【佳学基因检测】高血压药物佐芬普利Zofenopril安全用药基因检测

佐芬普利Zofenopril基因检测导读：

佐芬普利在《心血管药物基因检测的原理与依据》中以英文名称Zofenopril的形式出现。在中文用药指导基因检测科普文章中，会以唑芬那普利、左非诺普利、索非诺普利。左非诺普利（INN）是一种能保护心脏并帮助降低高血压的药物。它属于血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。ACE抑制剂是用于治疗和管理高血压的药物，高血压是冠心病、心力衰竭、中风和其他心血管疾病的重要风险因素。大多数情况是原发性的，与任何特定的病因无关。

在小型研究中，左非诺普利在降低高血压方面显著比两种较旧的降压药物——阿替洛尔和依那普利——更有效，并且与较少的不良反应相关。左非诺普利是一种前药，其活性代谢物是左非诺普利酸。它于1978年获得专利，并于2000年获得医药使用批准。

当前的高血压指南提出了各种策略来降低血压水平，从而减少心血管事件的发生：采用不同机制的药物联合治疗，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和利尿剂，是现代治疗高血压的基石，也是初始治疗的选择。在ACEI中，左非诺普利已被证明在高血压治疗中作为单药和与利尿剂联合应用时均具有效果：左非诺普利/氢氯噻嗪固定剂量复方对于通过简化治疗方案改善治疗依从性尤为有用。此外，由于含有巯基（sulfhydryl group），左非诺普利具有一些独特的特性（更高的脂溶性和组织渗透能力，较低的基于缓激肽的作用，对组织ACE具有更高的亲和力和更持久的结合，具有显著的抗氧化作用），这些特性可能解释了该药物在临床前研究和随机临床试验中所表现出的心脏保护效应。左非诺普利对临床结果的积极影响已经在SMILE计划中得到了广泛的文献记录，包括针对不同心肌缺血状况的患者进行的多个临床试验：SMILE计划的结果显示了左非诺普利与安慰剂和其他ACEI相比的益处，强调了对缺血性心脏病患者采用差异化的治疗方法的重要性，以便提高药物治疗对临床结果的整体影响。

高血压用药指导基因检测

尽管基因解码在理解高血压（HTN）的流行病学、病理生理学和风险以及目前可用的降压治疗策略方面取得了重大进展，但高血压仍然是全球心血管疾病（CVD）和全因死亡的主要可预防原因。现有证据表明，降压可以显著减少早期发病率和死亡率。包括数十万患者的随机临床试验（RCT）的荟萃分析显示，收缩压（SBP）降低10 mmHg或舒张压（DBP）降低5 mmHg与所有主要心血管事件的发生率降低20%、全因死亡率降低10-15%、中风发生率降低35%、冠状动脉事件降低20%以及心力衰竭（HF）降低40%有显著关联。这种相对风险降低是一致的，不论基线高血压范围内的血压水平、心血管风险水平、合并疾病（例如糖尿病和慢性肾脏疾病[CKD]）、年龄、性别和种族如何。

心脏病学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）高血压指南引入了许多治疗创新，旨在优化高血压治疗并改善血压控制。最重要的创新包括早期开始药物治疗（现在推荐在血压正常偏高和非常高心血管风险患者以及一级高血压和高或非常高心血管风险患者中开始药物治疗），更低的血压目标（大多数患者≤ 130/80 mmHg，如能耐受，无论心血管风险或合并疾病如何），以及对老年（≥ 65岁）和非常老年（> 80岁）患者采取更少保守的治疗方法，设置更低的治疗阈值（老年健康患者一级高血压[SBP 140-159 mmHg]），并降低血压目标（老年和非常老年患者，如果能耐受，< 130-139 mmHg）。

另一个重要的创新是指南已放弃了对于治疗初始阶段的单药治疗的建议，而是更倾向于在大多数患者中初始采用双药联合治疗，以最大程度地减少低依从性和治疗惯性，这被认为是高血压患者血压控制不佳的主要原因。此外，初始联合治疗可减少治疗中断和降低心血管事件的风险。单一药片复方制剂被推荐作为大多数患者初始双药药物治疗的最佳选择，因为减少每天服药数量可以提高依从性并增加血压控制率。

新的指南继续将血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻断剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂和β-受体阻滞剂（BB）这5个药物类别视为治疗初始和维持期的最佳选择，因为对于每个药物类别都有降压效果的证据，与安慰剂相比具有保护作用，并且在大多数试验和荟萃分析中，保护程度相似。也有来自随机试验的数据显示它们的联合应用对心血管保护有效。

根据新的指南，不同作用机制的药物联合治疗是现代高血压治疗的基石。先进的联合治疗应包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的阻断剂与钙通道阻滞剂或利尿剂的联合；这些组合具有互补的优势，因为钙通道阻滞剂或利尿剂都会激活RAAS，而它们与RAAS阻断剂的联合将抵消这种作用。这些联合治疗还将限制利尿剂或钙通道阻滞剂单药治疗可能引起的潜在不良反应，减少利尿剂引起的低钾血症风险和钙通道阻滞剂引起的外周水肿的患病率。

