【佳学基因检测】钙通道阻断剂的用药指导基因检测

佳学基因检测导读：

药物遗传学变异影响二氢吡啶类钙通道阻滞剂（dCCB；例如氨氯地平）的治疗效果，但常规初级保健中临床结果的证据有限。药物基因组学知识库 PharmGKB 中报告的关联支持证据薄弱。佳学基因检测的目的是评估基于社区的二氢吡啶类钙通道阻滞剂（dCCB)队列中报告的药物遗传学变异与不良事件之间的关联。药物指导基因检测的分析方法中分析了多达 32 360 名参与者在初级保健中开出二氢吡啶类钙通道阻滞剂（dCCB)的处方。研究了 23 种遗传变异。结果包括冠心病、心力衰竭（HF）、慢性肾病、水肿和更换抗高血压药物的事件诊断。

首次二氢吡啶类钙通道阻滞剂（dCCB)处方时参与者的年龄为 40-79 岁。 RYR3 中 rs877087 T 等位基因携带者的风险比风险增加（HF 1.13：95% 置信区间 1.02 至 1.25，P = .02）。尽管经过多次测试校正后并不显着，但这种关联与先前的证据一致。佳学基因用药指导基因检测估计，如果 rs877087 T 等位基因能够获得与非携带者相同的治疗效果，则接受二氢吡啶类钙通道阻滞剂（dCCB)治疗的患者心力衰竭的发生率将降低 9.2%（95% 置信区间 3.1 至 15.4）。在二氢吡啶类钙通道阻滞剂（dCCB)之前有心脏病史的患者（n = 2296）中，与 CC 变异体相比，rs877087 纯合子患新冠心病或心力衰竭的风险增加。 NUMA1 中的 rs10898815 和 CYP3A5 中的 rs776746 增加了改用替代抗高血压药物的可能性。其余变异与研究结果没有强烈或一致的相关性。

经过这次用药指导基因检测研究，佳学基因发现NUMA1、CYP3A5 和 RYR3 中常见基因变异的患者不良临床结果增加。需要开展工作来确定是否可以通过药物遗传学变异的先验知识来改善二氢吡啶类钙通道阻滞剂（dCCB)处方的结果，并得到与不良事件相关的临床证据的支持。

为什么要做二氢吡啶类钙通道阻滞剂用药指导基因检测？

高血压是心血管疾病发病率和死亡率的一个关键的可改变危险因素。虽然降低血压是目标，但据估计，接受抗高血压药物治疗的高血压患者中只有 1/3 能够达到目标血压。无法控制血压升高的原因很复杂，但遗传因素被认为发挥了作用，或者直接影响血压，或者通过影响抗高血压药物反应、不良事件或药物依从性而间接发挥作用。

钙通道阻滞剂（CCB）是大多数成人高血压患者推荐的一线抗高血压药物，其使用在世界各地广泛。用药指导基因检测指出，钙通道阻滞剂（CCB）有 2 个亚类，最常见的是二氢吡啶类 (dCCB)，被认为相对安全且具有成本效益。水肿是一种常见的二氢吡啶 (dCCB)不良反应，发生率为 22%, 影响患者的生活质量，并可能导致停止治疗。水肿的存在可能会导致额外的处方，进而导致额外的不良后果，包括跌倒、过度利尿、急性肾损伤和多重用药。遗传因素可能会导致副作用以及进一步的并发症。

药物基因组学知识库 (PharmGKB) 记录了影响二氢吡啶 (dCCB)有效性或不良事件的遗传变异。每个变体的支持证据水平各不相同，许多基因突变位点只有有限的临床证据。此类证据包括已报告的含有单核苷酸多态性 (SNP) 的基因，其中包括编码钙通道亚基本身的基因，例如电压门控钙通道 α1C (CACNA1C)。据报道，其他离子通道中的 SNP 会改变二氢吡啶 (dCCB)反应（包括 PICALM、TANC2、NUMA1、APCDD1、GNB3、SLC14A2、ADRA1A、ADRB2 和 CYP3A4）。根据用药指导基因检测，ATP 结合盒亚家族 B 成员 1 (ABCB1) 和细胞色素 p450 3A5 (CYP3A5) 中的 SNP 会影响二氢吡啶 (dCCB)的清除，而细胞色素 p450 氧化还原酶 (POR) 中的 SNP 会影响药物的血浆浓度。一氧化氮合酶 1 衔接蛋白 (NOS1AP) 中的 SNP 会增加心血管死亡的风险，而兰尼定受体 3 (RYR3) 16 和心房钠尿前体 A (NPPA) 中的 SNP 会增加心血管疾病的风险。特别是，RYR3（在细胞内钙通道中）被发现与心力衰竭（HF）相关，因此有必要检查其对中风的影响，以及对高危人群心脏病的影响，因为这一点尚不清楚。

