【佳学基因检测】临床医生的心血管药物基因检测基础

药物基因检测导读

药物基因检测可通过减少药物不良反应和增强治疗多种心血管疾病的常用药物的治疗效果来改善临床结果。心血管药物基因检测临床实施的主要障碍之一是当前临床医生和学生对该领域的教育有限。药物遗传学文献的丰富凸显了它的前景，但学习如此丰富的信息也可能具有挑战性。此外，当前对心血管药物基因检测的临床建议可能令人困惑，因为它们过时、不完整或不一致。临床医生对心血管药物基因检测的前景和可行性存在大量误解，也阻碍了临床实施。因此，本教程的主要目标是提供有关在临床实践中使用心血管药物基因检测的入门教育。目标受众是任何临床医生（或学生），其患者使用或有心血管药物指征。本教程分为以下 6 个步骤：(1) 了解药物遗传学的基本概念； (2) 获得心血管药物基因检测的基础知识；(3) 了解发布心血管药物基因检测指南和建议的不同组织；(4) 了解当前临床上应关注的心血管药物/药物类别及其支持证据；(5) 讨论心血管药物基因检测的病例示例；(6) 了解心血管药物基因检测的新兴领域。最终，临床医生对心血管药物基因检测的教育水平提高将使他们更好地了解其在改善发病率和死亡率主要原因的结果方面的潜力。

药物基因组学是药理学中一个相对较新的领域，它可以通过减少药物不良反应和增强药物疗效来显著改善临床结果，这些药物常用于治疗多种心血管疾病。不幸的是，目前大多数临床医生几乎没有接受过心血管药物基因组学方面的教育。例如，只有 29% 的医生在医学院或研究生阶段接受过药物基因组学培训，只有 10% 的医生认为自己对药物基因组学检测有足够的了解。此外，目前的卫生专业学校课程几乎没有关于心血管药物基因组学的教育。例如， 77% 的药学院认为药剂师不具备适当的药物基因组学知识，但只有 31% 的药学院表示他们的项目计划在课程中扩展药物基因组学。即使是少量的心血管药物基因组学教育也被证明可以显著改善临床医生对药物基因组学的态度。例如，一次 1 小时的巡诊研讨会显著改善了医生对心血管药物基因检测的态度。因此，本教程的主要目标是提供在临床实践中使用心血管药物基因检测的入门教育。目标受众是目前的临床医生（或学生），其患者使用或有心血管药物指征，例如医生（全科医生和专科医生）、药剂师和护士。本教程分为以下 6 个步骤：（1）了解药物遗传学的基本概念；（2）获得心血管药物基因检测的基础知识；（3）了解发布心血管药物基因检测指南和建议的不同组织；（4）了解当前临床上重点关注的心血管药物和支持证据；（5）讨论心血管药物基因检测的病例；（6）了解心血管药物基因检测的新兴领域。本教程由药物基因组学全球研究网络 (PGRN； https://pgrn.org/ )的成员开发，该网络自 2000 年成立以来一直是药物基因组学研究和教育领域的全球领导者，当时它是由美国国立卫生研究院 (NIH) 资助的药物基因组学研究网络。临床医生可以通过美国国家人类基因组研究所 ( https://www.genome.gov/For-Health-Professionals/Provider-Genomics-Education-Resources ) 和药物基因组学教育计划 (PharmGenEd； http://pharmacoge/nomics.ucsd.edu/)在线获取有关基因组和药物基因组学教育的其他资源)。以下主题超出了本教程的讨论范围，读者可以参考其他资料：药物遗传学的成本效益；药物遗传学的临床实施过程（https://www.pharm/gkb.org/page/pgxImplementationResources）；是否需要进行药物遗传学测试（而不是在药物遗传学信息已经可用时可以采取哪些临床措施）；以及与药物遗传学相关的临床基础设施/信息技术问题。