在新推荐的主要治疗策略下，指南提升了RAAS阻断剂与钙通道阻滞剂或利尿剂的使用，不仅是因为它们在无并发症高血压或高血压介导的器官损伤（HMOD）或特定合并症的保护作用已有证据支持，而且它们更容易以单一药片复方的形式获得。

通过抑制血管紧张素转换酶（使用ACEI）或阻断血管紧张素受体（使用ARB）来实现RAAS的药物阻断：这两个药物类别均强烈推荐使用，因为除了降压作用外，它们比其他降压药物更能减少蛋白尿，并能有效延缓糖尿病和非糖尿病性CKD的进展。ACEI和ARB也显示出在预防或逆转HMOD方面的有效性，如左室肥厚和小动脉重构，与降压程度相当。这两种药物减少心房颤动（AF）的发生，这可能与改善的左室（LV）功能和更有效的LV结构逆转有关。由于大量的临床试验证据支持，ACEI和ARB是抗高血压治疗的支柱，在一级和二级心血管预防中起到重要作用。

《高血压药物佐芬普利Zofenopril安全用药基因检测》的目的是总结当前的证据，支持ACEI在降压和心血管保护方面的有效性，重点关注巯基类ACEI，特别是左非诺普利，突出了其有利疗效的药理特性。
 

ACE抑制剂在高血压和心血管保护中的关键作用

鉴于血管紧张素II在心血管疾病发病机制中的关键作用，ACE抑制剂在高血压治疗中起着关键作用：通过阻断血管紧张素I转化为血管紧张素II的过程，除了降压作用外，它们还对肾脏和心血管系统具有保护作用，这使得它们成为在具有相关风险因素的高血压患者中先进的前线治疗选项。安全用药基因检测发现，ACE抑制剂单药治疗可以使35-70%的患者血压降低，而在使用ACE抑制剂/利尿剂联合治疗的轻至中度高血压患者中，响应率可超过80%。此外，这类药物在单药治疗和联合治疗中与较少的代谢不良反应相关。

因此，ACE抑制剂在现有抗高血压药物中具有无可争议的地位，是高血压的一线治疗选择：它们对于无并发症的高血压和无症状HMOD有效，并且是许多特定疾病（如房颤/心力衰竭/中风后/心肌梗塞后/外周动脉疾病/CKD）的先进药物。

RAAS的激活在急性心肌梗塞（AMI）的发病机制中也被长期认为是相关因素，通过使用ACE抑制剂进行RAAS的阻断已被证明有益于预防AMI后患者的主要心血管并发症，在几个大型、随机、前瞻性、早期和晚期干预试验中得到了证实。

基于这些证据，ACE抑制剂已被认定为一线降压治疗策略中的关键部分，作为初始联合治疗的一部分，并在AMI的管理中发挥重要作用，作为ST段抬高型前壁AMI患者治疗的必要组成部分，也适用于AMI后左室功能障碍（左室射血分数[LVEF] < 40%）或早期AMI期间出现心力衰竭的患者。

巯基类ACE抑制剂的药理特性：对心脏保护有何优势？

在发现口服活性的ACE抑制剂典型代表卡托普利尔之后，开发了几种新的ACE抑制剂并引入了医学实践，它们在化学结构、功能基团（卡托普利尔和左非诺普利尔中的巯基，依那普利尔中的羧基，福西普利尔中的磷酰基），活性成分（有些是前药），效力，辅助药理作用和药代动力学方面存在差异。

巯基类ACE抑制剂具有一些特殊特性，有助于其药理特性：i）更高的脂溶性和组织渗透力；ii）较低的依赖缓激肽效应；iii）对组织ACE（心脏/肾脏/血管）具有更高的亲和力和更持久的结合；以及iv）显著的抗氧化作用。

最近进入欧洲市场的巯基类ACE抑制剂是左非诺普利尔，它是一种高脂溶性药物，具有增加的口服吸收、可观的胆汁排泄程度和增强的组织渗透力。

左非诺普利尔在心脏组织ACE的选择性和持久性抑制方面具有独特的作用，这可能是由于前药在心脏组织中被高效摄取并迅速被心脏酯酶水解为携带巯基的活性抑制剂左非诺普利尔酸（zofenoprilat），左非诺普利尔酸的效力比卡托普利尔高6-10倍，其EC50值在纳摩尔范围内（1-8 nM）。与卡托普利尔相比，左非诺普利尔在动物高血压模型中产生剂量依赖性的持续时间更长的降压效应（>17小时）。

