个螺旋跨膜结构域（M1-M4）和两个椎间盘内环（D1和D2环）。C末端区域在膜融合过程中发挥着关键作用，这对于椎间盘的形态形成和脱落至关重要。周围蛋白-2以寡聚体（由二聚体组成）的形式进一步形成四聚体，这一过程由D2环介导。D2环包含对蛋白质结构至关重要的半胱氨酸残基，其中Cys150是形成四聚体的先决条件。四聚体的形成对于蛋白质正确靶向新形成的外节椎间盘膜至关重要，它可以形成同型四聚体或与ROM1蛋白形成异型四聚体复合物。

与数据库比对基因检测相比，基因解码分析在ADRP疾病的研究中发现，大多数PRPH2基因的变异集中在D2环的特定区域（Lys193至Glu226），且这些变异多为错义突变。动物实验表明，突变的周围蛋白/rds会导致感光细胞外节缩短，进而引发外节视盘的吞噬作用，最终导致视网膜变性。目前已知PRPH2基因中存在超过175种基因突变，这些突变与不同类型的视网膜营养不良有关。此外，该基因的遗传变异还与其他视网膜营养不良病症存在关联。

在不同人群中，ADRP患者PRPH2基因变异的发生率存在差异，如意大利人中为0%，西班牙人为3.9%，北美人为3.5%，日本人为14.1%，美国人和瑞典人为8%，法国人为10.3%，而比利时人为4.7%。这些数据反映了PRPH2基因变异在不同遗传背景下的多样性和复杂性。

视网膜色素变性1基因（RP1）

视网膜色素变性1基因（RP1）由四个外显子构成，然而，仅最后三个外显子负责编码蛋白质。其中，外显子4是最大的一个，占据了蛋白质编码区的85%。这一基因在1999年首次被发现与常染色体显性视网膜色素变性（ADRP）存在关联，成为第四个被确认与ADRP相关的基因。在ADRP病例中，RP1约占5.5%，而在常染色体隐性视网膜色素变性（ARRP）病例中则仅占1%。

RP1基因编码的蛋白质由2156个氨基酸组成，分子量约为240千道尔顿（kDa），是一种光感受器特异性的微管相关蛋白。该蛋白质最初被称为氧调节蛋白-1，但鉴于其在ADRP中的作用，现已更名为视网膜色素变性1蛋白。该蛋白质由两个关键的结构域组成：DCX结构域，它使蛋白质能够与微管发生相互作用；以及BIF结构域，它参与调节光感受器的正常形态发生。对于光感受器的存活而言，DCX结构域具有至关重要的作用。

视网膜色素变性1蛋白定位于光感受器（包括视杆细胞和视锥细胞）的轴丝和连接纤毛上，其功能在于调控其他蛋白质从光感受器的内节向外节的转运、纤毛结构的维护以及外节盘膜的稳定性。

RP1基因既与ADRP（大多数情况下）相关，也与ARRP（少数情况下）相关联。值得注意的是，由RP1基因变异诱发的ARRP疾病症状通常比其诱发的ADRP更为严重。动物实验研究表明，导致RP1变异的ADRP通过显性负向机制发挥作用。

在RP1基因中，已鉴定出多种类型的变异，总计达185种，其中147种为截短变异，38种为错义变异。特别是，位于外显子4中氨基酸位置500至1053的区域被视为ADRP的变异热点。根据这些变异对RP1功能的影响，可以将它们分为四类：I类变异影响第2和第3外显子，以功能丧失的方式起作用；II类变异位于热点区域，包括第4外显子的氨基酸位置500–1053，这些变异通过显性负效应导致ADRP；III类变异导致功能丧失，进而引发ARRP，这些变异涵盖了第4外显子中氨基酸位置264–499和1054–1751；IV类变异则涉及靠近3'端的第4外显子区域的变异。

在不同的人群中，RP1基因变异导致ADRP的患病率存在差异。例如，在比利时、西班牙、意大利、法国、美国和英国人群中，这一比例分别为10.5%、3.5%、5%、5.3%、7.7%以及8%至10%。这些数据反映了RP1基因变异在不同遗传背景下的分布和频率。

肌苷酸脱氢酶-1基因（IMPDH1）

肌苷酸脱氢酶-1（IMPDH1）是引发常染色体显性视网膜色素变性（ADRP）的第五大常见基因，约占美国和欧洲所有视网膜色素变性（RP）病例的2.5%，以及ADRP病例的5%至10%。该基因定位于染色体7的q32.1区域，包含18个外显子。其遗传变异不仅与ADRP（大多数情况下）相关，还罕见地与莱伯先天性黑蒙症（LCA）有关联。IMPDH1相关的RP通常表现为RP的严重形式，具有病情进展迅速和发病年龄早的特点。

IMPDH1基因编码的蛋白质是人类体内表达的一种IMPDH同工型，主要在视网膜的感光细胞外核层、内节以及突触末端表达。这种蛋白质在生物体内作为合成黄嘌呤单核苷酸的催化剂，是鸟嘌呤核苷酸合成途径中的一个关键限速步骤。IMPDH蛋白的催化区域由一个a/b桶状结构（由八条链组成）构成，该催化区的两侧则分布着两个胱硫醚β-合成酶重复序列（CBS结构域）。这些蛋白质以同源四聚体的形式存在，能够与单链核酸结合，并通过CBS结构域与多核糖体相互作用。这些复杂的相互作用在细胞的复制、转录、翻译以及核酸代谢等过程中发挥着重要作用。

在人类中，IMPDH1的典型异构体由514个氨基酸残基组成。然而，视网膜中还存在两种特殊的剪接变体，它们的氨基酸序列长度分别为546个和595个。尽管这些异构体在C端区域具有相似性，但含有595个氨基酸的异构体在N端区域存在明显的延伸。

尽管IMPDH1是一种普遍表达的蛋白质，但其特定变异却主要影响视网膜，导致视网膜变性。引发ADRP的变异通常位于CBS结构域周围。这些变异并不直接影响同源四聚体的形成或蛋白质的催化活性，而是以功能获得或显性负性的方式发挥作用。进一步的研究发现，这些变异可能导致蛋白质的错误折叠和聚集，进而引发视网膜变性。此外，变异还可能导致鸟嘌呤核苷酸池的大小发生变化，由于视网膜对能量的需求极高，因此这种变化对视网膜尤为不利。

前mRNA加工因子8（PRPF8）基因

前mRNA加工因子8（PRPF8）基因定位于染色体17的p13.3区域，其基因结构包含43个外显子。在众多的剪接体蛋白中，PRPF8以其高度的保守性和庞大的体型脱颖而出，其分子量达到了220千道尔顿（kDa），并占据着剪接体的核心位置。

PRPF8在剪接体的功能中扮演着多重角色，它深度参与U5 snRNP的多种生物学过程，包括但不限于识别RNA的分支区域和剪接位点、促进U4/U6.U5三snRNP的组装与稳定、确保外显子的正确对齐，以及激活剪接体的催化核心。特别地，PRPF8中的Jab1/MPN结构域对SNRNP200的解旋酶活性具有精细的调控作用：整个结构域能够刺激这种酶活性，而其C端部分则参与抑制这种活性，从而维持酶活性的平衡。