步骤 1：了解药物基因组学的基本概念

特定药物的安全性和有效性在人与人之间可能有很大差异。已知会影响患者对药物反应的几个因素包括年龄、体重、性别、合并症、肾功能和肝功能、饮食以及药物间相互作用。另一个最近才认识到的因素是遗传学。药物遗传学和药物基因组学这两个术语是指专注于遗传因素如何影响药物反应的研究和临床实践领域。药物遗传学和药物基因组学这两个术语通常互换使用，但药物遗传学通常指个体或基因组中的少数基因，而药物基因组学通常指整个基因组。可通过遗传学解释的药物反应总量（也称为遗传性）非常广泛，取决于具体药物和评估的药物反应表型。例如，根据一项对同卵双胞胎和异卵双胞胎的研究，美托洛尔的 91% 遗传性和托拉塞米的 86% 药代动力学遗传性可以用遗传因素来解释。一项包括部分一级亲属的他汀类药物使用者的大型研究估计，他汀类药物低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 反应的遗传性为 12%。因此，患者的遗传因素在他们对药物的反应中起着重要作用，有时甚至是主要作用，临床医生应该至少对药物遗传学有基本的了解。

患者可以遗传基因变异，导致对药物反应很重要的蛋白质产物（例如药物代谢酶、药物转运蛋白和药物受体）的功能或表达发生变化。这些基因有时被称为药物基因。临床医生应该熟悉的其他基本药物遗传学命名法如表 1所示。基因变异可能导致蛋白质的功能/表达正常（即群体平均值）、增加、减少或完全丧失。本教程后面将更详细地介绍临床药物遗传学对心血管药物影响的具体示例。但是，一般来说，当患者的基因变异导致药物代谢酶或转运蛋白功能下降时，这些患者可能会全身暴露于更高的药物浓度（在等效剂量下）。当患者的基因变异导致药物代谢酶或转运蛋白功能增加时，这些患者可能会全身暴露于较低的药物浓度（在等效剂量下）。这些全身浓度差异的临床效应（即毒性增加或疗效降低）取决于药物是通过代谢激活还是失活。一些药物，如氯吡格雷，是前体药物，因为它们是通过体内代谢激活的。因此，基因变异将具有与通过代谢失活的典型药物相反的临床效果。当患者在药物的靶标或受体中存在基因变异时，这可能会改变受体对药物的敏感性，从而影响药物的疗效。药物遗传学变异在普通人群中相当常见。超过 90% 的患者携带至少一种需要检测并改变药物应用的药物遗传学变异，该变异被定义为对毒性风险和/或治疗失败具有临床显著影响的变异。

表 1.药物遗传学基本命名法

ADR，药物不良反应；AUC，浓度-时间曲线下面积；C max，最大浓度；DNA，脱氧核糖核酸。 

遗传模式存在一些重要差异，例如线粒体基因组和 X 失活。还有印记位点/亲本来源效应，以及更复杂的变异，例如拷贝数变异。读者可参阅美国国家人类基因组研究所网站了解更多信息：https://www.genome.gov/about-genomics。

“药物基因组学”这一术语是在 20 世纪 50 年代末引入的。1958 年的一项研究表明，欧洲和东亚患者血液中抗生素异烟肼的浓度存在显著差异。这归因于药物代谢中的遗传变异（N-乙酰转移酶 2 基因的变异）。“药物基因组学”这一术语是最近才创造出来的。19到20世纪 90 年代初，经过数十年的分析方法改进和对人类基因组理解的进步，临床药物基因组学检测的常规使用开始得到支持。在过去十年中，药物基因组学的临床实施取得了显著进展，这可能在很大程度上要归功于临床实践指南的发展，该指南提供了基于证据的药物基因组学检测结果解释和选择基因药物对的建议。