巯基类ACE抑制剂具有独特的心脏保护特性：体外研究在缺血/再灌注（I/R）的实验模型中显示，左非诺普利尔具有心脏保护作用，改善缺血后左室功能、增加冠状动脉血流、减少肌酸激酶的释放以及再灌注期间减少脂质过氧化。虽然这些心脏保护效应在左非诺普利尔和卡托普利尔中都观察到，但左非诺普利尔的效果更强。尤其是在离体灌流心脏中，左非诺普利尔10-5 M在缺血/再灌注后恢复心脏功能方面比卡托普利尔更有效。

动物体内研究证实了左非诺普利尔预防缺血性心肌损伤的能力，以及通过抑制心室质量和容积的增加来减少缺血后心脏重塑。

巯基类ACE抑制剂在清除自由基氧化物方面的潜力被提出作为这类化合物心脏保护作用的共同因素。这可能是因为巯基类是强效的质子供体，具有重要的抗氧化活性；在这方面，左非诺普利尔在小鼠和猪心肌缺血/再灌注损伤模型中的心脏保护作用与硫化氢（H2S）生物可用性的增加相关联。H2S对抗缺血/再灌注损伤和压力过载性心力衰竭的心脏保护作用的另一机制是通过增强内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，从而增加心肌一氧化氮（NO）的生物可用性。体内研究表明，左非诺普利尔对H2S的调节代表了与ACE抑制无关的额外有益机制。实验数据因此表明，左非诺普利尔可能提供双重优势，既来自ACE抑制又来自增加的H2S生物可用性。

（图1）：通过抑制心肌ACE活性，左非诺普利尔减少了血管紧张素I向血管紧张素II的转化，并增加了缓激肽水平。缓激肽通过刺激内皮细胞B2受体，促进一氧化氮、前列环素和内皮细胞源性去极化因子（EDHF）的释放，以及eNOS的活化，从而增加一氧化氮的水平。

左非诺普利尔对硫化氢（H2S）和一氧化氮（NO）生物可用性的影响（摘自[10]）；ACE — 血管紧张素转换酶；eNOS — 内皮型一氧化氮合酶。

通过激活这两个途径所引起的一氧化氮增加可能解释了与其他ACE抑制剂相比，左非诺普利尔所展现的更大益处；这在体外实验中已得到证实，通过测量缓激肽、依那普利尔或左非诺普利尔诱导的内皮细胞释放一氧化氮的刺激作用，后者比对照药物效果更为显著。同样，左非诺普利尔酸在减少培养的人体血管内皮细胞（HUVECs）分泌内皮素-1方面比卡托普利尔、利辛普利和依那普利尔酸更有效，这种效应可能主要是由于巯基相关的清除能力以及由此引起的内源氧化剂对一氧化氮的失活减少。

一氧化氮在心脏保护方面的有益作用可能还取决于它在缺血预处理中的作用，缺血预处理是一种现象，即在长时间的缺血情况下，所造成的损伤要比在短暂的“预处理”缺血情况下期望的损伤要小得多：事实上，研究表明，在急性心肌梗塞前出现新发心绞痛与细胞坏死标志物释放量较低和溶栓后的收缩恢复改善相关。

与一氧化氮在诱导预处理中的作用一致，可以通过使用长期硝酸酯治疗的一氧化氮供体来实现药物预处理，这一点在全球急性冠脉事件登记处的结果中有所证实：在一个包括14个国家的123个中心的52,693名患者的大型跨国登记中，长期使用硝酸酯与ST段抬高型心肌梗塞相对较少、非ST段抬高型心肌梗塞-急性冠状动脉综合征更多之间存在关联，并且心肌坏死标志物的释放量较少。这些发现表明，在长期使用硝酸酯的患者中，急性冠脉事件可能发展得较少。

现在人们认识到，在缺血之前暴露于一氧化氮可能起到强效的预处理模拟物和心脏保护剂的作用，它可能代表着潜在的梗死减损策略的基础；通过使用能够触发这一级联反应的外源性药物，如含巯基的ACE抑制剂左非诺普利尔，可以在药理学上激活一氧化氮合酶或产生一氧化氮。
 

佐芬普利在复杂患者中的临床疗效：SMILE 项目

佐芬普利的心脏保护作用对临床结果的积极影响已被 SMILE 项目广泛记录，包括在接受佐芬普利治疗的不同心肌缺血患者中进行的几项临床试验（表1)。
表1:心肌梗死生存长期评估 (SMILE) 计划。

研究[参考]	主要特点
SMILE 试点研究	204 名非溶栓患者 Zofenopril 对比标准治疗 安全性评估
SMILE研究	1556 名非溶栓患者 Zofenopril 对比安慰剂 6 周死亡发生率或严重 CHF 1 年死亡率
SMILE-2 研究	1024 名溶栓患者 佐芬普利与赖诺普利 6 周严重低血压发生率 6 周安全性概况
SMILE-3 缺血 研究	349 名 LV EF 保留的溶栓患者 Zofenopril 对比安慰剂 6 个月整体缺血负荷
SMILE-4 研究	771 名左室收缩功能不全患者 (EF < 45%) 佐芬普利 + ASA 对比雷米普利 + ASA 1 年因 CV 原因死亡或住院的联合发生率