对于大多数报告影响二氢吡啶 (dCCB)的药物遗传学变异，目前对临床结果影响的证据有限，尤其是在常规初级保健（而不是在急性医院护理环境中）。在这里，佳学基因采用基因解码技术分析了社区志愿者队列以及相关的遗传和医疗记录。基因解码的目的是确定 16 个基因中 23 个常见（次要等位基因频率 >3%）的药物遗传学变异（据报告影响二氢吡啶 (dCCB)有效性或不良事件发生率）与临床结果的相关程度。

基因解码基因检测的结果如何指导心血管疾病的个性化用药？

CCB，尤其是二氢吡啶 (dCCB)，如氨氯地平，通常用于降低血压。据报道，许多药物遗传学变异会影响二氢吡啶 (dCCB)反应，证据来自实验室研究、随机试验或急性医院环境。然而，有关社区常规护理临床影响的数据有限。使用 UKB 关联的初级保健数据估计了 23 种药物遗传学变异之间的关联，这些变异报告影响 32-360 名接受二氢吡啶 (dCCB)治疗的患者的二氢吡啶 (dCCB)反应或不良事件。首次二氢吡啶 (dCCB)处方后平均随访 >10 年，对结果进行评估。最引人注目的结果是兰尼碱受体 3 (RYR3) rs877087，在考虑了对未治疗个体的影响后，T 等位基因携带者发生心力衰竭的风险增加了 13% (P = .02)。尽管对多重统计检验进行 Benjamini-Hochberg 调整后结果并不显着（调整后的 P > .05），但先前证据的负担增加了关联的合理性。在首次服用二氢吡啶 (dCCB)时有心脏病史的患者 (n = 2296) 中，与 CC 纯合子相比，RYR3 纯合子诊断心脏病（MI、心绞痛或 HF）的风险增加 25% (P = .002)。此外，2 个基因变异增加了患者改用替代抗高血压药物的可能性（NUMA1 和 CYP3A5）。 CYP3A5 的变异也增加了 CKD 的风险，用药指导基因解码基因检测推测这可能是改变治疗的原因，而 APCDD1 的变异则增加了 CHD 的风险。如果患者根据基因型服用药物，这些不良反应是可以预防的。然而，对于大多数报道的药物遗传学变异，用药指导基因解码基因检测发现与不良事件相关的证据很少或不一致，并且有些变异似乎在遗传上是矛盾的（杂合子和纯合子效应方向相反）。许多关联的 P 值适中，无法经受严格的多重测试校正。

RYR3 介导兰尼碱敏感储备中的 Ca2+ 释放，触发心肌和骨骼肌。在一项随机服用氨氯地平或其他抗高血压药物的 2516 名受试者的研究中，RYR3 (rs877087) 的常见变异会增加心力衰竭的风险。用药指导基因解码基因检测使用纵向分析方法在更大的样本中支持并扩展了该文献：用药指导基因解码基因检测报告了 TT 纯合子（6607 个基因型中 n HFs = 404；HR 1.15）和 CT 杂合子（15 377 个基因型中 n HFs = 943）的 HF 风险增加；HR 1.12)，与 CC 纯合子 (n = 9090) 相比。如果所有 RYR3 T 等位基因携带者都能经历与常见 CC 纯合子相同的治疗效果（例如，给他们开了替代药物），用药指导基因解码基因检测使用 TWIST（23 一种新型药物遗传学因果推理框架）来估计 HF 的群体平均 GMTE：用药指导基因解码基因检测估计心力衰竭风险将降低 9.2%，相当于研究患者中 170 例可避免的心力衰竭诊断。需要进一步的工作来确定降低 T 等位基因携带者风险的最佳策略，例如，通过处方替代治疗或加强对患者的监测。此外，在 GWAS 中，rs877087 与中风相关，但基因型对患者治疗的影响尚不清楚。 24 用药指导基因解码基因检测的研究结果表明，与常见 CC 纯合子相比，rs877087 CT 医院诊断中风的风险增加 (n = 203/15381，HR = 1.11，P = .02)，但用药指导基因解码基因检测发现 TT 纯合子也有影响。