尽管PRPF8在生物体内广泛表达，但其特定变异却专一性地导致视网膜功能障碍。PRPF8介导的视网膜色素变性（RP）被认为是纤毛功能障碍的直接后果。迄今为止，在PRPF8基因中已鉴定出与RP13相关的22种变异，其中大多数变异集中在基因的末端外显子区域，即Jab1/MPN结构域所在的位置。这些变异可能导致PRPF8的mRNA转录本逃避非介导的mRNA衰变（NMD）机制，进而使得这些无功能的变异蛋白在细胞内积累。这种积累会扰乱PRPF8的正常水平，最终引发视网膜功能障碍。

此外，研究还揭示了PRPF8与视网膜健康之间一个鲜为人知的联系：昼夜节律。在小鼠模型中的实验表明，PRPF8参与了昼夜节律的正确调节过程。这一发现提示我们，昼夜节律的紊乱可能会与其他环境因素（如强光照射、衰老等）相互作用，共同促进视网膜疾病的发生与发展。

核受体亚家族 2 E 组成员 3 基因

核受体亚家族 2 组 E 成员 3 ( NR2E3 ) 基因位于 15q23 位置，由 8 个外显子组成，跨越 7.7 kb 的 DNA。该基因于 1999 年被发现。由该基因引起的视网膜疾病包括 ADRP、ARRP、增强型 S 锥综合征、戈德曼-法夫尔综合征和聚集性色素性视网膜变性。

该基因编码一个 45 kDa 的蛋白质，有 410 个氨基酸残基，是一种光感受器特异性转录因子，在视杆细胞的发育和维持中起着至关重要的作用。它促进视杆特异性基因（如 RHO）转录，并通过与CRX、NRL和NR1D1等其他基因结合来抑制视锥特异性基因。它具有核受体结构，涉及 N 端 A/B 结构域（高度可变）、C 结构域（高度保守，形成 DBD）、D 结构域（最灵活，也称为铰链结构域）和 C 端 E/F 结构域（保守的二级结构，也称为 LBD）。DBD 控制 DNA 结合和与 CRX 的相互作用。LBD 参与同源二聚化，这是转录抑制所必需的。

继RHO中的 P23H 之后，NR2E3中的 G56R是导致 ADRP 的第二大常见变异。该变异分别占西班牙、美国、欧洲和中国家庭中所有 ADRP 病例的 1%–2%、3.5%、1.2%、3.4% 和 1.2%。

小核糖核蛋白 U5 亚基 200 (snRNP200) 基因

小核核糖核蛋白 U5 亚基 200 ( snRNP200 ) 基因位于 2q11.2，由 45 个外显子组成。剪接体（前 mRNA 剪接机制）是由蛋白质和 RNA 亚基组成的复合体。它由 U1、U2、U4、U5 和 U6 等 snRNP 组成。snRNP200 基因编码一种 U5 特异性蛋白质（称为 hBrr2，具有 2136 个氨基酸残基），该蛋白质可催化 U4/U6 的解旋（ATP 依赖性），这对于剪接体活化至关重要。该蛋白质具有两个 DExD/H 盒 ATPase 结构域，每个结构域后都有一个 Sec63 结构域。密码子编号 3260 充当变异热点。视网膜色素变性（RP)的变异热点与 U4 snRNP 结合通道相关。在斑马鱼模型中，观察到变异会影响这种解旋并导致视杆细胞变性。但致病机制尚不清楚。

2009 年，snRNP200首次被确认为 ADRP 的病因（发生在两个中国家族中）。其占所有 ADRP 病例的 1.6%。在中国、西班牙和美国人群中， snRNP200在 ADRP 中的变异频率分别为 5.8%、2.3% 和 1.5%。

Kelch 类似家庭成员 7 基因

Kelch 样家族成员 7 ( KLHL7 ) 基因位于染色体 7p15.3 位置。它有 15 个外显子。它被发现与斯堪的纳维亚家族中的 ADRP 有关。 该基因占 ADRP 病例的 1%–2%。

该基因编码两种蛋白质亚型（分别具有 564 和 586 个氨基酸残基），它们具有不同的 5' 外显子。这两种亚型都含有三个功能域：BTB、BACK 和 Kelch。它是 BTB-Kelch 家族的一种蛋白质，在泛素化中发挥作用。所编码蛋白质广泛表达于视杆细胞以及其他身体组织，包括心脏、睾丸等。KLHL7 的调节表达对细胞存活和体内平衡至关重要。这种蛋白质的生物学功能尚不十分清楚。在视网膜中，它被认为可以稳定 E3 连接酶复合物的形成。其 E3 活性由 BTB 和 BACK 结构域发挥。BACK 结构域变异会影响其伴侣活性（在 E3 连接酶和靶底物之间），导致底物在感光细胞内积累和细胞毒性。

KLHL7基因变异与晚发型、进展缓慢的 ADRP（RP42）有关，也与克里斯波尼综合征或 1 型冷诱发出汗综合征有关。其表达改变与帕金森病的发病机制有关。 

视锥细胞-视杆细胞同源框基因

视锥细胞-视杆细胞同源框 ( CRX ) 基因位于 19q13.33。它编码一种含有 299 个氨基酸的蛋白质，这是一种同源域转录因子，对光感受器具有特异性，并控制其他光感受器特异性基因的表达。其表达主要见于光感受器和松果体细胞。它通过与其他一些转录因子 ( NRL 、 RAX和NR2E3 )相互作用，在光感受器的分化和维持中起着至关重要的作用。该蛋白质结构具有三个结构域：同源域（与其他视网膜基因的 DNA 结合）、 WSP 结构域和 OTX 结构域。错义变异仅限于同源域，而具有过早终止密码子的移码变异仅限于 OTX 结构域。两种类型的突变均以显性负性方式起作用。遗传变异与各种形式的 IRD 有关，包括视锥细胞营养不良症、LCA、黄斑变性和 RP。这些疾病的遗传模式主要是 AD。

前 mRNA 加工因子 3 基因

前 mRNA 加工因子 3 ( PRPF3 ) 基因位于 1q21.2 位置，横跨 32 kb 的基因组 DNA，具有 16 个外显子。它编码一种具有 683 个氨基酸和 77 kDa 分子量的蛋白质，该蛋白质位于神经节细胞、中间神经元和感光细胞的细胞核中，由三个结构域组成：PWI、PRP3 和 DUF1115。该蛋白质与 U6 snRNA 结合，是 snRNP、U4/U6 的重要组成部分。它还通过与其他剪接体蛋白（PRPF4 和 PRPF6）相互作用来调节 U4/U6.U5 三 snRNP 的稳定性。

PRPF3的杂合变异导致 RP18（RP 的早发形式），占所有 ADRP 病例的 1.5%。首个导致 ADRP 的PRPF3变异于 2002 年被报道。目前已鉴定出PRPF3中 RP18 的 10 个变异。其中，8 个错义突变聚集在 C 末端结构域（高度保守，是与 U4/U6 snRNA 和其他剪接因子结合所必需的）。T94M 是全球最常见的变异。它已在各种 ADRP 人群中被发现，包括美国、丹麦、英国、日本、韩国、西班牙和瑞士。