在5项双盲、随机、平行组的SMILE研究中，比较了左非诺普利尔与安慰剂（SMILE Pilot、SMILE-1和SMILE-3 ）、依那普利尔（SMILE-2）或拉米普利（SMILE-4）在欧洲男性和非孕妇女性AMI患者中的疗效和安全性。纳入研究的患者包括以下类型：（1）早期AMI（<24小时），由于晚期入住重症监护室或对全身纤溶疗法有禁忌症而不能接受溶栓治疗（SMILE-1）；（2）经确诊为AMI并在AMI临床症状发作后12小时内接受溶栓治疗的患者（SMILE-2）；（3）最近的AMI（6±1周内），左室射血分数（LVEF）>40%，接受溶栓治疗和ACE抑制剂治疗（SMILE-3）；（4）早期MI（<24小时），经溶栓治疗或未经溶栓治疗，行经皮经皮管腔血管成形术或冠状动脉旁路移植术，并具有临床和/或超声心动图证据支持的左室功能障碍（LVD）（SMILE-4）。

左非诺普利尔的抗氧化性能以及其调节一氧化氮和冠状动脉水平的血管张力的能力可能是该药物的抗缺血作用的原因，最初在SMILE Pilot试验中描述了左非诺普利尔治疗相比安慰剂改善了AMI后患者的结局[17]。这是一项开放标签试验，涉及204名AMI患者，未接受溶栓治疗，将症状发作后24小时内开始使用左非诺普利尔与标准治疗进行了住院期和长期的对比。左非诺普利尔治疗组中，急性低血压心力衰竭和室性心律失常的住院发生率分别减少了63%和39%，左非诺普利尔治疗组患者急性期和长期期间心绞痛发作减少，分别降低了68%和56%。在接受左非诺普利尔治疗的患者中，急性低血压心力衰竭和室性心律失常的住院发生率分别降低了63%和39%，患者报告的急性期和长期期间心绞痛发作减少（分别降低了68%和56%）。接受左非诺普利尔治疗的患者，左室大小减小，左室射血分数增加，而在左室功能较差的患者（EF < 40%）中改善效果更为显著。这些结果表明，在AMI患者中，早期应用左非诺普利尔可能是有效的，特别是当事件伴有临床症状或LVD证据时。

左非诺普利尔对AMI和LVD患者的益处在SMILE-1研究中得到了确认，该研究证明左非诺普利尔能够在疾病的早期阶段（即症状发作后48小时内）和中期阶段（即进行了6周的双盲治疗后）以及1年治疗期间改善预后。在症状发作后24小时内入组的1556名前壁AMI患者中，以双盲方式随机分配到接受安慰剂（784名患者）或左非诺普利尔（772名患者）治疗6周，累计死亡或严重充血性心力衰竭的风险在6周时降低了34%（严重充血性心力衰竭降低46%，死亡降低25%）。左非诺普利尔的短期治疗益处得以持续：观察1年后，左非诺普利尔组的死亡率显著低于安慰剂组（10.0% vs. 14.1%，风险降低29%；p = 0.011）。这些结果证实了早期应用左非诺普利尔的益处，在前壁AMI发作后24小时内开始治疗，并持续6周，显著改善了短期和长期结果。

SMILE-3缺血研究证实了左非诺普利尔在AMI后LVEF正常患者中的心脏保护作用，该研究在349名保留LVEF（LVEF > 40%）的AMI后患者中进行了为期6个月的双盲、随机研究，研究显示左非诺普利尔30-60 mg（n = 177）治疗组与安慰剂组（n = 172）相比，缺血负荷显著降低（定义为动态心电图中显著ST-T异常、常规运动试验中的心电图异常或心绞痛症状、再发MI以及因心绞痛需要再血管化程序），主要终点（全身缺血负荷）发生率为左非诺普利尔治疗组的20.3%和安慰剂治疗组的35.9%（风险降低44%，p = 0.001），尽管血压控制、LVEF和伴随治疗没有差异。左非诺普利尔治疗组的主要心血管事件发生率降低，心衰发展和进展的速率也降低。SMILE缺血研究的结果将左非诺普利尔在心脏保护和预防冠状动脉事件方面的益处延伸到了AMI的早期和晚期。

SMILE-4研究调查了左非诺普利尔与拉米普利（与乙酰水杨酸[ASA]联合使用）在LVD并发症的AMI患者（HF的临床表现或EF < 45%）中的差异，结果显示左非诺普利尔相比拉米普利在减少1年内死亡或因心血管原因住院的联合发生率方面具有更高的心脏保护效应（比值比[OR]：0.70，p = 0.028），这是由于CV住院率的降低（OR：0.64，p = 0.06）。此外，SMILE-4试验的结果显示，不同ACE抑制剂与ASA联合使用时可能存在临床疗效的差异，表明相比于拉米普利，左非诺普利尔在1年相对较长的时间内对主要CV事件具有更有利的影响。

