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【佳学基因检测】遗传性肺泡蛋白沉积症基因解码、基因检测

一．肺泡蛋白沉积症基因检测总述

肺泡蛋白沉积症基因检测是对英文疾病名称为pulmonary alveolar proteinosis，简称为PAP的疾病进行的各种不同的基因检测的总称。肺泡蛋白沉积症又称Rosen-Castle-man-Liebow综合征。是一种以肺泡和细支气管腔内充满嗜伊红性细颗粒状蛋白性物质为特征的弥漫性肺部疾病。ICD编码免疫系统罕见病呼吸道罕见病：根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，该病的ICD编码是J84.0。常被归属为免疫系统遗传病、呼吸道遗传病。1958年Rosen等新颖描述了PAP，其多见于中年患者，男性多于女性。本病临床罕见，临床表现无特异性，容易误诊。以肺泡和细支气管腔内充满PAS染色阳性，来自肺的富磷脂蛋白质物质为其特征。好发于青中年，男性发病约3倍于女性。病因未明，可能与免疫功能障碍（如胸腺萎缩、免疫缺损、淋巴细胞减少等）有关。粉尘尤以接触矽尘的动物可引起PAP，故认为可能是对某些刺激物的非特异反应，导致肺泡巨噬细胞分解，产生PAS阳性蛋白质。

二．什么样的人应当做肺泡蛋白沉积症基因检测？

PAP临床表现多种多样，无特异性。患者大多起病隐匿，最主要的临床症状是渐进性呼吸困难，其他伴随症状有轻、中度咳嗽，通常干咳无痰，亦有咳不等量的白色泡沫样黏痰；可还有乏力、体重减轻、低热等症状。高热往往是继发感染或合并其他疾病所致。早期体格检查往往无明显的阳性体征，一些病程较长或是进行性发展的病例可有杵状指或紫绀，有的因肺内继发感染闻及明显湿啰音。本疾病可自发缓解，也可因并发肺炎和呼吸衰竭而死亡。

发病多隐袭，典型症状为活动后气急，以后进展至休息时亦感气急，咳白色或黄色痰、乏力、消瘦。继发感染时，有发热、脓性痰。少数病例可无症状，仅X线有异常表现。呼吸功能障碍随着病情发展而加重，呼吸困难伴紫绀亦趋严重。

胸部X线表现为从两侧肺门向外放散的弥散性边缘模糊细小结节阴影，常融合成片状，病灶之间有代偿性气肿或形成小透亮区。[1]

三．佳学基因肺泡蛋白沉积症基因检测大数据分析

本疾病可发生于各年龄段，从新生儿到80岁以上老人均可患病，但大多数见于20-50岁，平均年龄39岁，男性多于女性，男女之比约为2.65:1，世界各地发病没有差异，据估计每年发病率在0.36-3.7/1000000。

四．肺泡蛋白沉积症基因解码可以指导基因检测

PAP分为3种类型：先天性、原发性和继发性。先天性PAP主要发生在婴儿，为常染色体隐性遗传，可能由编码活性物质或GM-CDF受体基因突变引起。原发性PAP约占90%，通常认为与GM-CSF抗体有关，GM-CSF抗体阻断了肺泡巨噬细胞的激活导致肺泡巨噬细胞清除表面活性物质功能下降，而大多数患者的血清中可检测到GM-CSF抗体；此外，原发性PAP还可能与吸烟有关。继发性PAP约占10%，主要见于成年人，通常认为与GM-CSF信号缺失、巨噬细胞数量以及功能异常有关。

五．肺泡蛋白沉积症基因检测揭示发病病因

肺泡表面活性物质是由磷脂及其表面活性蛋白组成，其功能主要是降低肺泡表面张力。肺泡表面活性物质主要由II型肺泡上皮细胞合成和分泌，并主要由肺泡巨噬细胞对其降解及再循环保持动态平衡，合成、分泌过多或清除功能受损均可导致肺泡腔内活性物质沉积。目前研究认为PAP可能由肺泡表面活性物质代谢异常或肺泡巨噬细胞对它们的清除异常有关；也可能与粉尘或化学物质吸入引起机体的特异性反应或自身免疫机制障碍等有关。本病为对吸入的化学刺激物的非特异性过敏性反应；有学者认为与机体免疫缺陷有关；本症又常伴有各种真菌及细菌感染；本症偶可见家族性，提示与遗传因素有关；有一小部分先天性PAP与肺泡表面活性物质蛋白B缺乏有关。

六．肺泡蛋白沉积症基因检测与临床诊断

根据病史、临床表现和胸片及支气管镜作肺活检及病理检查可以确诊。此外，BALF检查结合病史和临床表现、胸部X线，可对大多数PAP患者作出诊断。如表1所示。

表1 常用的实验室检查方法

检查方法	评判标准
痰液检查	PAS染色可见PAS阳性蛋白质颗粒，含有针叶状结晶分层小体。但因小儿痰液常被吞入消化道而无法收集，且痰液受口腔分泌物污染，混杂脱屑细胞和其他蛋白质，故诊断价值不大。
血液检查	在无肝脏病变情况下，血清乳酸脱氢酶（LDH）常升高；恢复健康时，LDH即转为正常。血常规检查，常半数病例淋巴细胞减少，可见血清IgA降低。
X线检查	典型X线胸片可见肺门周围细小弥漫性羽毛状浸润阴影，从肺门向肺边缘扩散，呈蝴蝶装，略似肺水肿；或表现为软状低密度的结节状阴影，呈蝶形分布。有时两肺下叶显示浸润性病变，或有些患者开始时呈结节状密度增深影，从两下叶浸润进展为整个大叶实变。病灶之间有代偿性肺气肿或形成小透亮区。纵隔明显增宽，X线酷像肺水肿，但无K—B线。
胸部CT检查	尤其是高分辨CT对PAP有很大诊断价值。病变肺组织常呈毛玻璃样改变，叶间叶内胸膜增厚而不规则。
肺功能测定	显示限制性通气功能障碍，肺活量下降。呈弥散功能障碍。动脉血气分析提示血氧饱和度减低及慢性碱中毒。
支气管肺泡灌洗液（BALF）检查	典型的肺泡灌洗液呈乳状或浓稠液浅黄液体。在光镜下见炎症细胞间有大量形态不规则、大小不等的嗜酸性颗粒状脂蛋白样物质，PAS染色阳性。