药物作用的观察性研究经常存在适应症和其他偏差：由于医生的目标是根据患者的临床状态开出每种药物，因此在统计上将药物的作用与潜在疾病的作用分开是具有挑战性的，特别是当数据无法纠正潜在的影响时混杂因素很少是完整的或完全准确的。然而，基因型在受孕时遗传并保持固定，这意味着它们早于接受研究的药物。在用药指导基因解码基因检测的研究中，用药指导基因解码基因检测发现基因型与治疗开始无关。与传统的观察关联相比，基因型和结果之间的关联提供的混杂证据更少，特别是因为 UKB 研究没有告知参与者和全科医生基因型信息。由于遗传变异在很大程度上独立于传统的混杂因素，全科医生和患者在做出处方决定和诊断结果时并不知道这些基因型，因此用药指导基因解码基因检测可以假设基因型携带者之间的差异是由于基因型对药物的改变作用造成的（因此用药指导基因解码基因检测在 GMTE 中命名为“转基因治疗效果”）。这种假设在孟德尔随机化研究中很常见。因此，用药指导基因解码基因检测发现转换治疗后 2 个基因（NUMA1 和 CYP3A5）的变异可能直接由二氢吡啶 (dCCB)药代动力学或/和药效学效应引起。需要进一步的工作（复制和实验验证）。

与传统的观察关联相比，基因型和结果之间的关联提供的混杂证据更少，特别是因为 UKB 研究没有告知参与者和全科医生基因型信息。由于遗传变异在很大程度上独立于传统的混杂因素，全科医生和患者在做出处方决定和诊断结果时并不知道这些基因型，因此用药指导基因解码基因检测可以假设基因型携带者之间的差异是由于基因型对药物的改变作用造成的（因此用药指导基因解码基因检测在 GMTE 中命名为“转基因治疗效果”）。这种假设在孟德尔随机化研究中很常见。因此，用药指导基因解码基因检测发现转换治疗后 2 个基因（NUMA1 和 CYP3A5）的变异可能直接由二氢吡啶 (dCCB)药代动力学或/和药效学效应引起。需要进一步的工作（复制和实验验证）来确认所涉及的精确生物学机制。

NUMA1 rs10898815 先前在血压的 GWAS 中被鉴定出，但用药指导基因解码基因检测没有发现关于转换抗高血压治疗的报告。用药指导基因解码基因检测发现 AA 纯合子转换治疗的可能性增加，这在多次测试调整后是显着的。 CYP3A5 是一种细胞色素 p450 酶和二氢吡啶 (dCCB)代谢物； CYP3A5*3 是最常见的非功能性等位基因（rs776746-T；在 UKB 欧洲队列中的患病率为 6.6%），导致二氢吡啶 (dCCB)清除率增加，30 导致治疗不太成功。用药指导基因解码基因检测的研究结果支持这一点：CYP3A5*3 纯合子患 CKD 的风险增加，高血压是其中的一个危险因素，与普通纯合子相比，CYP3A5*3 纯合子改变治疗的可能性高出 59%。

在以通路为中心的 GWAS 中，ADRA1 通路中的 31 个基因最终影响细胞内钙释放（dCCB 阻断）和血压。同种型（例如 ADRA1A）与患者的高血压相关。在一项针对小鼠的研究中，它还介导高血压中的肾血管收缩。此外，ADRA1A 通过调节 Na+ 重吸收、肾素分泌、肾血流量和肾小球滤过率影响肾功能，这些变化会导致肾脏疾病。尽管由于数据缺失率较高，用药指导基因解码基因检测无法对 GP 记录的血压测量值进行稳健分析，但 ADRA1A (rs1048101) 中的 SNP 与 CKD 相关。常见 AA 等位基因纯合子的患者（30.4% 的参与者）患 CKD 的风险增加，而 GG 纯合子（20.3%）的风险降低。在 TWIST 分析中，用药指导基因解码基因检测估计，如果 AA 纯合子能够接受不受基因型影响的替代抗高血压药物，则可以避免 86 例 CKD 诊断（占总数的 7%）。

在之前的 GWAS 中，APCDD1 中的 rs564991 C 等位基因与 CCB 反应相关。在用药指导基因解码基因检测的研究中，用药指导基因解码基因检测发现 CC 纯合子患 MI/心绞痛的风险增加，HR 为 1.12 (P = .004)；然而，考虑到多次测试后，这一点并不重要。