TOP1结合精氨酸/丝氨酸丰富蛋白，E3泛素连接酶基因

TOP1 结合精氨酸/丝氨酸富集蛋白，E3 泛素连接酶 ( TOPORS ) 基因位于 9p21 位置，具有三个外显子。它跨越 13 kb 的基因组 DNA，编码名为拓扑异构酶 I 结合、精氨酸/丝氨酸富集、E3 泛素蛋白连接酶 6 的蛋白质。该蛋白质有 1045 个氨基酸，已知与 p53 和拓扑异构酶 I 相互作用。它表现出普遍表达，并在不同类型的细胞中发挥不同的功能。它位于视网膜感光细胞的内节。它是感光细胞感觉纤毛的组成部分，并调节感光细胞的初级纤毛依赖性发育和功能。

这是一种普遍表达的基因，但变异只会导致 ADRP（RP31）。首先， 2007 年发现了TOPORS中导致 ADRP 的变异（在一个大型法裔加拿大家族和一个小型德国家族中）。已知该变异导致 1%—2% 的 ADRP 病例。报告的大多数变异位于最后一个外显子上，导致过早终止密码子 (PTC)，从而逃避 NMD。这些变异通过单倍体不足机制起作用。

稀有基因

脂联素受体 1 ( ADIPOR1 ) 基因位于 1q32.1，由 11 个外显子组成。编码的蛋白质充当激素脂联素的受体，并调节葡萄糖水平和脂肪酸的分解代谢。在视网膜中，ADIPOR1 缺乏会对光感受器对膳食中的二十二碳六烯酸 (DHA) 的吸收产生负面影响。由于这种 DHA 比例对于视紫红质的功能至关重要，ADIPOR1 缺乏会导致光感受器损伤，并最终导致视力障碍。基因变异可能导致孤立性视网膜色素变性（RP)以及综合征性 RP。2016 年，在一个中国家族中发现了第一个导致 ADRP 的ADIPOR1基因变异。

ADP 核糖基化因子类 GTPase 3 ( ARL3 ) 基因位于 10q24.32，由六个外显子组成。它编码一种 GTPase 蛋白，该蛋白与 RP2 和 UNC119 结合，属于 ADP-核糖基化因子 (ARF) 家族。它在蛋白质运输到光感受器 OS 中起着重要作用，对视网膜轴丝形成和纤毛发生至关重要。p.Tyr90Cys 是ADIPOR1中发现的第一个ADRP 变体。错义变异会影响蛋白质折叠和 GTP 结合/交换。

视网膜黄斑营养不良蛋白 1 ( BEST1 ) 基因位于 11q12.3，由 14 个外显子组成。该基因编码一种膜蛋白（由 585 个氨基酸组成），该蛋白可形成同源寡聚体。跨膜蛋白可作为阴离子通道发挥作用，还可调节 RPE 内钙的细胞内信号传导。该基因与五种表型有关：视网膜黄斑营养不良症、常染色体隐性视网膜黄斑营养不良症、成人型视网膜黄斑营养不良症、常染色体显性玻璃体视网膜脉络膜病变和视网膜色素变性。已发现 200 多种BEST1基因变异，可导致各种形式的视网膜营养不良。2009年首次描述了BEST1基因变异与视网膜色素变性（RP)的关联。 

碳酸酐酶 ( CA4 ) 基因位于 17q23.1，由 13 个外显子组成。这是唯一在视网膜外（脉络膜毛细血管中）表达的视网膜色素变性（RP)致病基因。 它维持外层视网膜的 pH 值，这对于光感受器的正常运作至关重要。

它编码一种称为碳酸酐酶 IV 的蛋白质。它已被确定为 RP（RP17），并且还与青光眼和中风有关。导致视网膜色素变性（RP)的CA4遗传变异会导致蛋白质折叠错误，从而损害CA4向细胞表面的运输，从而导致内质网应激诱导的细胞凋亡，并最终导致视网膜变性。

肌束蛋白肌动蛋白结合蛋白 2，视网膜 ( FSCN2 ) 基因是一种位于 17q25 的光感受器特异性基因，由 9 个外显子组成。它编码一种由 516 个氨基酸组成的蛋白质。编码的蛋白质是肌动蛋白结合蛋白家族的成员，可调节光感受器 OS 的形态发生。FSCN2被认为是RP17的候选基因。

鸟苷酸环化酶激活剂 1B ( GUCA1B ) 基因位于 6p21.1。它编码一种称为鸟苷酸环化酶激活蛋白 (GCAP) 的蛋白质。GCAP 参与调节感光细胞的光敏感性，从而参与其光反应。目前仅发现一种GUCA1B基因变异（错义变异 G157R）用于 RP。这种变异导致蛋白质滞留在感光细胞的 IS 中，最终导致感光细胞死亡和视网膜变性。

己糖激酶 1 ( HK1 ) 基因位于 10q22.1，由 29 个外显子组成。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步。编码的蛋白质普遍表达并定位于线粒体外膜。HK1 的遗传变异与四种表型相关：非球形红细胞溶血性贫血、Russe 型遗传性运动和感觉神经病、RP79 和伴有视力缺陷和脑异常的神经发育障碍。日本患者中发现了第一例由HK1变异 (E847K) 引起的视网膜色素变性（RP)病例。这些变异可能会影响糖酵解或线粒体活性，或两者兼而有之。

光感受器间基质蛋白聚糖 1 (IMPG1) 基因位于 6q14.1，由 17 个外显子组成。它编码一种 150 kDa 的糖蛋白，是视网膜 IPM 的主要成分。它在维持光感受器活力以及神经视网膜粘附于 RPE 方面发挥着重要作用。与 IMPG1 相关的视网膜缺陷包括 ADRP 和常染色体隐性黄斑营养不良症。

驱动蛋白家族成员 3B ( KIF3B ) 基因位于 20q11.21，共有 9 个外显子。它编码一种称为驱动蛋白家族成员 3B 的蛋白质，该蛋白质参与有丝分裂/减数分裂时的染色体运动。遗传变异导致非综合征性 ADRP (RP89) 和综合征性 ADRP。借助功能分析，已证明变异会增加初级纤毛的长度并损害视紫红质运输。

神经视网膜亮氨酸拉链 (NRL) 基因位于 14q11.2-q12，有七个外显子。它是第三个被确定为 ADRP 的基因。它编码一种转录因子，该转录因子调节视杆特异性基因，因此通过与 CRX 基因协调，在决定视杆命运方面发挥关键作用。基因变异可能导致 ADRP 和 ARRP。功能获得性变异导致 ADRP（早发性，RP27），而功能丧失性变异已知会导致 ARRP。所有已知变异都位于 Pro49、Ser50 和 Pro51。