在SMILE-4研究的回顾性分析中，证实了左非诺普利尔和ASA在高血压（n = 525，77%）患者亚组中在预防长期CV结果方面的良好疗效，其中左非诺普利尔治疗组的主要CV结果发生率为31%，而拉米普利治疗组为39%，左非诺普利尔的风险显著较低（p = 0.041），降低了31%。左非诺普利尔相对于拉米普利的优越性在孤立性收缩性高血压（ISH）患者中尤为明显（0.48，p = 0.045）。左非诺普利尔的特殊药理特点，以及其在动物和人类模型中显示的对重塑过程和内皮功能障碍的高效性，可能解释了其相对于拉米普利的临床疗效优势。

左非诺普利尔治疗的益处在长期内得以保持，如SMILE-4研究的随访结果所示，与拉米普利相比，左非诺普利尔在超过5年的试验期内在降低死亡和住院（主要终点）方面表现更优越：最初随机接受左非诺普利尔治疗的患者中，主要终点在27.8%的患者中发生，而在接受拉米普利治疗的患者中发生率为43.8%（OR：0.65，p = 0.041），这表明与拉米普利相比，AMI后患有LVD的患者早期接受左非诺普利尔治疗的益处在多年内得以持续。

对SMILE研究的数据汇总分析结果证实了左非诺普利尔治疗对冠心病患者的有利效果。与安慰剂和其他ACE抑制剂相比，左非诺普利尔治疗患者的死亡率和发病率减少（图2），这支持了左非诺普利尔在IHD中的疗效超越ACE抑制本身的其他作用。这些结果确认了左非诺普利尔治疗AMI后患者的有利效果，以及其在预防CV发病率和死亡率方面的长期益处。

 

在Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation（SMILE）项目中，zofenopril（n = 1808）、安慰剂（n = 951）、lisinopril（n = 520）或ramipril（n = 351）治疗的前42天期间，无事件的累积生存率（综合了lisinopril和ramipril的数据[A]，以及每个治疗组的分开数据[B]）（摘自[4]）；CV —心血管。

SMILE项目的结果强调了对冠心病患者采取个体化的治疗方法的重要性，该方法基于仔细选择RAAS阻滞剂，以提高药物治疗对临床结果的整体影响。
 

Zofenopril/hydrochlorothiazide：合理性和临床特点

其中一种最有效的两种药物联合降压组合是ACEI和噻嗪类利尿药的联合应用，这种联合应用对RAAS产生协同和相反作用：噻嗪类利尿药通过减少血浆容积，导致血浆肾素活性、醛固酮分泌和尿钾丢失增加；ACEI通过阻断RAAS来对抗利尿药引发的作用，提高单药成分的疗效和耐受性。

因为联合应用zofenopril和羟氯噻嗪（HCTZ）对RAAS产生的协同和对立效应可能与HCTZ与其他ACEI的联合应用有所不同，这取决于ACEI的亲脂性：HCTZ可能增加zofenopril的组织浓度，并诱导这种亲脂性ACEI的组织活性的特殊增强，这可能有助于其保护性效应。

临床研究显示，zofenopril/HCTZ联合治疗在高血压的治疗中是有效的，并且在减少门诊和动态血压方面优于单药治疗。临床研究还显示，与单药治疗相比，zofenopril/HCTZ在减少24小时血压方面也更为有效，这一点通过zofenopril 30或60毫克加羟氯噻嗪的平滑指数值更高来证实，平滑指数是衡量24小时血压控制的均匀性的指标。

此外，与单药治疗相比，zofenopril/HCTZ联合治疗显示出更多的治疗反应者（舒张压降低≥ 10 mmHg），以及更高的正常化率（安静位舒张压 < 90 mmHg）。

此外，zofenopril 30毫克加羟氯噻嗪12.5毫克的固定剂量组合相较于单独使用zofenopril 30毫克，在代谢综合征患者中显示出改善的疗效，该人群更难控制血压并且患心血管事件的风险更高。类似的结果也在其他高风险情况下（如空腹血糖异常或糖尿病、肾功能障碍、血脂异常等）获得。

虽然已证明zofenopril/HCTZ在所有心血管风险四分位患者中降压有效，但它在高风险四分位患者中可以更显著地降低10年心血管疾病风险。这些数据表明，根据指南建议，这种固定剂量联合应用对于需要更迅速、更强烈、持续降低血压的高血压患者的治疗是有用的。

固定剂量组合：Z研究

另一种有效的两种药物联合降压组合是ARB和噻嗪类利尿药的联合应用，其中ARB拮抗了噻嗪类利尿药引发的对抗性调节系统活性。

依那普利是一种ARB，具有高生物利用度、有效作用时间和小的药物相互作用潜力，在降低高血压患者血压方面显示出很高的疗效，特别是对于肾功能障碍的患者，其疗效相当但耐受性更好，与其他主要降压药类相比。