如今，药物遗传学证据已涉及几乎所有治疗领域（例如肿瘤学、心脏病学、神经病学、精神病学、胃肠病学和传染病）。尽管一些学术医疗中心已率先开展临床实施工作，但其他卫生系统正在逐步采用这一做法。最初的药物遗传学临床实施计划使用了反应性药物遗传学检测，但在过去十年中，由于人们越来越认识到后一种策略的优势和可行性，趋势已开始主要转向预防性药物遗传学检测。反应性药物遗传学检测是指在决定开具药物后或为解释意外的药物反应而进行的基因分型。这些测试通常集中于该药物特有的单个基因。相反，预防性药物遗传学检测发生在任何处方决定之前。在这种情况下，患者会同时进行一组多种药物基因组的基因分型，这样电子健康记录中就可以随时获得广泛的药物基因组学结果，以指导未来的处方。事实上，作为普适药物基因组学联盟 (U-PGx) 计划的一部分，欧洲七个医疗系统在临床上实施了预防性药物基因组学检测，这证明了广泛临床实施药物基因组学的可行性。U -PGx 还从最高强度的证据中证明了广泛临床药物基因组学实施的临床效用；在一项随机对照试验 (RCT) 中，使用一组 12 种药物基因组进行预防性基因分型显著减少了 30% 的药物不良事件。

在医疗保健系统之外，直接面向消费者 (DTC) 的基因检测公司，例如佳学基因，在过去 20 年里扩大了业务并大幅改变了实践。最初，DTC 基因检测公司的道德实践存在争议，导致美国食品药品管理局 (FDA) 要求这些公司停止营销和销售其产品，直至获得 FDA 授权。随着FDA自 2010 年代以来持续参与监管，新一代 DTC 基因检测应运而生，其验证要求更高，临床（例如药物遗传学实施）和非临床（例如确定耳垢表型）用途之间的分离更大。佳学基因检测的基因测试已通过临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证，因此可用于辅助临床决策。越来越多的患者向临床医生寻求确认性药物遗传学检测、解释结果并推荐后续行动。已采取保护措施防止针对 DTC 基因检测设备消费者的伤害：2008 年签署成为美国联邦法律的《基因信息反歧视法案》（GINA）规定，在医疗保险和就业方面基于基因检测结果歧视个人是违法的（https://www.eeoc.gov/statutes/genetic-information-nondiscrimination-act-2008 ）。临床医生应该知道，GINA 赋予的保护并不扩展到某些保险类型（即人寿、长期护理和残疾）或雇主（即员工少于 15 人的雇主和美国军队）。但是，一些州已经通过了在 GINA 之外提供额外保护的法律，据我们所知，尚未发生任何与药物基因组学测试信息相关的 GINA 违规行为。

第 2 步：获得心血管药物基因组学的基础知识

药物基因组学已受到广泛关注，特别是在肿瘤学领域，患者经常根据其肿瘤的分子组成接受个性化治疗。癌症有时被认为是精准医疗中优先考虑的疾病状态，具有最直接的影响。然而，心血管药物基因组学也正在迅速普及。该领域正在进行的研究涵盖多种心血管药物/治疗类别，涵盖从发现到临床实施的整个科学领域。到目前为止，药物基因组学在心血管领域的临床实施主要围绕三种药物/治疗类别：氯吡格雷、华法林和他汀类药物。这三个示例将在本教程的第 4 步中详细介绍。

