【佳学基因检测】DYPD基因检测及其对5-FU、卡培他滨等药物临床使用指导

用药指导基因检测导读

DPYD基因（也称为二氢嘧啶脱氢酶基因）在5-氟尿嘧啶（5-FU）和其他氟嘧啶类药物的代谢中起着至关重要的作用。5-FU是治疗多种癌症的常用化疗药物，然而，一些患者由于DPD（即二氢嘧啶脱氢酶）活性不足，可能会经历严重的药物毒性反应，包括骨髓抑制、胃肠道毒性和神经毒性。DPYD基因检测可帮助识别这些高风险患者，从而为个体化药物剂量调整提供指导。本文将探讨DPYD基因检测的临床应用，特别是其对氟嘧啶类药物（如5-FU、卡培他滨等）使用的临床指导意义。

DPD和DPYD基因概述

DPD是人体内一种关键的酶，负责将尿嘧啶和胸腺嘧啶转化为不活跃的代谢物，进而调控5-FU的代谢。5-FU作为一种抗代谢药物，在体内必须经过DPD催化的代谢过程才能转化为无毒代谢物。如果DPD活性不足，5-FU的代谢过程会受到阻碍，导致活性药物成分在体内蓄积，从而增加患者遭遇严重毒性反应的风险。

DPD由DPYD基因编码，位于1p21.3染色体上。DPYD基因包含23个外显子，长度达843千碱基。DPD酶在多种组织中均有表达，尤其是肝脏和外周血液中的表达水平较高。二氢嘧啶脱氢酶缺乏症（DPD deficiency）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，通常表现为体内尿嘧啶和胸腺嘧啶的积累，此外还可能伴随生长迟缓、小头畸形、癫痫和运动障碍等症状。

氟嘧啶类药物和DPYD基因变异的临床影响

氟嘧啶类药物包括5-FU、卡培他滨和替加氟等，它们广泛用于治疗多种癌症。卡培他滨和替加氟是5-FU的前药，通过体内酶促反应转化为活性药物。DPD在5-FU的代谢中起到关键作用，其作用是将5-FU转化为不活跃的代谢物。如果DPD活性减少，患者将无法有效代谢5-FU，导致药物浓度过高，增加毒性风险。

已经发现，超过1598个DPYD基因变异与氟嘧啶类药物的毒性反应相关。这些变异中有些会导致DPD酶的功能丧失，而有些则会导致酶的活性降低或正常功能。因此，DPYD基因检测能够帮助识别那些具有较低DPD活性、容易发生严重氟嘧啶类药物毒性的患者。

DPYD基因检测在临床中的应用

DPYD基因检测的主要目的是筛查那些对氟嘧啶类药物易感的患者。根据CPIC（临床药理基因组学实施委员会）和DPWG（荷兰药理基因组学工作组）等权威机构的指南，DPYD基因变异可以用于预测患者的DPD活性，并据此指导药物剂量调整或选择替代药物。

• 低活性DPD的患者：如果检测结果显示患者是DPD低代谢者（例如，具有DPYD基因的功能丧失变异），这些患者应避免使用5-FU和卡培他滨，或者在使用时应极大地降低药物剂量。
• 中等活性DPD的患者：对于DPD中等代谢者（具有部分功能突变的患者），可以在使用氟嘧啶类药物时，根据患者的药物代谢状况适当调整剂量。

现有的临床指南和推荐

针对DPYD基因和5-FU、卡培他滨等药物的临床应用，CPIC和DPWG等机构已经制定了详细的指南：

1. CPIC指南（2017年更新）：推荐对5-FU治疗前进行DPYD基因检测，以便识别低代谢型和中代谢型患者。对于低代谢型患者（DPD活性低），建议避免使用氟嘧啶类药物或采取极低剂量治疗。对于中代谢型患者，推荐根据其具体基因型进行剂量调整。

2. DPWG指南：明确指出，DPYD基因分型在氟嘧啶类药物治疗前应作为必做检测。对于已知有严重DPD缺乏的患者，强烈建议选择替代药物，如替莫唑胺等。

3. 法国国家药理基因组学网络：推荐在没有生化表型信息的情况下，通过DPYD基因分型来指导氟嘧啶类药物的使用。若有可能，患者的血清中二氢尿嘧啶/尿嘧啶比值或淋巴细胞中的DPD活性可作为辅助检测手段。

DPYD基因变异和临床用药建议

DPYD基因中某些常见变异（如DPYD∗2A、DPYD∗5、DPYD∗13等）已被证明与DPD缺乏或活性降低相关。基于这些变异，CPIC和DPWG建议通过标准化的基因型评分（DPD活性评分）来确定患者的代谢能力。DPD活性评分将变异的功能性影响量化为0、0.5、1等数值，最终根据评分确定药物使用方案：

• 活性评分为0或0.5（表示严重或部分DPD缺乏）：建议减少药物剂量或选择替代药物。
• 活性评分为1或1.5（表示中等DPD活性）：可考虑对药物剂量进行调整，确保药物安全使用。

结论

DPYD基因检测为临床提供了重要的个体化治疗信息，尤其是在使用氟嘧啶类药物（如5-FU、卡培他滨等）治疗癌症时。通过识别具有低或部分代谢能力的患者，DPYD基因检测能够显著降低氟嘧啶类药物的严重毒性风险，确保患者获得最佳的治疗效果。各项临床指南，特别是CPIC和DPWG的推荐，已为医生提供了明确的指导，以便在临床中精准地实施药物基因组学方案，从而提高治疗的安全性和有效性。