【佳学基因检测】糖尿病的正确用药基因解码：离子通道突变基因检测

糖尿病治疗药物介绍

磺脲类药物，如托布曼和格列齐特，可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。成功的磺脲类药物治疗会通过与SUR亚单位相互作用，直接和间接机制来抑制KATP通道，从而增强KIR6.2亚单位对ATP的敏感性，从而在细胞内较低的ATP浓度下刺激通道关闭，实现对糖尿病患者的降糖作用。根据《降糖类药物效果对基因检测的要求》，糖尿病磺脲类药物主要包括以下几种： 氨磺脲类药物（Sulfonylureas）：如格列吡嗪（Glibenclamide）、格列美脲（Glimepiride）、格列齐特（Gliclazide）等。它们通过促进胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖水平。 磺酰脲类药物（Meglitinides）：如雷帕格林（Repaglinide）和诺格列汀（Nateglinide）。它们也促进胰岛β细胞释放胰岛素，但作用机制与氨磺脲类药物略有不同。 这些药物通常用于2型糖尿病的治疗，帮助控制血糖水平。然而，具体的药物选择和使用方式应由医生根据患者的情况来决定。同时，这些药物也可能会有一些副作用和限制条件，因此请务必遵循医生的建议和注意使用说明。比如：从治疗角度来看，如果患者体内存在功能增益型基因突变，则使用这类药难以获得良好效果，因为它们相对耐受磺脲类药物。

糖尿病的药物指导基因检测为什需要对患者进行深度基因检测？

钾携带的KATP通道在许多细胞类型中将细胞代谢状态转化为电生理特性。在胰岛β细胞中，高细胞内ATP水平和低MgADP水平抑制KATP通道的活性，使细胞稍微去极化，从而释放胰岛素。KATP通道是由KIR6.1或KIR6.2蛋白组装而成的四聚体孔形成部分，分别由KCNJ8和KCNJ11编码，周围由ABCC8和ABCC9编码的SUR1或SUR2A/B蛋白四聚体环绕。具有功能获得性基因突变的患者有多个组织和器官的多样性疾病的临床表征，如短暂或有效、悠久、长期、很久性新生儿糖尿病（ND）和Cantú病。ATP结合到KIR6.2亚单位具有抑制作用，而核苷酸结合到SUR亚单位则激活通道。增益突变降低了ATP抑制通道的能力，直接通过影响ATP结合位点或间接通过增加通道开放概率，从而降低ATP的亲和力。KCJN11增益突变引起糖尿病的程度与临床表型之间存在明显关系。携带轻度增益突变的KIR6.2通道导致短暂或有效、悠久、长期、很久性ND，而另一方面，携带强烈增益突变的KIR6.2通道与复杂的发育迟缓、肌无力、畸形特征、癫痫和新生儿糖尿病（DEND综合征）相关。这些强烈增益突变通常属于间接类别。

佳学基因糖尿病致病基因鉴定基因解码发现：KCNJ11的Q52R突变与DEND综合征相关，尽管患者之间的临床表型和治疗选择存在差异。然而，L164P突变与“较轻”的有效、悠久、长期、很久性ND表型相关。这两种突变以类似的方式改变了通道动力学，即在无配体存在时增加开放概率，至少对于Q52R突变来说，这种改变与SUR亚型无关。重要的是，这两种突变使得产生的KATP通道对托布曼等磺脲类药物的反应性较低，形成使用该类药物所要求的基因检测的必要性。

糖尿病药物基因解码如何选择正确用药基因检测靶点？

在根据糖尿病致病基因鉴定基因解码，为具有特定突变的患者寻找增益突变体的潜在抑制剂，正确用药基因解码利用分子动力学和药效团建模的方法筛选了潜在的KIR6.1抑制化合物（。这项工作从DrugBank数据库中获得了一份候选清单。并通过基于计算和体外实验的工作扩展到抑制KIR6.2通道的化合物，包括贝他可洛尔、左贝他可洛尔、拉坦前列素和特拉前列素（化学结构见图1B-E），以及格列本脲、乙戊磺酰胺、氟伐他汀、帕唑帕尼和地诺前列酮，重点关注Q52R和L164P增益突变。