前 mRNA 加工因子 4 ( PRPF4 ) 基因位于 9q32，由 14 个外显子组成。编码的蛋白质分子量为 60 kDa，与 PPIH 和 PRPF3 形成复合物。它是 snRNP 的一部分：U4/U6 和 U4/U6.U5。已知 PRPF4 的两种变体（错义变体 Arg192His 和Pro315Leu）可导致 RP。

前 mRNA 加工因子 6 ( PRPF6 ) 基因位于 20q13.33，由 21 个外显子组成。它编码一个 102 kDa 的 U5 snRNP 相关蛋白，该蛋白在 U4/U6.U5 三 snRNP 的形成中起重要作用，充当二 snRNP 和 U5 snRNP 之间的分子桥梁。在PRPF6中，仅发现了一种变体 (c.2185C>T，Arg729Trp)，它会导致缺陷蛋白在卡哈尔体中积累，从而影响 snRNP 组装。

视黄醇脱氢酶 12 ( RDH12 ) 基因位于 14q24.1，由 7 个外显子组成。编码的蛋白质充当 NADPH 依赖性视黄醇还原酶，在感光细胞中从全反式视黄醇（在运输到 RPE 之前）生成全反式视黄醇。遗传变异会导致 RP、LCA、早发性视网膜变性和 Stargardt 病。它是所有 LCA 病例中 3.4%–10.5% 的病因。不同种族背景的致病遗传变异不同。

视网膜外节膜蛋白 1 ( ROM1 ) 基因位于 11q12.3，由三个外显子组成。它是PRPH 2基因的同源物，这两个基因对于 OS 盘的形态形成至关重要（维持盘的边缘区域并调节盘的大小）。这两种蛋白质都可以同源或异源二聚化以正常运作。该基因显示具有PRPH 2的视网膜色素变性（RP)双基因遗传。它充当修饰基因，而PRPH 2是其靶标。

RP9 前 mRNA 剪接因子基因 ( RP9 )位于 7p14.3，有七个外显子。编码的蛋白质称为 RP9 或 PAP1，是一种非 snRNP 剪接因子，可作为 Pim-1 激酶的靶标和伙伴。遗传变异会导致 ADRP (RP9) 和同心 RP。

信号蛋白 4A ( SEMA4A ) 基因位于 1q22，由 18 个外显子组成。编码的蛋白质是一种跨膜蛋白，属于信号蛋白家族。它在感光细胞受体的跨膜配体中起着重要作用。它在眼睛和大脑中表达。遗传变异会导致 ADRP (RP35) 和视锥细胞营养不良症 (CORD)。一些遗传变异会影响蛋白质定位或 ER 应激，而其他遗传变异则不遵循这种发病机制。

分泌性磷蛋白 2 ( SPP2 ) 基因位于 2q37.2，有 10 个外显子。该基因在基因组 DNA 上横跨 27 kb，编码分泌性磷蛋白（分泌性磷蛋白 2），属于半胱氨酸超家族。显性负变异会导致光感受器和 RPE 毒性，并最终因蛋白质积聚而导致视网膜退化。

常染色体隐性视网膜色素变性

常染色体隐性视网膜色素变性 (ARRP) 占所有视网膜色素变性（RP)患者的 50%–60%，血缘关系是常染色体隐性遗传病的主要原因。已知有 40 多个基因可导致 ARRP，但只有少数基因导致高比例。所有其他基因都很罕见（≤1% 的病例）。这些基因描述如下。

最普遍的基因

Usherin基因

usherin ( USH2A )基因位于 1q41。该基因横跨基因组 DNA 的 800 kb，具有 73 个外显子（外显子 71 是耳蜗特异性的）。它是孤立性 ARRP 以及综合征性 ARRP 中最常见的基因。它是所有 ARRP 病例中 8%–9% 的病因。

它编码 ​​Usherin 蛋白。该蛋白在耳蜗毛细胞的发育和光感受器维持中起着重要作用。它在视网膜（光感受器的内节）和内耳的支持组织中表达。它有 48 个结构域，其中 10 个是层粘连蛋白表皮生长因子样 (LE) 结构域，2 个是层粘连蛋白 G 样结构域，35 个是纤连蛋白 III 型 (FN3) 结构域，1 个是富含半胱氨酸的结构域。

可变剪接产生两种亚型：亚型 a（短）和亚型 b（长）。亚型 a 长 5 kb，有 21 个外显子，编码 170 kDa 蛋白质。亚型 b 长 15 kb，编码 600 kDa 蛋白质。长亚型主要在成人视网膜（感光细胞）中表达。

基因变异会导致两种表型：非综合征性视网膜色素变性（RP)和 Usher 综合征 2a 型。已知USH2A基因有 1100 多种致病变异，包括错义、无义、剪接、缺失、插入、插入缺失和大型重排。插入变异会导致最严重的 ARRP 形式，其次是剪接和错义变异。

ATP 结合盒，亚家族 A，成员 4 基因

ATP结合盒亚家族 A 成员 4 ( ABCA4 )基因位于 1p22.1，由 50 个外显子组成。编码的蛋白质由 2773 个氨基酸组成。它在感光细胞的外节中表达，在清除视觉周期中间代谢物方面发挥重要作用。ABCA4 功能障碍会影响这种清洁功能，导致 RPE 细胞毒性，最终导致 RPE 和感光细胞功能障碍。

该基因于 1997 年首次被确定为导致 Stargardt 病的原因。它是波兰 IRD 的最常见原因。它是导致 Stargardt 病 1 的最常见原因，也是导致 RP、视锥杆细胞营养不良和年龄相关性黄斑变性的因素。其中，ARRP (RP19) 具有最严重的表型，并且影响两种类型的感光细胞。在ABCA4中，共计已鉴定出 1513 种变异。总变异中有 61% 为错义类型，而 23% 为截短类型。欧洲每个国家都有一个特定的最常见变异，其频率高于其他国家；例如荷兰的 C.768G>T，p.[Leu541Pro；德国为 Alal038Val]，西班牙为 Arg1129Leu，西欧/北欧为 p.[Gly863Ala, Gly863del]。p.(Gly1961Glu) 是ABCA4最常见的致病变异，起源于东非（在 10% 的索马里人中发现）。然而，由于人口迁移，它已传播到世界各地。

视网膜色素上皮 65 基因

人类视网膜色素上皮 65 ( RPE65 )基因位于 1p31，跨越 20 kb 的 DNA。它由 14 个外显子组成，编码一种由 533 个氨基酸组成的蛋白质，称为视网膜色素上皮特异性 65 kDa 蛋白。该蛋白质有两种形式：一种是膜结合形式，称为 mRPE65，另一种是可溶形式，称为 sRPE65。它在 RPE 细胞中表达，用于维生素 A 的代谢。它作为一种酶（异构酶），将维生素 A（全反式视黄酯）转化为 11 顺式视黄醇，这种 11 顺式视黄醇被氧化为视觉发色团（11 顺式视黄醛），这在光感受器的光敏色素形成（驱动光转导）中起着至关重要的作用。该蛋白质对于视锥细胞视蛋白的正确定位和存活也很重要。

