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【佳学基因检测】低磷酸酯酶症基因解码、基因检测

一．低碱性磷酸脂酶血症基因检测总述

低碱性磷酸脂酶血症基因检测是对英文名称为Hypophosphatasia的疾病进行的各类基因检测的总称。该病是一种以血清中组织非特异性碱性磷酸酯酶（alkaline phosphatase，ALP）水平降低为特征的遗传性疾病，是一种罕见的遗传性全身系统疾病，又叫做低磷酸酶血症。根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，该病的ICD编码是E83.3 。

低磷酸酯酶症是一种以血清中组织非特异性碱性磷酸酶水平降低为特征的罕见疾病。目前(2013年)，低磷酸酯酶症被认为是TNSALP基因突变的结果。通常，根据疾病的严重程度可以将低磷酸酯酶症患者分为"围产期型""婴儿型""儿童型"和"成人型"，在这些年龄段中骨的异常表现被首先注意到。目前已知ALPL基因发生突变将导致低磷酸酯酶症。ALPL基因用以提供制造碱性磷酸酶 (Alkaline phosphatase, ALP) 的密码，此酵素是一种组织非特异性异构酶 (tissue- nonspecific isozyme, TNSALP)，在骨骼及牙齿形成的过程中扮演必要角色。ALPL基因发生突变会导致碱性磷酸酶构型异常，而无法有效地参与骨骼矿物质化的过程，碱性磷酸酶的缺乏将导致数种由它加工处理的物质在体内异常增加，研究学者认为这些化合物之一的无机焦磷酸盐 (inorganic pyrophosphate, PPi) 过高是导致患者骨骼系统矿物质化不良的主因。ALPL基因突变通常会使碱性磷酸酶几乎有效失去活性，而引发严重的低磷酸酯酶症；但是某些突变点可能只造成碱性磷酸酶活性降低，并未有效缺乏，因而以较轻微的临床症状表现。

二．什么样的人应当做低碱性磷酸脂酶血症基因检测？

该疾病特征及症状表现相当多样化，从出生到成年都有可能发病，严重者可能导致死亡 (因骨骼矿物质化不全)，症状较轻者则可能以晚发型表现 (通常为下肢发生病理性骨折)。在临床上，根据患者的发病年龄及症状严重程度，将低磷酸酯酶症分为至少6种类型：产期致死性、产期良性、婴儿型、儿童型、成人型、牙齿型。各类型低磷酸酯酶症可能为常染色体隐性或显性遗传，而显性遗传模式疾病的临床表现可能多变，同一家族中每位患者的症状程度和发病年龄可能不一致 (Variable Expressivity)。

轻者可无任何症状，重者胎儿期即由于低骨化死亡。症状可出现于胎儿（死胎）、新生儿、儿童、成人。成人及儿童仅表现为牙质低磷酸化。极个别病人为假性低磷酸酶症；有生化、放射学、临床表现，但无碱性磷酸酶活性的下降。这可能由于存在细胞内酶底物的定位及特异性缺陷所致。新生儿主要表现为高钙血症、高尿征、硕缝增宽或硕狭小、出牙延迟、骨垢增宽及肋串珠，也可进一步发展为膝外翻或内翻。较大年龄者可能仅表现佝偻病。约50%的病人出现乳牙的过早脱落和（或）佝偻病。成人症状轻微，通常病程较缓慢，仅限于骨质减少，遮骨骨折愈合减慢，无牙或牙骨折。

表1、各型低磷酸酯脢症临床特征

疾病类型	遗传模式	主要特征	牙科特征	诊断方法
产期致死型	常染色体隐性遗传	骨骼矿物质化不足、软骨骨刺	无	放射科检查、胎儿超声波检查
产期良性	常染色体隐性或显性遗传	长骨弯曲、病程症状较轻微	±	胎儿超声波检查、病程评估诊断
婴儿型	常染色体隐性遗传	颅骨缝早期愈合、骨骼矿物质化不足、佝偻症串珠、高钙尿	乳牙过早脱落	病程评估诊断、放射科检查、实验室生化检查 (少数血清ALP活性正常的个案被称为假性低磷酸酯脢症)
儿童型	常染色体隐性或显性遗传	身材矮小、骨骼变形、骨痛、骨折	乳牙过早脱落(门牙)	病程评估诊断、放射科检查、实验室生化检查
成人型	常染色体隐性或显性遗传	趾骨/胫骨压力性骨折、软骨钙化	±	病程评估诊断、放射科检查、实验室生化检查
牙齿型	常染色体隐性或显性遗传	牙周齿槽骨丧失	(门牙) 脱落、蛀牙	病程评估诊断、牙科环口放射线影像检查(dental panorex)、实验室生化检查