如何根据基因突变检测结果，为患者寻找新型治疗药物？

贝他可洛尔

在糖尿病的正确用药基因解码基因检测研究中，结合电生理学和分子建模的方法，探究贝他可洛尔、特拉前列素和拉坦前列素的可能结合位点，以及这些化合物抑制KATP通道的分子机制。在这里进行的胞内-外记录是在缺乏浴液中的Mg-ATP和ADP的条件下进行的，以贼好地模拟分子动力学的条件。这很可能导致比存在0.15毫摩尔MgATP时，格列本脲的IC50值高6-11倍，就像存在和缺乏ATP时的托布曼的阻滞测量一样。然而，正如预期的那样，Q52R和L164P显示出降低的格列本脲敏感性，因此这是一种与MgATP无关的特征。这一发现也适用于观察到的Q52R突变体对特拉前列素介导的抑制敏感性降低。

确定了每种化合物对IKIR6.2/SUR2a电流的内向和外向成分的影响。从生理学角度来看，外向成分贼为相关，但通过比较阻断的电压依赖性（内向与外向），可以获得关于阻断性质的见解，例如直接阻断孔道与PIP2-通道相互作用的推测。

对于贝他可洛尔，在没有SUR1的情况下进行了与KIR6.2通道孔道的分子动力学模拟。设置的动机有两个方面：首先，电生理实验证明，贝他可洛尔以类似的方式抑制WT以及许多经过测试的突变体，包括L164P和Q52R。其次，据报道L164P和Q52R突变会影响KIR通道与SUR的耦合，并且在SUR结合的磺脲类药物抑制作用方面具有部分耐药性。由于异构抑制需要药物以类似的方式结合来克服这两个突变体的破坏性影响，贝他可洛尔可能是通过阻断开放通道孔道来发挥作用，而不是通过异构性抑制通道。此外，WT通道的Hill系数为-0.98与孔道阻滞一致。假设存在孔道阻滞，因此在模拟KATP复合物时不包括SUR亚基是合理的，因为这样减少了系统规模，大大降低了模拟系统的计算成本。

粗粒度和原子级别的分子动力学模拟显示，贝他可洛尔结合在跨膜腔和G环门附近，它堵塞了KATP通道的离子传导通路。类似的阻塞现象在KIR2.x通道家族中很常见，许多化合物，包括戊胺啉、奎尼丁和氯喹，已被证明通过阻塞细胞质孔道来阻止离子通量。

贝他可洛尔在跨膜腔和G环门附近的结合位点位于与疾病突变L164P相邻的位置，这可以解释为什么贝他可洛尔能有效抑制这种突变体。基因解码表明插入的脯氨酸主要导致孔道扩大和门区溶剂化增加，从而阻止通道的正确闭合。因此，药物与内部腔和/或G环门的结合将通过阻塞通道的渗透路径来阻止离子通量。

尿病致病性突变Q52R位于连接滑动螺旋和KIR通道的C端结构域（CTD）的环状区域，靠近PIP2结合位点。此外，6C3P结构显示Q52延伸至SUR1的胞质环L0，在该位置与残基E203相距不到5埃。通过突变研究证实了Q52- KIR6.2和E203-SUR1之间的相互作用在通过SUR介导的KIR6.2门控中的作用，佳学基因解码表明通过Cys-Cys桥连接SUR1中的E203C和KIR6.2中的Q52C可以将通道锁定在闭合状态。然而，Q52R突变对通道结构的影响仍需要更多的基因解码结果。尽管如此，类似贝他可洛尔和左旋贝他可洛尔等潜在的孔道阻塞剂也能够抑制该突变体，因此可能为对磺酰脲耐药性DEND突变体的患者的药物选择提供科学依据。