当今临床医生对心血管药物基因检测存在一些常见的误解和误解。表 2总结了最常见的误解，并与当前的现实和证据进行了比较，并在下文进行了更详细的描述：

表 2.与现有证据相比，关于心血管药物基因检测的常见误解/误解

EHR，电子健康记录；FDA，食品药品管理局；RCT，随机对照试验。

误解 1：没有前瞻性 RCT 表明药物基因组学能显著改善接受心血管药物治疗的患者的临床结果。

现实：确定一种新治疗干预措施的临床效用的黄金标准是比较随机接受新干预措施的患者与随机接受现行标准治疗的患者的临床结果（尽管许多人认为其他类型的临床证据对于药物遗传学也是必要的）。因此，最初不愿意将药物遗传学用于心血管药物，是因为缺乏前瞻性的 RCT 证明药物遗传学对心血管药物的临床效用。然而，现已发表的 20 多项 RCT 表明，与标准治疗相比，药物遗传学指导的心血管药物治疗可显著改善患者的预后。三个具有里程碑意义的 RCT 例子包括 POPular Genetics 试验，其中药物遗传学指导的抗血小板治疗被证明具有与标准治疗相比更高的安全性（和相似的疗效）；EU-PACT 试验，该试验表明药物遗传学指导的华法林治疗显著改善了治疗范围内的时间； GIFT 试验表明，药物遗传学指导的华法林给药显著改善了接受择期髋关节或膝关节置换术的老年患者的出血和血栓栓塞结果。这些试验和其他试验将在后面的章节中详细讨论。值得注意的是，尽管现在有许多 RCT 支持心血管药物基因检测的临床效用，但必须提到“遗传例外论”的概念。遗传例外论是一个概念，一些人认为，与其他类型的临床干预相比，遗传学被要求达到更高的（和不公平的）标准。与其他常用的药物治疗干预措施一样，例如根据潜在的药物相互作用调整药物治疗，心血管药物基因检测也得到了除 RCT 之外的其他类型证据的强烈支持，例如药代动力学研究和实用临床试验。因此，有人认为 RCT 甚至可能不是支持每项药物遗传学测试临床实施的必要条件。

误解 2：药物基因组学对其他药物比对心血管药物更重要。

现实：在对七个早期采用医疗保健系统的药物遗传学临床实施计划进行详细评估时，七个医疗系统都实施的唯一药物遗传学测试是针对心血管药物（即CYP2C19和氯吡格雷）。三种心血管药物（氯吡格雷、辛伐他汀和华法林）是最常实施的药物遗传学基因药物对。在最近对 19 个临床药物遗传学实施计划的审查中，大多数计划都针对全科实践实施，但实施药物遗传学的最常见专业实践是心脏病学。最后，即使由于上述预防性药物遗传学测试或非心血管药物药物遗传学测试的进展而要求对非心血管药物进行药物遗传学测试，该基因测试结果仍可能存在于患者的电子健康记录中，并对心血管药物产生影响。例如，CYP2C19测试包含在精神病学常用的药物遗传学测试中，并且这些CYP2C19测试结果也适用于氯吡格雷。

误解3：我不需要了解药物基因组学，因为它尚未在我的医疗系统中实施。

现实：临床医生仍需要了解药物遗传学，因为现在有数百万患者可以通过 DTC 基因检测获得药物遗传学检测结果。与大多数需要临床医生开具处方的临床基因检测不同，患者现在可以无需处方即可获得 DTC 基因检测，并且检测结果可以包括药物遗传学结果。例如，超过 1000 万人通过佳学基因接受了 DTC 基因检测。如上所述，FDA 已确定某些类型的药物遗传学检测不再需要确认性临床检测。

误解四：药物基因组学测试过于昂贵，且不由第三方支付者报销。

事实：由于基因组技术的最新进展，基因检测的成本正在迅速下降。药物基因组学检测的成本现在可低至 72 美元，这与其他常规临床检测（如肝酶检测）的成本相似，有时甚至更低。此外，患者的 DNA 不会改变。因此，药物基因组学检测可能只需要一次可以终身使用的检测。大多数药物基因组学检测已被确定为具有成本效益或节省成本。佛罗里达大学的药物基因组学实施计划报告称，包括 Medicare 在内的七个不同的第三方付款人报销了氯吡格雷的CYP2C19药物基因组学检测费用。在该计划的第一个月，门诊索赔的报销率为 85%。药物基因组学测试报销的一个重要里程碑是通过分子诊断服务本地覆盖范围确定扩大了 Medicare 患者的覆盖范围。其中规定“当考虑使用（或已经使用）医学上必要、适当且经批准用于患者病情的药物，并且已知具有基因-药物相互作用，且该相互作用已被证明具有临床需要检测并改变药物应用性（如 FDA（安全用药所需的药物遗传学信息）或 CPIC 指南所定义）。” 这意味着迄今为止已覆盖 101 种药物，包括氯吡格雷 ( CYP2C19 ) 和他汀类药物 ( SLCO1B1 )。值得注意的是，根据 2010 年的国家覆盖范围决定，除极少数情况（例如参加前瞻性 RCT）外，华法林的药物遗传学检测目前不在医疗保险覆盖范围内。