三．佳学基因低碱性磷酸脂酶血症基因检测的大数据分析

重型（围产期型及婴儿型）的发病率约为1/100000，轻型发病率尚无明确统计数据，但一般认为较重型更高。

四．低碱性磷酸脂酶血症的致病基因

目前已知ALPL基因发生突变将导致低磷酸酯酶症。ALPL基因用以提供制造碱性磷酸酶 (Alkaline phosphatase, ALP) 的密码，此酵素是一种组织非特异性异构酶 (tissue- nonspecific isozyme, TNSALP)，在骨骼及牙齿形成的过程中扮演必要角色。ALPL基因发生突变会导致碱性磷酸酶构型异常，而无法有效地参与骨骼矿物质化的过程，碱性磷酸酶的缺乏将导致数种由它加工处理的物质在体内异常增加，研究学者认为这些化合物之一的无机焦磷酸盐 (inorganic pyrophosphate, PPi) 过高是导致患者骨骼系统矿物质化不良的主因。ALPL基因突变通常会使碱性磷酸酶几乎有效失去活性，而引发严重的低磷酸酯酶症；其中某些突变点可能只造成碱性磷酸酶活性降低，并未有效缺乏，因而以较轻微的临床症状表现。

五．低碱性磷酸脂酶血症基因检测如何帮助婚恋和生育

该疾病是位于染色体 1p36.1上的ALPL 基因突变引起的，重症 HPP通常为常染色体隐性遗传，而轻度 HPP 可以是显性或隐性遗传。

Alp基因和突变基因的多态性使HPP遗传的基因检测比较复杂。严重型多为常染色体隐性遗传，再发率为25%。较缓和型中，25%为隐性遗传，50%为显性遗传。检测患者家属对诊断也有提示作用，因为杂合子亦可表达轻型HPP。

六．低碱性磷酸脂酶血症基因检测及临床诊断

一般认为，该病症最高效的诊断指标是：临床和X线发现腿骨异常，未成熟的乳、恒牙早失。如表2所示。

表2 常用的检查方法

检查方法	评判标准
实验室检查	血清中钙浓度及碱性磷酸酶活性
	磷酰乙醇氨（PEA）：是针对该病使用时间最长的一项生化指标，低磷酸酯酶症患者的血浆和尿液中PEA水平均很高，尤其是尿中，PEA是正常值的10-50倍
	无机焦磷酸（PPi）：血中PPi水平不易被一般实验技术检出。高浓度的无机焦磷酸可抑制钙-磷结晶的生成，从而影响骨骼的正常矿化，但并不影响成骨细胞的功能。
	吡哆醛-5’-磷酸（PLP）：是维生素B6的形式之一，其水平在低磷酸酯酶症患者生长发育的各时期均很稳定，可反映疾病的严重程度。
分子遗传学检测	ALPL突变位点的筛查对确诊HPP非常重要。通过测序可以将95%重症患者（围产期型和婴幼儿型）筛查出来。突变位点的筛查是比血清ALP活性检测更高效的指标。

七．低碱性磷酸脂酶血症基因检测确诊后的治疗及预后

目前尚无可以治好HPP的方法，各型低磷酸酯酶症皆以症状治疗为主，尽可能降低疾病相关并发症的发生及其造成的伤害。一般认为发病越早，病情越重，预后也越差。围产期HPP患者通常在出生后数日或数周内死亡；约50%的婴幼儿型患者死于严重的呼吸系统并发症；儿童型患者的预后情况未见报道；成人型和牙齿型HPP患者的寿命不会受到影响。如表3所示。

表3 治疗手段

疾病类型	治疗标准
产期致死型低磷酸酯酶症	以密切观察追踪病情而不采药物和手术治疗的预期性处置 (expectant management) 及家庭支持较为适当；另以基因检测辅助确认诊断，说明疾病的再发风险，并可进一步应用于产前诊断。
婴儿型低磷酸酯酶症	此型患孩的死亡率高，有半数患孩可能死于因肋骨矿物质化不全所导致的呼吸衰竭，因此治疗上以呼吸治疗 (respiratory support) 及针对高血钙、高钙尿进行的治疗为主，治疗照护上也因高血钙及高钙尿症状而更加复杂。补充维生素B6 (pyridoxine) 可有效治疗此症所造成的癫痫，维生素B6的活化型式「磷酸吡哆醛 (Pyridoxal phosphate, PLP)」是人体内一种重要的辅酶，当中枢神经系统缺乏PLP，会减少神经传导物质GABA的合成，而降低癫痫的阈值。颅缝早闭并非每个婴儿型低磷酸酯酶症患者都会发生，若有此症可由神经外科对可能产生的并发症进行监控，继发的颅内高压通常是评估是否进行手术治疗的一项指标。
治疗方法	治疗标准
牙科照护	除非有特殊的医疗状况，所有的患孩应于一岁起开始定期进行牙科的追踪保健，来保护乳牙及恒齿，尽力做到孩子能正常进食，维持营养的摄取。
非类固醇抗发炎药物	非类固醇抗发炎药物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 可有效治疗骨关节炎 (osteoarthritis)。
对骨质变异所造成的疼痛 (bone pain) 及骨软化症进行支持性的治疗	可使用非类固醇抗发炎药物，但为双磷酸盐类(bisphosphonates) 治疗的禁忌症。
假性骨折及压力性骨折在预防照护上较为困难，内固定手术 (internal fixation) 是治疗假性骨折及压力性骨折最理想的整型外科治疗方式；成年患者使用足部辅具可预防跗骨骨折及假性骨折。