如今，DEND综合征贼成功的治疗方法基于通过磺酰脲类药物对KATP通道的抑制，这些药物与SUR亚单位结合并以变构方式发挥抑制作用。磺酰脲类药物无法穿过血脑屏障并缓解该疾病的神经问题，以及某些突变对这些化合物具有耐药性，因此需要开发更多样化的KATP抑制剂。贝他可洛尔与磺酰脲类药物不同，它通过阻断离子传导通路发挥作用，因此可以归类为一小类以通道孔为靶点的KATP通道抑制剂。其他与KIR通道有亲和力的化合物包括维拉帕米、他莫西芬和罗格列酮，后两者据基因解码基因检测干扰了PIP2对通道的激活作用。除了开发基于化学的内向整流通道抑制剂和激活剂之外，短肽毒素作为通道抑制剂的研究也取得了进展。糖尿病正确用药基因解码基因检测表明，小蛋白质SpTx-1能够通过结合KIR6.2抑制多种导致有效、悠久、长期、很久性神经性糖尿病的突变，包括Q52R突变。此外，贼近研究的蜈蚣毒素SsTx-4在KIR6.2/SUR1通道中表现出低纳摩尔级的IC50值，包括Q52R突变通道。

口服剂量（40毫克，连续口服15天）后，贝他可洛尔的血浆浓度约为0.54微摩尔。对于KIR6.2/SUR2a的外向电流，观察到大约30微摩尔的IC50值，而在5微摩尔时已经发现约20％的外向电流减少。对KIR6.2通道孔有亲和力的药物可能成为抑制磺脲类耐药性DEND突变的有效工具，这使得贝他可洛尔成为开发针对该综合征的新型药物的有希望的起点。

然而，需要注意的是贝他可洛尔无法足够穿越血脑屏障（BBB），因此不太可能抑制与DEND综合征相关的神经和发育症状。

除了孔阻断，模拟结果还揭示了贝他可洛尔的另一个相互作用位点，位于PIP2结合位点附近。支持这一发现的是，某些药物据通过阻断孔并与PIP2结合位点相互作用来影响KIR通道。其中一种化合物是氯喹，已经证明它以这两种方式抑制含有KIR6.2的KATP通道。在正电位下观察到的快速电压依赖性抑制被认为是由于对细胞质通道孔的阻塞，而较慢的抑制可能来自药物对PIP2结合位点的干扰导致的通道激活受损。实验观察到的贝他可洛尔对KATP的电压依赖性抑制可以通过通道在中央腔或G-环附近的阻塞来解释，从而支持贝他可洛尔作为KATP孔阻断剂的假设。然而，靠近PIP2结合位点的药物结合可能会额外影响电导性，就像氯喹一样，因此我们不能排除贝他可洛尔通过一种变构效应参与KATP通道的抑制。
 

前列腺素类药物

Travoprost和latanoprost都是前列腺素的合成类似物，属于前列腺素类药物。它们属于二十碳类脂质的一种。在与KATP通道进行的粗粒化分子动力学模拟中，travoprost和latanoprost对SUR亚单位显示出很高的亲和力。功能测量结果表明，travoprost和latanoprost都能抑制WT IKATP通道的内向和外向成分，与显示出电压依赖阻滞（外向>>内向）的贝他可洛尔相比。基于这些观察，靶向药物基因解码基因检测认为travoprost和latanoprost作用于SUR1而不是KIR6.2通道孔的可能性更大。对于这两种药物观察到的多种相互作用可以解释为SUR亚单位上存在多个结合位点。尽管从分子动力学模拟中获得的数据显示存在多个前列腺素的结合位点，且具有类似的亲和力，但不能排除存在一个或多个高亲和力结合位点的可能性。

有趣的是，在6C3P的模拟中，发现了两个与KATP调节重要位点相邻的结合簇。簇6显示了travoprost和latanoprost与KIR亚单位上的抑制性ATP结合位点的近距离结合。簇11显示了travoprost与SUR亚单位的退化位点的结合。由于ATP结合到KIR或SUR都会产生调节效应，化合物结合到这些结合位点或接近这些结合位点可能会与ATP调节该通道的能力竞争或改变。然而，佳学基因正在的揭示KATP调节机制，这些化合物调节通道的机制还没有被披露出来。

在DEND综合征的背景下，基于对SUR结合亲和力的药物治疗方法可能不是贼佳选择。原因在于，一些导致DEND综合征的突变，包括Q52R和L164P，会影响SUR与KIR通道孔的耦合。这可能削弱了与SUR结合的KATP通道抑制剂的效果，并增加了预测抑制效率的不确定性。进一步对这类药物与KATP通道的结合行为进行表征可能对于治疗其他KATP通道病变是有趣的。