误解5：获取药物基因组学测试结果需要太长时间，因此无法用于临床。

现实：即使上述 DTC 药物遗传学检测变得越来越普遍，但如今在大多数临床情况下，患者的基因型通常都是未知的，因此，如果临床医生想要使用药物遗传学信息，就必须订购药物遗传学检测。在某些临床情况下，基因检测的快速周转时间（例如当天出结果）可能并不重要。在急性护理情况下，临床医生通常担心药物遗传学检测结果的周转时间太长而无法用于临床。然而，实施反应性药物遗传学检测的医疗系统报告称，药物遗传学检测结果的周转时间仅为几个小时，中位周转时间为 2.6 天。此外，如上所述，预防性药物遗传学检测正在成为一种更常见的解决方案。此外，一家商业公司开发了一种CYP2C19的快速即时药物遗传学检测（2023 年 3 月获得 FDA 510k 批准），该检测可在患者床边直接通过口腔拭子进行，最快 1-2 小时即可提供结果。在RAPID GENE 试验中，49 名因急性冠状动脉综合征或稳定型心绞痛接受经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 的患者被随机分配到CYP2C19 *2快速即时药物遗传学检测或标准治疗组。随机分配到即时药物遗传学检测组的患者治疗时血小板反应性升高的发生率明显低于标准治疗组的患者（P = 0.009）。

步骤 3：了解发布心血管药物基因组学指南和建议的不同组织

由于文献数量极其庞大且增长迅速，不可能在单个教程中涵盖临床医生所需的有关使用心血管药物基因检测的所有知识。因此，临床医生必须熟悉提供临床药物遗传学建议的不同资源，以及这些不同资源的优势和局限性。临床药物遗传学实施联盟 (CPIC) 成立于 2009 年，由 NIH 和药物基因组学知识库 (PharmGKB) 共同努力成立，截至 2022 年底已发布 26 份指南。PharmGKB还包括来自监管机构（例如 FDA 和欧洲药品管理局 (EMA)）的药品标签注释，用于对特定基因型进行解释和/或采取必要的行动。为了优化药物基因组学的临床效用，美国国立卫生研究院 (NIH) 资助的实施基因组学实践网络 (IGNITE) 于 2013 年成立。它的初始迭代包括多个站点项目，旨在测试实施模型，以增强将基因组医学转化为实践的框架。IGNITE 实用试验网络成立于 2018 年，旨在研究基因组医学方法的临床和成本效益。在美国以外，许多专业协会也在过去几年中发布了指南。荷兰药物基因组学工作组 (DPWG) 由荷兰皇家药剂师协会于 2005 年创立，是其中最受认可的，截至 2022 年底已发布了 47 份指南。其他组织（例如加拿大药物安全药物基因组学网络 (CPNDS)）也发布了药物基因组学指南，但这些指南的讨论超出了本教程的范围。本教程重点介绍美国临床医生使用的三种最常用的心血管药物指南和资源：CPIC、FDA 和美国心脏协会/美国心脏病学会 (AHA/ACC)。表 3总结了 CPIC、FDA 和 AHA/ACC 针对三种最常用的心血管药物和药物/类别的临床药物遗传学建议：氯吡格雷、他汀类药物和华法林。