Zofenopril和依那普利都已成功地与利尿药联合应用于高血压患者，zofenopril 30或60毫克和依那普利150或300毫克，均与羟氯噻嗪12.5毫克联合使用，其疗效在Z研究（ZODIAC、ZENITH、ZAMES、ZEUS）中进行了直接比较（表2）。

 

表 2：Z研究

研究	主要特点
ZODIAC	361 名血压不受控制的患者 Zofenopril + HCTZ vs. irbesartan + HCTZ 18 周后办公室舒张压变化
ZENITH	462 名血压不受控制的患者 Zofenopril + HCTZ vs. irbesartan + HCTZ 18 周后办公室舒张压反应
ZAMES	482 名血压不受控制的患者 Zofenopril + HCTZ vs. irbesartan + HCTZ 24 周后办公室舒张压变化
ZEUS	230 名未控制的单纯收缩期高血压患者 Zofenopril + HCTZ vs. irbesartan + HCTZ 6 周后平均日间收缩压变化

 

在所有研究中，主要的疗效评估指标是药物对办公室血压的影响；在ZEUS研究中，还对药物对动态血压的影响进行了评估（通过动态血压监测[ABPM]）。在两项研究中，ZODIAC和ZENITH，还评估了药物的长期效果。

在ZODIAC研究中，进行了一项国际性、多中心、随机、双盲、平行组的研究，共有361名接受治疗的高血压患者随机分配到每日一次的zofenopril 30 mg + HCTZ 12.5 mg或irbesartan 150 mg + HCTZ 12.5 mg治疗18周[29]。在办公室舒张压/收缩压降低方面，zofenopril + HCTZ和irbesartan + HCTZ的效果相似（17.6/21.5 mmHg vs. 15.1/20.6 mmHg；DBP p = 0.134，SBP p = 0.691），办公室血压正常化率（SBP < 140 mmHg，DBP < 90 mmHg）也相似（79.6% vs. 79.5%；p = 0.973），24小时舒张压/收缩压降低（15.4/21.2 mmHg vs. 16.8/23.2 mmHg；DBP p = 0.397，SBP p = 0.458）。研究结束时，接受zofenopril治疗的患者的高敏C-反应蛋白（一种血管炎症的间接标志物）血清水平降低（-0.52 mg/L），而接受irbesartan治疗的患者的高敏C-反应蛋白血清水平增加（0.97 mg/L），差异显著，有利于zofenopril（p = 0.001）。ZODIAC研究的结果表明，在以前接受过单药治疗但未能控制的高血压患者中，zofenopril 30–60 mg + HCTZ 12.5 mg与irbesartan 150–300 mg + HCTZ 12.5 mg一样有效，且有潜在的对血管炎症的保护作用。
 

ZENITH研究是一项随机、双盲、对照、平行组研究，共有434名存在额外心血管风险因素且以前单药治疗无法控制的本原性高血压患者，在18周内接受HCTZ 12.5 mg + zofenopril 30或60 mg或irbesartan 150或300 mg的治疗，专门研究了治疗对靶器官损伤的影响。两种联合治疗的降压效果相似，无论是24小时（zofenopril：85% vs. irbesartan：84%；p = 0.781）还是办公室血压（zofenopril：68% vs. irbesartan：70%；p = 0.778），对应降压反应的患者比例没有差异。在评估左室质量指数衡量的心脏损伤和通过白蛋白/肌酐比值或微量白蛋白尿评估的肾损伤方面，两种药物对靶器官损伤的逆转比例相似。通过颈动脉内膜/介质厚度评估的血管损伤的逆转比例，zofenopril优于irbesartan（分别为31.6% vs. 16.1%的减少；p = 0.0547）。在长期观察中，两种药物之间没有差异：在30周的双盲延长期结束时，两个治疗组在办公室血压反应、办公室和24小时血压降低方面没有差异。同样，治疗对靶器官损伤的长期影响在两种研究药物之间没有明显差异。ZENITH研究结果表明，在以前单药治疗无效且具有高或非常高心血管风险的高血压患者中，zofenopril或irbesartan与HCTZ联合治疗能够提供同样有效和良好耐受的血压控制，有效延缓高血压引起的心血管、肾脏和血管损伤的进展。
 