七．肺泡蛋白沉积症基因检测确诊后的治疗

由于部分患者的肺部可以自行缓解，因此对于症状轻微或无临床症状的患者，可以不马上进行治疗，适当观察一段时间，当病人症状明显加重或病人不能维持正常活动时，可以考虑进行治疗。试用蛋白溶解酶雾化吸入或间歇正压呼吸器吸入。行支气管肺灌洗术是迄今惟一被证明有效的治疗方法。用每升含10g乙酰半胱氨酸和7500U肝素的生理盐水行肺灌洗清除肺泡内物质，曾收到良效。单纯的生理盐水灌洗可获同样效果。支气管肺泡灌洗通过BAIL，将沉积在肺泡的表面活性物质排出，从而改善肺通气和换气功能，很多情况下仅能暂时缓解症状，需定期反复进行。如表2所示。

表2 治疗手段

治疗方法	治疗标准
药物治疗	对于症状轻微或生理功能损害较轻的患者，可以考虑使用溶解黏液的气雾剂或口服碘化钾治疗，但效果均不高效。有人曾试用胰蛋白酶雾化吸入，虽然可使部分病人症状有所改善，但体外试验发现胰蛋白酶并不能消化肺泡内沉积物，加之胰蛋白酶雾化吸入疗程长，可引起支气管痉挛、发热、胸痛、支气管炎等副作用，因而逐渐被临床放弃。糖皮质激素对病症无治疗作用，而且由于本病容易合并感染，糖皮质激素的使用可能会促进继发感染，所以临床上不提倡使用糖皮质激素。
全肺灌洗	全肺灌洗是治疗该病症最为有效的方法。适应症：只要病人诊断明确，日常活动受到明显限制，均可认为具有全肺灌洗的指征：1诊断明确；2分流率＞10%；3呼吸困难等症状明显；4显著的运动后低氧血症。全肺灌洗需在全身麻醉下进行：病人麻醉后经口插入双腔气管插管，在确定双腔管的位置正确后，分别向支气管内套囊（一般位于左主支气管内）和气管套囊充气，以尽力做到双侧肺有效密闭，然后用100%的纯氧给双肺通气至少20分钟，以洗出肺泡内的氮气。在进行全肺灌洗过程中应密切监测病人的血压、血氧饱和度及灌洗肺的液体平衡。一侧肺灌洗之后，是否立即行对侧肺灌洗，需取决于病人的当时情况而定。如果病人情况不允许，可于2～3天后再行另一侧肺灌洗。全肺灌洗的主要优点是灌洗较为有效，患者可于灌洗后48小时内症状和生理指标得到改善，一次灌洗后可以很长时间不再灌洗。其缺点是所需技术条件较高，具有一定的危险性。全肺灌洗的主要并发症是：①肺内分流增加，影响气体交换。②灌注的生理盐水流入对侧肺。③低血压。④液气胸。⑤支气管痉挛。⑥肺不张。⑦肺炎等。
经纤维支气管镜分段支气管肺泡灌洗	具有安全、简便、易推广使用、可反复进行以及病人易接受等优点。由于整个灌洗过程较长，可给予患者鼻导管吸氧。灌洗后肺部常有少量细湿啰音，第2天常可自动消失。必要时可适当使用口服抗生素，以预防感染。经纤维支气管镜分段支气管肺泡灌洗与全肺灌洗相比，前者对肺泡蛋白沉积物的清除不及后者，因而常需反复多次灌洗。
GM-CSF代替疗法	由于在粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因缺失的小鼠肺脏出现了与人类肺泡蛋白沉着症类似的改变，所以有学者试用GM-CSF治疗该病症。到目前为止，国外使用GM-CSF共治疗反应良好，表现在呼吸困难症状明显改善，动脉血氧分压上升，运动耐力增加。胸部X线检查：双肺浸润阴影明显吸收，有病例反应不好，考虑可能与GM-CSF/IL-3/IL-5受体β链缺陷或体内存在抗GM-CSF抗体有关。故这种新疗法的疗效尚需要更多临床证实。

八．肺泡蛋白沉积症基因检测确诊后的预后

20%～25%的肺泡蛋白沉着症患者可以自行缓解，大部分患者需要进行治疗。肺泡灌洗使肺泡蛋白沉着症患者的预后有了明显改善。有60%的患者经灌洗治疗后，病情可以改善或治好。有少数患者尽管反复灌洗，病情仍呈进行性发展，最终可发展为肺间质纤维化。影响肺泡蛋白沉着症预后的另一重要因素是肺部继发感染，由于肺泡蛋白沉着症患者肺泡巨噬细胞功能障碍、肺泡表面活性物质异常导致下呼吸道防御功能降低以及肺泡腔内蛋白样物质沉积易于细菌生长等因素共同存在，使得肺泡蛋白沉着症患者发生肺部感染，尤其是机会感染的几率大大增加，是导致死亡的重要因素。