表 3.来自美国常用资源的心血管药物基因检测指南和建议的摘要

ACS，急性冠状动脉综合征；AHA/ACC，美国心脏协会/美国心脏病学会；CAD，冠状动脉疾病；CPIC，临床药物基因组学实施联盟；FDA，美国食品药品管理局；LOF，功能丧失；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；TIA，短暂性脑缺血发作。

a.我们建议将 CPIC 作为药物基因组学临床实践指南和建议的主要资源。

临床药物基因组学实施联盟

CPIC 代表一个由药物遗传学及其临床实施方面的科学家和临床医生组成的联盟 ( https://cpicpgx.org/ )。在临床上实施药物遗传学检测的一个障碍是难以将基因实验室检测结果转化为受影响药物的需要检测并改变药物应用的处方决策。CPIC的目标是通过创建、整理和发布免费、同行评审、基于证据、可更新且详细的基因/药物临床实践指南来解决药物遗传学检测临床实施的这一障碍。CPIC指南并未涵盖是否应安排药物遗传学检测。CPIC 根据证据强度对基因-药物关联进行分类（按 AD 排序，其中 A 具有最强的证据级别）。分类为 A 级和 B 级的关联满足临床行动的阈值（即，可以根据基因型改变治疗方案）。同样重要的是，CPIC 为那些证据薄弱、不应用来指导处方的基因-药物对指定了 C 或 D 级别。这一点尤其重要，因为一些市售的基因测试可能会提供具有 C 或 D 级别证据的药物以及具有 A 或 B 级别证据的药物的测试结果。CPIC 网站可以按基因或药物进行搜索，并提供相应指南的链接。重要的是，随着更多证据的出现，单个基因-药物对的 CPIC 指南会定期更新。此外，指南提供了有形的实施资源，例如临床决策支持语言，以便将药物遗传学测试结果整合到电子健康记录中。目前有三种用于治疗心血管疾病的药物/药物类别的 CPIC 指南：氯吡格雷、他汀类药物、和华法林。我们建议 CPIC 指南作为最全面和主要的资源，以获取超出本入门教程范围的任何详细信息，供在美国执业的临床医生参考，原因如下。首先，CPIC 由专门从事药物遗传学的专家组成。其次，CPIC 使用标准化和透明的流程来评估药物遗传学证据并提出建议。第三，只有 CPIC 提供将建议转化为临床实践所需的特定等位基因、二倍体和表型的详细信息。第四，接下来介绍的另外两个组织（FDA 和 AHA/ACC）的药物遗传学信息可能存在不一致，这可能会让临床医生感到困惑（即， FDA 在药品标签中的药物基因组学关联表与药物基因组学生物标志物表中提供了不同的药物基因组学信息，而 AHA/ACC 在指南与声明中提供了不同的药物基因组学信息）。

美国食品药品管理局

FDA 网站定期更新药品标签中的药物基因组学关联和药物基因组学生物标志物表格（https://www.fda.gov/drugs/science-and-research-drugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling）。“关联”表发布 FDA 认为有充分证据支持的基因-药物对，而“生物标志物”表则方便地呈现了 FDA 药品标签中包含的所有药物基因组学信息。“关联”表分为三个部分。第 1 部分包含具有支持临床建议的证据的基因-药物对，而第 2 部分和第 3 部分分别列出了表明对药物安全性或药代动力学有潜在影响的药物基因组学关联。截至 2022 年底，整个表格列出了 11 种心血管药物，其中 3 种包含在第 1 部分（氯吡格雷、普罗帕酮和华法林）。 “生物标志物”表显示，目前有 17 种心血管药物（包括瑞舒伐他汀）的药品标签中提供了药物基因组学信息。但是，“关联”表中并非包含“生物标志物”表中列出的所有药物，反之亦然。此外，药品标签中的一些药物基因组学信息可能已过时。例如，华法林标签仅根据CYP2C9 *2和*3提供剂量建议，而没有提及对其他种族群体很重要的其他等位基因（请参阅下文的华法林部分）。此外，即使某种药物列在“生物标志物”表中，也并不一定意味着 FDA 建议采取临床行动。例如，瑞舒伐他汀和SLCO1B1列在“生物标志物”表中，但提及药物遗传学仅供参考，瑞舒伐他汀标签中未建议采取任何临床措施（即“尚未明确确定这种多态性 [ SLCO1B1 ] 对瑞舒伐他汀的疗效和/或安全性的影响”）。由于心血管药物标签中提供的治疗建议相当模糊、FDA 表格之间不一致以及临床研究参考文献中缺乏引文，这些 FDA 表格可被视为在 CPIC 指南未适用于相关基因-药物对的情况下有用的二级资源（例如，我们推荐普罗帕酮的 FDA 表格，但 CPIC 指南未涵盖该药物）。