5% 的视网膜色素变性（RP)病例是由 RPE 细胞的基因缺陷引起的，而RPE65基因又占了其中的 50%。RPE65变异会导致光感受器退化，从而导致 RP（主要是 ARRP，很少是 ADRP）和 LCA。RPE65相关的 IRD 发病年龄非常早（从出生到五岁），患者在 40 岁时视力完全丧失（法定失明）。在不同人群中，该基因占视网膜色素变性（RP)病例的 0.6%–6%，占 LCA 病例的 3%–16%。该基因已发现 300 多种变异，其中大多数是点变异。

磷酸二酯酶 6 基因复合物

磷酸二酯酶 6 基因复合物 ( PDE6复合物)是光感受器细胞质中 cGMP 浓度的调节剂。它在视觉光转导级联中起着重要作用。该复合物由异四聚体组成，在两种类型的光感受器（视杆细胞和视锥细胞）中都有两个催化亚基和两个抑制亚基。在视杆细胞中，催化亚基为 α ( PDE6A ) 和 β ( PDE6B )，两个 γ ( PDE6G ) 亚基充当抑制亚基。在视锥细胞中，两个 α ( PDE6C ) 亚基形成催化核心，抑制核心由两个 β ( PDE6H )亚基形成。

视杆细胞特异性PDE6基因家族的变异会导致 ARRP，而视锥细胞特异性PDE6基因家族的变异会导致全色盲。在所有 ARRP 病例中，8% 是由视杆细胞特异性PDE6基因家族的变异引起的。但是，仅编码PDE6A和PDE6B亚基的基因的变异就会导致相当一部分 ARRP 病例。

在视杆细胞的视觉光传导级联中，光激发的视紫红质激活传导蛋白，进而导致 PDE6复合物抑制亚基的释放。这导致PDE6复合物催化亚基 (PDE6α 和 β) 的激活，从而水解 cGMP，导致膜超极化（将光转换成神经脉冲）。变异导致视杆光感受器膜阳离子通道 (cGMP 门控) 永久开放，允许过量细胞外离子进入细胞。所有这些最终导致视杆细胞凋亡。

磷酸二酯酶 6A 基因

磷酸二酯酶 6A ( PDE6A )基因位于 5q32 位置，横跨 87kb 的 DNA。它由 22 个外显子组成，编码 860 个氨基酸的蛋白质。它是第 7 个被确定为视网膜色素变性（RP)的基因位点，占所有患有严重疾病的 ARRP 病例的 4%。 1995 年首次发现了该基因中导致 ARRP 的变异。

到目前为止，已报道该基因有 40 个变异可致病，其中大多数（65%）为点变异。PDE6A基因占北美所有 ARRP 患者的 3%–4%，而在西班牙、日本和英国的人群中则发现了罕见的PDE6A相关视网膜色素变性（RP)病例。在巴基斯坦、法国、德国和以色列人群中，引起 ARRP 的PDE6A变异的贡献分别为 2%、2%、1.6% 和 1%。

磷酸二酯酶 6B 基因

磷酸二酯酶 6B ( PDE6B )基因编码PDE6复合物的 β 亚基，位于 4p16.3 位置，跨越 45 MB DNA。它由 22 个外显子组成，编码 854 个氨基酸的蛋白质。它是第一个被确定为 ARRP 的基因。1993 年首次发现了导致 ARRP 的变异。它与一种发病年龄较早的严重视网膜色素变性（RP)有关。5% 至 8% 的 ARRP 病例是由该基因的遗传缺陷引起的。

环核苷酸门控通道亚基α1基因

环核苷酸门控通道亚基 α 1 ( CNGA1 )基因位于 4p12，由 11 个外显子组成。它主要在视杆细胞中表达，并参与视杆细胞外节的形成。该基因编码一种称为环核苷酸门控通道亚基 α 1 的蛋白质（视杆光感受器跨膜中的 cGMP 结合通道）。环核苷酸门控 (CNG) 通道在光感受器的结构和功能维护中起着关键作用。该蛋白质有四个功能域：P 螺旋、选择性过滤器、C 连接体、环核苷酸结合域和 C 末端卷曲螺旋域。

该基因可导致 RP49，这是一种早发性严重视网膜色素变性（RP)形式。 1995 年首次发现导致ARRP 的CNGA1基因遗传变异。它是全世界 2%–5%视网膜色素变性（RP)病例的病因（亚洲人群除外）。它在亚洲人群中患病率相对较高（中国人口为 7.6%，日本人口为 5.1%），被认为是日本患者中最普遍的视网膜色素变性（RP)致病基因。该基因共计已发现 39 种变异，其中28种为错义或无义，10 种为小缺失，1 种为剪接置换。

视网膜色素变性25基因

视网膜色素变性 25 基因( RP25 )位于 6q12。该基因由 46 个外显子组成，横跨 2 MB 的基因组 DNA，是人眼中最大的基因。它在视网膜中大量表达，位于光感受器的外节，在光感受器的形成及其结构完整性（睫状轴丝的稳定性）中起着至关重要的作用。变异会导致严重类型的 ARRP，发病年龄较早。

人类RP25蛋白也被称为EYS，因为它与一种名为果蝇闭眼（间隔制造器）的蛋白质具有同源性，后者负责昆虫光感受器和眼睛形态的发育。该蛋白质在 N 端位置有一个信号肽，在 C 端有 EGF 样结构域、卷曲螺旋结构域和层粘连蛋白 G 样结构域，中间散布着 EGF 样结构域重复序列。已知该蛋白质的四种异构体在人类视网膜中表达。异构体 1、2、3 和 4 中的氨基酸分别为 3144、619、594 和 3165。

对于RP25基因来说，截短变异是最常见的致病变异。到目前为止，已在RP25基因中鉴定了 449 种变异，其中 219 种变异为点变异，184 种为缺失和插入，39 种为剪接变异，4 种变异为调节变异，3 种变异为复杂重排。大量致病变异位于蛋白质的 C 末端区域附近。西班牙、法国、英国、中国、德国、韩国、以色列、荷兰和北爱尔兰的视网膜色素变性（RP)患者中RP25变异的患病率分别为 15.9%、12%、11%、10%、9.1%、7% 和 0%。在日本人中，它是 IRD 的最常见原因。日本视网膜色素变性（RP)患者中 51% 为该类型。

Crumbs 细胞极性复合物成分 1 基因

crumbs 细胞极性复合体成分 1 ( CRB1 )基因位于 1q31.3。它由 12 个外显子组成，横跨 210 kb 的基因组 DNA。它使用替代外显子并具有 12 个转录本。视网膜中表达的主要转录本包括 CRB1-A 和 CRB1-B。CRB1-A 由 1406 个氨基酸组成，具有 EGF 样结构域 (19) 和层粘连蛋白 G 结构域 (3)，以及信号肽序列。该转录本在穆勒细胞中表达，在发育中的视网膜中占主导地位。CRB1-B 由 1003 个氨基酸组成。它在感光细胞中表达，在成人视网膜中占主导地位。

该基因编码一种名为 Crumbs 同源物 1 (CRB1) 的蛋白质，该蛋白质与 CRB 复合物相关，在视网膜发育中起重要作用。编码的蛋白质位于光感受器的内节，与果蝇 Crumbs 蛋白相似。它是一种跨膜蛋白，在视网膜的结构、功能和发育中起关键作用。