重要的是要考虑合并用药以充分解释用药指导基因解码基因检测的结果。为了评估患者在二氢吡啶 (dCCB)处方期间同时服用其他抗高血压药物是否会影响结果，用药指导基因解码基因检测针对患者是否接受了另一种抗高血压药物进行了敏感性分析。用药指导基因解码基因检测在初步分析中报告的显着关联是一致的并且仍然显着。用药指导基因解码基因检测选择调整而不是排除，因为排除可能会引入偏差，因为可能会针对用药指导基因解码基因检测旨在研究的不良事件（即水肿）或病情恶化（即心力衰竭）开出额外的药物，同时也会降低功效。为了确定在分析中包含多种二氢吡啶 (dCCB)时结果是否存在偏差（尽管它们属于同一药物类别，但可能具有不同的机制），用药指导基因解码基因检测进行了敏感性分析。将分析仅纳入氨氯地平处方和其他二氢吡啶 (dCCB)中，结果表明变异和结果之间的效应大小一致，尽管显着性减弱（由于样本量减少），这表明用药指导基因解码基因检测观察到的显着关联并不是由单一二氢吡啶 (dCCB)药物驱动的。

在用药指导基因解码基因检测的分析中，15.04% 接受二氢吡啶 (dCCB)的患者有 GP 记录的水肿，低于文献报道的约 22% 的患病率。这可能是由于可用数据的限制； UKB 关联的初级保健诊断仅包括诊断代码，没有自由文本。之前已经讨论过，水肿患病率的估计取决于研究方法；在随机对照试验中，患者自我报告的水肿可能会被高估，或者与进入全科医生记录的水肿相比，可能会报告较轻微的水肿形式。

在常规临床护理中，开始二氢吡啶 (dCCB)治疗后定期监测患者血压，以确定是否达到目标。然而，由于可用的血压数据稀疏（只有少数患者在开始时或 2 个月内有血压记录），用药指导基因解码基因检测无法使用 UKB 相关的初级保健数据对此进行分析。从处方到下一次随访的时间之间的巨大差异意味着用药指导基因解码基因检测关注的是药物不良反应，而不是测量的血压。

PharmGKB 数据库（PharmGKB 中报告了 23 个研究变体中的 n = 19 个）包括规模较小的候选研究，大多数相关变体只有低或中等水平的证据（按 PharmGKB 管理者的分类，通常反映样本量较小和缺乏复制）。此前，最常研究的基因是样本量较小或非欧洲血统患者的 CYP3A4 和 CYP3A5。用药指导基因解码基因检测所知的最大的研究是一项随机对照研究，8174 名患者随机接受氨氯地平治疗。此外，之前一篇关于高血压药物药物基因组学的综述报道了日本小样本中与二氢吡啶 (dCCB)反应相关的 4 种变异。 22 在 23 种二氢吡啶 (dCCB)变异中，用药指导基因解码基因检测发现只有 10 种变异对结果/不良事件有影响的证据——经过多次统计测试调整后甚至更少——这表明这少数特定变异应成为未来研究的优先事项。缺乏一致性的可能原因包括研究人群中的种族间差异、研究的确切表型的异质性、患者之间缺乏药物依从性或用药史的变异性，但也可能包括发表偏差，其中假阳性统计关联（1 型）错误）往往被过度代表，特别是在小型研究中。然而，用药指导基因解码基因检测在这里大幅增加了这些变异的证据基础，部分原因是研究的样本量大，而且分析现实世界初级保健处方的优势以及从多种分析方法中三角测量证据的新型药物遗传学分析方法（TWIST））。使用这些数据进行药物遗传学分析意味着用药指导基因解码基因检测能够在较长时间内观察更多的不良反应，因此增强了对已确定对结果有显着影响的变异型高血压的常规临床护理的相关性的信心。

总之，用药指导基因解码基因检测对现实世界初级保健数据中长期处方的分析支持了这样的假设：在抗高血压处方中使用遗传信息可能会优化特定患者的治疗选择，以最大限度地提高疗效并减少不良事件的发生率。被确定为与不良临床结果相关的变异是测试二氢吡啶 (dCCB)治疗结果是否可以通过药物遗传学指导处方改善的研究的良好候选者。

(责任编辑：佳学基因)

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