美国心脏协会/美国心脏病学会

AHA 和 ACC 是美国心血管疾病临床实践建议的主要资源，但都没有集中的药物遗传学建议或指南存储库。这可能是因为两者都没有提供太多的药物遗传学指导。截至 2022 年底，在 ACC 网站的指南和临床文献库 ( https://www.acc.org/guidelines ) 和 AHA 网站的指南和声明搜索 ( https://professional.heart.org/en/guidelines-and-statements/guidelines-and-statements-search ) 中搜索“药物遗传学”和“药物基因组学”的关键词，结果非常有限。2021 年 ACC关于接受 CABG 的患者使用 β 受体阻滞剂和胺碘酮的建议指出，“β 受体阻滞剂的药物遗传学变异可能对冠状动脉搭桥术后的死亡率产生影响”。当将 AHA 的“药物遗传学”或“药物基因组学”搜索过滤为仅“临床实践指南”文档类型时，会返回三篇文章，但只有《中风一级预防指南》（2014 年）有指导，指出“在开始治疗时可以考虑维生素 K 拮抗剂的药物遗传学给药”。尽管这些组织提供的包含药物遗传学建议的指南很少，但 AHA 在 2016 年发布了一份科学声明，指出“目前可以合理使用某些特定药物的药物遗传学变异信息”，并建议读者参考 FDA 药物遗传学表、PharmGKB 和 CPIC。58然而，与指南不同，AHA 的科学声明没有经过同样严格和透明的证据评估过程，而且从技术上讲，AHA 科学声明中不允许^发表临床建议。由于缺乏针对药物遗传学特定建议的集中资源、内容过时以及搜索/检索可用文档的困难，我们建议药物遗传学指南或 AHA/ACC 的声明（连同 FDA 材料）也应仅被视为 CPIC 的辅助资源。

步骤 4：了解当前临床上应关注的心血管治疗及其支持证据

氯吡格雷

临床实践中，最常用的心血管药物药物遗传学测试是CYP2C19，用于预测氯吡格雷反应。氯吡格雷是一种前体药物，由 CYP2C19 酶代谢为活性形式。CPIC 以 A 级证据推荐，对于 CYP2C19 代谢者表型较差或中等的个体，应避免使用氯吡格雷，而应改用其他 P2Y 12抑制剂（如替格瑞洛或普拉格雷）；对于 CYP2C19 代谢者表型正常、快速或超快速的个体，可考虑使用氯吡格雷（表 3）。这些 CPIC 建议以RCT和荟萃分析的结果为指导。在 POPular Genetics 中，对于接受 PCI 治疗的患者，基因型指导策略（除 CYP2C19 代谢正常、快速或超快速且降级为氯吡格雷的患者外，所有患者均使用替格瑞洛或普拉格雷）在 12 个月时死亡、心肌梗死 (MI)、支架内血栓形成、中风或大出血等主要综合结果方面不劣于标准治疗（所有患者均使用替格瑞洛或普拉格雷）（分别为 5.1% 和 5.9%；非劣效性P < 0.001），并且在降低主要出血结果发生率方面优于标准治疗（分别为 9.9% 和 12.5%，P = 0.04）。在 TAILOR-PCI 中，12 个月时综合心血管死亡、心肌梗死、中风、支架内血栓形成和严重复发性缺血事件的主要终点发生在随机分配到基因型指导组 (除 CYP2C19 代谢较差或中等的患者升级为普拉格雷或替格瑞洛外，所有患者均使用氯吡格雷) 的参与者中，为 4%，随机分配到标准治疗组 (所有患者使用氯吡格雷)的参与者中为 5.9% (风险比 (HR)：0.66， P = 0.06) 。值得注意的是，试验的总体事件发生率低于预期，影响了检测这一 34% 相对风险降低效应的能力。对这些数据的事后分析表明，这种名义效应可能是由 PCI 后前 3 个月基因型指导方法的潜在益处所驱动的 (HR：0.21，P = 0.001)。对 7 项 RCT（15,949 名患者）进行的荟萃分析进一步验证了CYP2C19基因型状态的重要性，结果显示普拉格雷或替格瑞洛相较于氯吡格雷的益处主要归因于该药物基因的变异。