CRB1相关疾病包括 RP12、LCA 和黄斑病变。它是西班牙 17% 的 LCA 病例的病因。大多数导致视网膜色素变性（RP)的变异都是错义类型。这些变异会影响视网膜发育和光感受器信号传导。在CRB1中已鉴定出总共 457 种致病变异（333 种错义/无义、86 种小插入/缺失、28 种剪接变异、9 种大插入/缺失和 1 种调节性替换）。大多数变异位于外显子 9（41%）和 727%）中。

神经酰胺激酶样基因

神经酰胺激酶样 (CERKL)基因位于 2q31-32，在基因组 DNA 上横跨 12 kb，具有 14 个外显子。由于可变剪接，该基因表达复杂（>20 个转录本在各种组织中表达）。已在各种身体组织（脑、肾和肺）中发现其表达，其中视网膜中的表达最高（已知在视网膜中表达四种亚型，分别具有 419、463、532 和 558 个氨基酸）。该基因主要在感光细胞和视网膜神经节细胞中表达。它通过多种途径发挥作用，并为感光细胞提供保护，防止其受到氧化应激。有研究表明CERKL的基因变异体也在 RPE 中表达，但其在 RPE 细胞中的功能尚不清楚。

该蛋白与神经酰胺激酶有 29% 的相似性。但尚未报道其具有激酶活性。它由三个结构域组成：二酰甘油激酶 (DAGK) 结构域、Pleckstrin 同源性 (PH) 结构域和 ATP 结合结构域。它还包含两个信号，即核定位和核输出。这些信号参与核-细胞质运输。

该基因已知可导致 ARRP（RP26）和 CORD。该基因首次在患有视网膜色素变性（RP)的西班牙家族中被发现，并被认为是西班牙人群中 ARRP 或 CORD 最常见的基因之一。在CERKL中，已鉴定出 39 种IRD变异，其中 p.Arg257Stop 是CERKL最常见的变异。变异会导致氧化应激增加，并最终导致视网膜变性。

S抗原视觉抑制基因

S 抗原视觉抑制蛋白 ( SAG )基因位于 2q37.1，有 21 个外显子，编码蛋白质 S-抑制蛋白或 S-抗原，它是光感受器的可溶性蛋白质，参与光转导级联脱敏（恢复期）。

它与 RP47 和 Oguchi 病的发病机制有关。据报道，同一家族和同一个人中同时存在 Oguchi 病和 RP。已知变异会导致日本人患 ARRP，导致西班牙裔家庭患 ADRP。遗传变异 p.Cys147Phe 是西班牙裔群体中 36% ADRP 病例的病因。

稀有基因

粘附G 蛋白偶联受体 A3 ( ADGRA3/GPR125 )基因位于 4p15.2，由 21 个外显子组成。编码的蛋白质是 G 蛋白偶联受体。该基因参与 ARRP 的发病机制。

AGBL 羧肽酶 5 ( AGBL5 )基因位于 2p23.3，由 18 个外显子组成。它编码一种金属羧肽酶，可在微管蛋白的翻译后修饰过程中催化蛋白质去谷氨酰化。该基因参与 RP75 的发病机制。

芳烃受体 ( AHR )基因位于 7p21.1，有 11 个外显子。它编码转录因子，并参与 RP85 的发病机制。

Rho/Rac 鸟嘌呤核苷酸交换因子 18 ( ARHGEF18 )基因位于 19p13.2，有 35 个外显子。编码的蛋白质是紧密连接和粘附连接的组成部分，参与视网膜的发育和功能。它参与 RP78 的发病机制。

ADP核糖基化因子类 GTPase 6 ( ARL6 )基因位于 3q11.2，有 14 个外显子。编码的蛋白质属于 GTP 结合蛋白的 ARF 家族，介导细胞内运输。它与 Bardet-Biedl 综合征和 RP55 等表型有关。

ADP 核糖基化因子类 GTPase 2 结合蛋白 ( ARL2BP )基因位于 16q13，由六个外显子组成。编码的蛋白质是一种 GTPase，与 ARL2 结合。它参与纤毛蛋白的运输。已发现 ARRP 的遗传变异。

Bardet–Biedl 综合征 1 ( BBS1 )基因位于 11q13.2，有 17 个外显子。编码的蛋白质在眼睛发育中发挥作用。已知遗传变异会导致 ARRP 和 Bardet–Biedl 综合征。

Bardet-Biedl 综合征 2 ( BBS2 )基因位于 16q13，有 18 个外显子。编码的蛋白质参与细胞内运输。遗传变异导致 Bardet-Biedl 综合征和 RP74（摩洛哥犹太和阿什肯纳兹犹太家族）。

纤毛和鞭毛相关蛋白 418 ( CFAP418/C8orf37 )基因位于 8q22.1，有六个外显子。已知遗传变异会导致 Bardet–Biedl 综合征 21、视锥细胞营养不良症 16 和 RP64。

氯离子通道 CLIC 样基因1 ( CLCC1 )位于 1p13.3，有 15 个外显子。编码的蛋白质可激活氯离子通道活性。已知基因变异可导致 RP32。

clarin-1 ( CLRN1 )基因位于 3q25.1，有六个外显子。编码的蛋白质与光感受器突触有关。该基因变异导致 RP61 和 Usher 综合征 III 型。在巴基斯坦家庭中发现了导致视网膜色素变性（RP)的变异。

环核苷酸门控通道亚基 β1 ( CNGB1 )基因位于 16q21，由 34 个外显子组成。编码的蛋白质调节离子流入杆状光感受器外节。遗传变异导致 RP45，该病在法国视网膜色素变性（RP)患者中发现。

CWC27剪接体相关环丝氨酸蛋白酶 ( CWC27 )基因位于 5q12.3，有 19 个外显子。该基因编码一种参与蛋白质肽基脯氨酰异构化的蛋白质，已知可导致孤立性及综合征性 RP。

细胞色素P450 4V2 ( CYP4V2 )基因位于 4q35.1-q35.2，有 11 个外显子。编码的蛋白质参与各种代谢底物的氧化。遗传变异导致 Bietti 结晶性角膜视网膜营养不良和 ARRP，并在亚洲人群中表现出奠基者效应。

脱氢甘油二磷酸合酶( DHDDS )基因位于 1p36.11，有 9 个外显子。编码的蛋白质参与顺式-异戊二烯链延长。该基因参与先天性糖基化障碍、1bb 型、发育迟缓和癫痫发作（伴或不伴运动异常）和 RP59 的发病机制。在美国和以色列家庭中已发现导致 RP59 的单一变体。

DEAH （Asp-Glu-Ala-His）盒多肽 38（DHX38）基因位于 16q22.2，由 28 个外显子组成。编码的蛋白质是一种 ATPase，可催化剪接过程的第二步。该基因变异导致 RP84，并已在巴基斯坦患者中发现。

ER膜蛋白复合物亚基 1 ( EMC1 )基因位于 1p36.13，由 24 个外显子组成。编码的蛋白质是 EMC 的亚基，功能未知。该基因变异导致 ARRP，已在沙特阿拉伯患者中发现。