ZAMES研究是一项多中心、国际性的随机、双盲、平行组、III期研究，共有482名患者随机分配到zofenopril 30 mg + HCTZ 12.5 mg固定剂量联合治疗组或irbesartan 150 mg + HCTZ 12.5 mg固定剂量联合治疗组，每日一次，累积治疗时间为24周，专门评估了含有巯基ACEI的固定剂量联合治疗是否与含有ARB的固定剂量联合治疗在代谢综合征和本源性高血压患者中的疗效相当，这些患者以前的单药治疗无法控制[31]。基线调整后的舒张压降低效果相似（p = 0.370），zofenopril + HCTZ组（n = 231；9.8 mmHg）和irbesartan + HCTZ组（n = 235；10.4 mmHg）。收缩压也是如此（17.0 mmHg zofenopril + HCTZ vs. 18.8 mmHg irbesartan + HCTZ，p = 0.113）。在研究结束时，标准化和反应者患者的比例（舒张压/收缩压 < 140/90mmHg 或收缩压降低 > 20 mmHg 或舒张压降低 > 10 mmHg）在两组中没有差异（zofenopril + HCTZ组的比例为65.8%和77.5% vs. irbesartan + HCTZ组的比例为67.7%和81.5%；p = 0.695，p = 0.301）。在进行动态血压监测（ABPM）的69名参与者中，这些结果得到了证实，24小时平均血压降低效果相似（两种治疗之间的血压差异：舒张压：0.1 mmHg，p = 0.975；收缩压：-0.9 mmHg，p = 0.541）。两种药物在给药间隔的最后6小时也产生了类似的血压降低效果。两种联合治疗对血脂和空腹血糖的影响没有差异，而肌酐/肌酐比值的降低在irbesartan组更大，这表明对肾功能有轻微但明显更大的影响。

因此，根据ZAMES研究的结果，zofenopril与HCTZ的联合和irbesartan与HCTZ的联合在代谢综合征高危高血压患者中均提供同样有效、持久且耐受良好的血压控制效果。

ZEUS研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、平行组、III期研究，在3个不同的欧洲国家的24家医院招募了230名患者，随机分配到zofenopril + HCTZ组（30 + 12.5 mg，在6或12周后对未控制的患者升至60 mg）或irbesartan + HCTZ组（150 + 12.5 mg，对未控制的患者在6或12周后升至300 mg），专门研究了老年（> 65岁）的高血压患者中单纯收缩性高血压（ISH）的治疗效果，这些患者未接受治疗或以前的单药治疗未能控制[32]。两种药物对血压的影响相同：6周后（主要研究终点）zofenopril + HCTZ和irbesartan + HCTZ的日间收缩压降低效果相似（7.7 vs. 7.9，p = 0.888）。日间收缩压降低效果在研究期间持续，并且在研究结束时，低剂量的zofenopril + HCTZ的效果更好（16.2 vs. 11.2 mmHg，p = 0.028）。在6和12周时，zofenopril + HCTZ和irbesartan + HCTZ的日间收缩压正常化率（< 135 mmHg）相似，但在18周时，zofenopril + HCTZ组的正常化率更高（68.2% vs. 56.0%，p = 0.031）。两种药物在给药间隔的最后6小时内均能平等降低收缩压，并且在24小时内均匀降低收缩压。ZEUS研究的结果表明，zofenopril 30–60 mg + HCTZ 12.5 mg和irbesartan 150–300 mg + HCTZ 12.5 mg的18周治疗对老年ISH患者的日间收缩压降低和控制有效。然而，当维持在低剂量时，zofenopril联合噻嗪类利尿药的长期治疗优于以irbesartan为基础的联合治疗。

Z-研究的结果的汇总分析（n = 1469）证实了两种药物组合在18-24周后对办公室和动态血压的有效性，24小时和最后6小时的减少幅度相似，无论是高剂量还是低剂量组合。低剂量亚组（对应市场上当前可用剂量）的数据分析显示，在ZODIAC研究中，苯扎普利30毫克 + 氢氯噻嗪12.5毫克的办公室舒张压降低效果优于伊贝沙坦150毫克 + 氢氯噻嗪12.5毫克（19.8 vs. 14.5毫米汞柱，p = 0.022）。同样，在ZEUS研究中，在整个研究期间保持低剂量药物的患者中，苯扎普利30毫克 + 氢氯噻嗪12.5毫克的日间血压降低幅度始终略高于伊贝沙坦150毫克 + 氢氯噻嗪12.5毫克；在这个研究亚组中，在研究结束时，苯扎普利处理的患者达到了统计学上显著的优势（16.2 vs. 11.2毫米汞柱，p = 0.028）（图3）。对于低剂量亚组，研究结束时，日间收缩压正常化（< 135毫米汞柱）和响应（收缩压< 135毫米汞柱或降低> 10毫米汞柱）的患者比例在苯扎普利下显著增大（88.9%和91.7%）比伊贝沙坦下（73.2%和78.0%；p = 0.017和p = 0.024，分别） 。

 

图 3：ZODIAC研究（n = 124）（A）和ZENITH研究（n = 223）（B）中的办公室收缩压（SBP）和舒张压（DBP）的平均变化（Δ）及治疗后的95%置信区间，以及ZEUS研究（n = 77）（C）在研究期间接受低剂量药物的患者亚组中。p值指的是治疗差异的统计学显著性。BP — 血压；HCTZ — 氢氯噻嗪。