内硫胺素α基因（ENSA）位于1q21.3，有六个外显子。它编码磺酰脲受体1的内源性配体，可调节KATP通道。已知遗传变异会导致RP。

FAM161 中心体蛋白 A (FAM161 Centrosomal Protein A) 基因位于 2p15，有 11 个外显子。编码的蛋白质参与视网膜祖细胞的发育。该基因变异导致 RP28，已在印度、以色列、巴勒斯坦和德国家庭中发现。

肝素-α-氨基葡萄糖苷 N-乙酰转移酶 ( HGSNAT )基因位于 8p11.21-p11.1，由 20 个外显子组成。编码的酶也称为 N-乙酰转移酶，参与溶酶体中硫酸肝素的乙酰化。遗传变异导致 RP73 和 Sanfilippo 综合征。C. 在 6 名阿什肯纳兹犹太和荷兰家族成员中发现了 RP73。

异柠檬酸脱氢酶 (NAD(+)) 3 非催化亚基 β ( IDH3B )基因位于 20p13，由 14 个外显子组成。编码的蛋白质在克雷布斯循环中起着关键作用。该基因变异导致 RP46，已在北美和墨西哥患者中发现。

鞭毛内运输 140 ( IFT140 ) 基因位于 16p13.3，有 40 个外显子。编码的蛋白质是鞭毛内运输 (IFT) 复合物 A 的亚基，参与光感受器的初级纤毛活动。该基因变异导致 RP80、隐性 Mainzer-Saldino 综合征以及隐性 LCA。

鞭毛内运输172 ( IFT172 )基因位于 2p23.3，有 52 个外显子。编码的蛋白质是 IFT-B 的一个亚基，在鞭毛内运输中起着关键作用。该基因变异与 Bardet-Biedl 综合征 20、视网膜色素变性 71 和短肋胸廓发育不良 10（伴或不伴多指畸形）有关。

光感受器间基质蛋白聚糖-2 ( IMPG2 )基因位于 3q12.3，有 19 个外显子。编码的蛋白质是一种蛋白聚糖，在组织光感受器间混合物 (IPM) 以正确维护光感受器的外节方面起着关键作用。基因变异导致 RP56 和黄斑营养不良症、卵黄状、5。巴基斯坦、荷兰、意大利和荷兰患者中已发现视网膜色素变性（RP)变异。

KIAA1549基因位于 7q34，有 21 个外显子。编码的蛋白质可能与视网膜特异性功能有关。已知遗传变异会导致 RP86。

绊脚石中心体 ( KIZ )蛋白位于 20p11.23，有 15 个外显子。编码的蛋白质在光感受器的连接纤毛和变异原因 RP69 中发挥作用。

卵磷脂视黄醇酰基转移酶( LRAT )基因位于 4q32.1，有四个外显子。编码的蛋白质催化视觉系统中维生素 A 代谢中的酯化步骤。遗传变异导致 LCA 14 和青少年 RP。

男性生殖细胞相关激酶 ( MAK )基因位于 6p24.2，有 20 个外显子。编码的蛋白质是一种激酶，在细胞周期调节中起重要作用。遗传变异导致 RP62，该基因已在荷兰、意大利、以色列和巴勒斯坦患者中发现。

MER 原癌基因酪氨酸激酶 ( MERTK )位于 2q13，有 19 个外显子。它编码一种跨膜蛋白，参与感光细胞 OS 的循环。它参与 RP38 的发病机制。法罗群岛 30% 的视网膜色素变性（RP)病例是由创始变异引起的。

甲羟戊酸激酶 ( MVK )基因位于 12q24.11，有 13 个外显子。遗传变异与高 IgD 综合征、甲羟戊酸尿症、汗孔角化症 3、多种类型和视网膜色素变性（RP)等表型相关。

NIMA 相关激酶 2 ( NEK2 )基因位于 1q32.3，有 9 个外显子。它编码一种调节有丝分裂的纤毛相关蛋白。它参与 RP67 的发病机制。

神经元分化 1 ( NEUROD1 )基因位于 2q31.3，由四个外显子组成。该基因编码一种参与神经发生的转录因子。遗传变异会导致新生儿糖尿病、系统性神经系统异常、早发性视网膜营养不良和 ARRP 综合征。

光感受器纤毛肌动蛋白调节剂 ( PCARE )基因位于 2p23.2，有两个外显子。编码的蛋白质是一种参与光感受器功能的纤毛和肌动蛋白相关蛋白。遗传变异导致 RP54，并已在瑞士人群中高频率地在不同人群中被发现。

磷酸二酯酶 6G ( PDE6G )基因位于 17q25.3，由六个外显子组成。它编码 cGMP 磷酸二酯酶的 g 亚基，该酶是参与光传导的关键酶复合物。在一个阿拉伯以色列家庭中，早发性 ARRP (RP57) 的剪接位点变体已被鉴定。

蛋白质O 连接甘露糖 N-乙酰葡萄糖胺基转移酶 1 (β 1,2-) ( POMGNT1 )基因位于 1p34.1，有 25 个外显子。该基因编码一种跨膜蛋白，介导 O-甘露糖基化。它与以下表型有关：肌营养不良症-肌营养不良症（先天性脑和眼异常），A 型，3；肌营养不良症-肌营养不良症（先天性智力障碍），B 型，3；肌营养不良症-肌营养不良症（肢带型），C 型，3；和 RP76。

进行性视杆视锥细胞变性 ( PRCD )基因位于 17q25.1，有 8 个外显子。编码蛋白质的功能尚不清楚，但变异会导致 RP36。在穆斯林阿拉伯患者中已发现导致视网膜色素变性（RP)的变异。

促视蛋白1 ( PROM1 )基因位于 4p15.32，有 35 个外显子。编码的蛋白质参与感光盘膜的形态形成。遗传变异导致各种表型，包括 Stargardt 病 4、视网膜黄斑营养不良 2、视锥细胞营养不良 12 和 RP41。在巴基斯坦家庭中发现了导致视网膜色素变性（RP)的变异。

蛋白S（PROS1）基因位于 3q11.1，有 16 个外显子。该基因编码参与抗凝的血浆蛋白，也参与视网膜色素变性（RP)的发病机制。

视黄醇结合蛋白 3 ( RBP3 )基因位于 10q11.22，由四个外显子组成。它编码一种糖蛋白，在感光细胞和 RPE 之间视黄酸的运输中起着关键作用。基因变异与 RP66（在一个意大利家族中发现）和高度近视的视网膜营养不良有关。

受体辅助蛋白 6 ( REEP6 )基因位于 19p13.3，有 6 个外显子。编码的蛋白质调节 ER 的结构，并参与 RP77 的发病机制。

视网膜G 蛋白偶联受体 ( RGR )基因位于 10q23.1，有 9 个外显子。编码的蛋白质参与异构化（从全反式视网膜到 11-顺式视网膜）。遗传变异导致 RP44 和脉络膜硬化的发病机制。