就安全性配置而言，在Z-研究中，不良事件的总数以及与治疗相关的不良事件的比例都是有限的，并且在两种治疗之间相似（接受苯扎普利的患者为25.2%，接受伊贝沙坦的患者为21.9%；p = 0.715）[33]。这与来自临床试验的苯扎普利 + 氢氯噻嗪组合的安全性配置一致，在这些试验中，它与治疗撤回的百分比低有关。同样，在Z-研究中，只有66（4.3%）名患者因不良事件被撤出研究——在苯扎普利治疗组中有38人（4.9%），在伊贝沙坦治疗组中有28人（3.6%；p = 0.593）。苯扎普利治疗下观察到的最常见的与药物相关的不良事件是咳嗽（患者的1.8%），而在接受伊贝沙坦治疗的患者中，眩晕是最常见的药物不良反应（1.4%）。

所有这些结果都支持苯扎普利 + 氢氯噻嗪固定剂量组合在治疗高风险高血压患者或单药疗法无法充分控制的患者中的有效性：在这些患者中，苯扎普利的一个额外优点是它不与ASA（阿司匹林）相互作用，这可能会降低ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）治疗对慢性冠状动脉心脏病患者，包括心力衰竭患者的治疗效益。对于复杂的患者，这一点特别引人关注，因为抗血小板疗法，尤其是低剂量的ASA，被推荐用于高血压患者的二级预防。
 

治疗依从性

药物依从性是临床医生和医疗系统日益关注的问题，因为越来越多的证据表明，不依从药物治疗非常普遍，且与不良结果和较高的护理成本相关。对于心血管疾病（CVDs）患者，药物不依从是常见的；特别是，大约有一半的被开具抗高血压药物的所有患者，在初次处方后的1年内停止服用这些药物，在抗药性高血压（HTN）患者中，平均不依从率为31.2%。这对治疗效果产生了负面影响，因为已经证明，高度依从（定义为药物占有率在80%到100%之间）抗高血压药物，与中等或低依从程度相比，有更高的血压控制可能性。

不依从的原因属于不同的类别，其中许多适用于高血压；世界卫生组织将药物不依从的可能原因归入5个大类，包括患者相关、疾病条件相关、治疗相关、社会经济相关和卫生系统相关因素。对于治疗相关因素，治疗方案的复杂性和感知或实际经历的副作用可能影响依从性。

副作用在抗高血压治疗中是一个大问题：包括40,000名接受治疗的患者和16,000名接受安慰剂的患者在内的354项随机双盲安慰剂对照高血压试验的元分析显示，大多数抗高血压药物类别（除了ACEIs）都与剂量相关的副作用相关，这可能会降低依从性。因此，抗高血压药物方案的选择应基于对可用药物的有效性和耐受性配置的仔细评估，以最大限度地减少副作用并最大限度地提高依从性，从而优化治疗效果。

固定剂量的两种抗高血压药物的组合在一片药片中可能会被推荐和青睐于像高血压这样的慢性疾病，因为减少每日药片数量可以提高依从性：使用固定剂量组合方案可以将药物治疗方案的不依从性降低24-26%，这为慢性疾病管理提供了强大的手段 。因此，使用有效且耐受性好的固定剂量组合药物简化治疗方案，是提高抗高血压治疗依从性的成功策略：结合针对多种机制的药物可以减少血压对初始治疗的反应异质性，并提供比单一治疗剂量递增更陡峭的剂量反应。此外，虽然药物组合降低血压的效果是相加的，但副作用却小于相加。

高血压药物佐芬普利Zofenopril安全用药基因检测的共识性意见

血管紧张素转换酶抑制剂是一类对心血管药物有异质性的，可以在有心血管疾病或有心血管疾病风险的患者中产生有益效果。ACEI的药理特性的差异可以显著影响临床效果。硫醇供体ACEI具有重要的附属特性（更大的组织选择性，抗氧化效应，直接和间接增加NO的可用性）。索非诺普利是一种由于其硫醇基团（高亲脂性，清除自由基的特性，选择性心脏ACE抑制，心脏保护活动）而具有独特性质的ACEI，这对冠状动脉病患者可能特别有价值。索非诺普利的心脏保护效果对临床结果的积极影响已经被SMILE项目广泛地证明，包括几个在心肌缺血不同条件下接受索非诺普利治疗的患者的临床试验。 另一方面，Z研究的结果表明，索非诺普利和HCTZ的固定组合，得益于其附属特性（抗炎作用，器官损伤的回归，代谢中性）和良好的耐受性配置，可能在治疗高风险或单一治疗未能控制的高血压患者中占有重要位置，需要更快、更积极和持久的血压降低，这符合现行指南的建议。基于对抗高血压药物之间差异、患者特征、治疗方法和其他风险因素的仔细考虑，一个"以患者为中心"的指南整合策略，是未来治疗高血压的必要策略，考虑到除了血压外，高血压病情的复杂性。

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