视黄醛结合蛋白 1 ( RLBP1 )基因位于 15q26.1，由 9 个外显子组成。编码的蛋白质是水溶性的，是视觉周期的功能成分。该基因变异与波斯尼亚视网膜营养不良、严重 RP、白点状眼底和白点状视网膜炎有关。

RP1样1 ( RP1L1 )基因位于 8p23.1，有四个外显子。它编码一种参与微管聚合的视网膜特异性蛋白质。已知该基因变异会导致隐匿性黄斑营养不良和 RP88。

含有 11 个不育 α 基序结构域的基因 ( SAMD11 )位于1p36.33，有 15 个外显子，已知可导致 RP。

溶质载体家族7 成员 14 ( SLC7A14 )基因位于 3q26.2，有 8 个外显子。该基因编码一种转运蛋白，参与溶酶体对阳离子氨基酸的吸收。在中国 RP68 患者中发现了该基因变异。

精子发生相关基因7 ( SPATA7 )位于 14q31.3，有 16 个外显子。该基因变异导致 LCA、RP、青少年视网膜色素变性（RP)和 CORD。在葡萄牙和法裔加拿大患者中发现了导致视网膜色素变性（RP)的变异。

tRNA核苷酸转移酶 1 ( TRNT1 ) 基因位于 3p26.2，由 11 个外显子组成。它编码一种 CCA 添加酶。该遗传变异会导致铁粒幼细胞性贫血伴免疫缺陷、发烧和发育迟缓 (SIFD)、伴有视网膜色素变性（RP)的 SIFD 以及无综合征 RP。

四肽重复域 8 ( TTC8 )基因位于 14q31.3，有 18 个外显子。编码的蛋白质参与纤毛的形成。基因变异导致 RP51 和 BBS8。在北印度和巴基斯坦家庭中发现了导致视网膜色素变性（RP)的变异。

TUB样蛋白 1 ( TULP1 )基因位于 6p21.31，有 15 个外显子。编码的蛋白质参与感光细胞的生理学（蛋白质运输）。遗传变异导致 LCA 和 RP14。

锌指蛋白 408 ( ZNF408 )基因位于 11p11.2，有 5 个外显子。编码的蛋白质是参与视网膜血管生成的锌指转录因子的成员。该基因变异导致渗出性玻璃体视网膜病变 6 和 RP72。在西班牙家族中发现了导致视网膜色素变性（RP)的变异。

锌指蛋白513 ( ZNF513 )基因位于 2p23.3，有五个外显子。编码的蛋白质作为视网膜发育的转录调节剂。在巴基斯坦家庭中发现了导致视网膜色素变性（RP)的变异。
 

X连锁视网膜色素变性

X 连锁视网膜色素变性 (XLRP) 是视网膜色素变性（RP)中最严重的类型，症状发展非常快（30 或 40 岁即达到法定失明）。XLRP 占所有视网膜色素变性（RP)病例的 10%–15%，发病率为 1：25,000 人。RP 症状发作较早（10 岁左右）。已定位 XLRP 的 6 个基因，其中仅 3 个基因已鉴定，另外 3 个尚未鉴定。已鉴定的基因包括RPGR、RP2和OFD1。RPGR和RP2是主要基因，占 85%–95% 的 XLRP 病例。

视网膜色素变性 GTPase 调节基因

视网膜色素变性 GTP 酶调节基因 ( RPGR ) 是第一个发现的 XLRP 基因（于 1996 年）。该基因位于 Xp11.4 位置。RPGR与 80% 的 XLRP 病例、10%–20% 的家族性视网膜色素变性（RP)病例以及 12%–15% 的所有散发性病例有关。它由 22个外显子组成，可编码 RPGR 蛋白。该蛋白参与微管组织和纤毛蛋白运输。

其中，已知 10 种不同的 RPGR 蛋白同工型，其中只有两种是主要同工型：RPGR ex1-19和 RPGR ORF15。 两种同工型的 N 末端均编码染色体凝聚 1 样结构域或 RCC1 样结构域 (RLD) 的调节因子。RPGR ex1-19同工型也称为组成型同工型，包括从 1 到 19 的所有外显子。它编码一种在整个身体中表达的 815 个氨基酸的蛋白质。它在初级纤毛的轴丝中表达。RPGR ORF15同工型是视网膜特异性的，在连接纤毛的光感受器中表达。它编码一种 1152 个氨基酸的蛋白质。该同工型的末端外显子含有富含嘌呤的序列。该序列的重复性使其容易发生变化。大多数 ORF15 变体表现出蛋白质的过早截短。组成型异构体在早期眼睛发育中起着重要作用，而视网膜特异性异构体在成熟视网膜中发挥作用。 在小鼠模型中，已经显示这两种主要异构体的微调对于 RPGR 蛋白的正常运作至关重要。

已知RPGR的 500 多种遗传变异与各种视网膜营养不良有关，其中大多数是移码变异和无义变异，而 10% 的变异是剪接位点变异。RPGR的变异会影响蛋白质运输，因此也会对光感受器的功能和存活产生不利影响。

视网膜色素变性2基因

已鉴定出的第二个 XLRP 基因是视网膜色素变性 2 (RP2)。 该基因于 1998 年通过连锁分析鉴定出来。该基因位于 Xp11.3 位置，横跨 1 kb 的 DNA。它由五个外显子组成，编码一个 350 个氨基酸的蛋白质。该蛋白质在感光细胞 RPE 的质膜以及视网膜的许多其他细胞中表达。它有两个结构域：朝向 N 端的微管蛋白折叠辅因子 C 样结构域 (TBCC 结构域) 和朝向 C 端的核苷二磷酸激酶样结构域 (NDPK)。在感光细胞中，它显示出对 Arf 样 3（Arl3，一种小 G 蛋白）的 GTP 酶活化功能，并通过其 N 端区域与其结合。这两种蛋白质在连接纤毛处的组装对膜蛋白（GRK1、PDE6 和传导蛋白）和纤毛蛋白（包括磷酸二酯酶、肾囊蛋白 3 和驱动蛋白）向感光细胞外节的运输起着至关重要的作用。小鼠模型已经证实了这一点。

在 RP2 疾病病例中观察到严重症状、发病年龄早、进展速度快以及早期黄斑变性。与女性相比，男性受到的影响更为严重，并在 40 岁时成为法定盲人。

蛋白质的普遍表达无法解释为何变异只对感光细胞产生不利影响。这可能是由于感光细胞的代谢活性高，因此需要不间断的蛋白质从内脏到外脏的运输。在该基因中，已知有 133 种变异会导致该疾病。其中，43 种变异是错义的，15 种是剪接位点变异，14 种是无义变异，50 种是插入/缺失或其他类型的变异。TBCC 结构域被称为变异热点。大多数变异已在第 2 个外显子中描述。超过 50% 的RP2变异通过不稳定和最终降解蛋白质导致疾病。

OFD1 中心粒和中心粒卫星蛋白 ( OFD1 )基因位于 Xp22.2，有 27 个外显子。该基因编码一种参与调节纤毛发生和神经保护的蛋白质。它参与了 Joubert 综合征、口面指综合征和 RP23 的发病机制。