氯吡格雷还用于预防短暂性脑缺血发作或急性缺血性脑卒中患者的复发性脑卒中。一项包含15项研究的荟萃分析显示，4,762 名接受氯吡格雷治疗的患者中，CYP2C19无功能等位基因携带者的脑卒中风险高于非携带者（12.0% vs. 5.8%；风险比：1.92，95% 置信区间 (CI)：1.57–2.35，P < 0.001）。最近，一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的替格瑞洛与氯吡格雷的试验，即 CHANCE-2 试验（n = 6,412），仅在CYP2C19无功能等位基因携带者中进行，结果显示，使用替格瑞洛治疗后，后续中风或短暂性脑缺血发作的风险较低（6.0% vs. 7.6%，HR：0.77，95% CI：0.64–0.94，P = 0.008）。这些结果表明，对患有神经血管疾病的患者进行前瞻性CYP2C19检测是有益的。

他汀类药物

他汀类药物大多耐受性良好，但有些患者报告有他汀类药物相关的肌肉骨骼症状 (SAMS)。SAMS 指一系列疾病，从罕见的横纹肌溶解症（1/10,000）到有肌肉损伤或肌病证据的肌肉疼痛（1/2,000）到没有损伤或肌痛证据的肌肉症状（高达 1/10）。编码肝脏转运蛋白 OATP1B1 的SLCO1B1基因是经证实最有可能导致他汀类肌病风险的基因。功能减弱的单倍型 (*5) 最初是在对接受 80 毫克辛伐他汀治疗的患者的肌病进行全基因组关联研究中发现的，此后已扩展到其他 SAMS 表型和他汀类药物。除了症状之外，*5 变体还与过早停用辛伐他汀和阿托伐他汀有关。重要的是，SAMS 风险（在 *5 等位基因携带者中）在药代动力学上似乎是一种类别效应，尽管关联强度取决于他汀类药物的类型和剂量。此外，最近有证据表明SLCO1B1基因型对性别的影响不同，需要进一步研究。与 2014 年更新相比，最新的他汀类药物 CPIC 指南（2022 年发布）最大的更新是他汀类药物的类型和基因型分别扩展到辛伐他汀和SLCO1B1以外（表 3）。2022年的他汀类药物 CPIC 指南旨在反映 2018 年多协会的血脂管理指南，它首先评估患者的心血管风险和所需的他汀类药物降脂强度（低、中或高）。根据这一评估和患者的 SLCO1B1 表型（功能降低或功能不佳），指南提供了他汀类药物类型/剂量及其相关的 SAMS 风险。例如，当医护人员评估一名SLCO1B1功能降低携带者且患有动脉粥样硬化性心血管疾病且需要高强度他汀类药物治疗的患者时，应避免使用 80 毫克阿托伐他汀，因为该剂量具有较高的 SAMS 风险。相反，应优先使用 20 毫克瑞舒伐他汀，以达到类似的降低 LDL-C 效果。他汀类药物 CPIC 指南并非旨在取代 2018 年多协会指南。除了SLCO1B1之外，有证据表明 CYP2C9 的遗传变异与氟伐他汀暴露增加有关。此外，ABCG2的变异编码一种外排转运体 (BCRP)，可调节瑞舒伐他汀的吸收和分布，与瑞舒伐他汀暴露有关。因此，CPIC 指南包括基于ABCG2表型与SLCO1B1结合的瑞舒伐他汀给药建议，以及基于CYP2C9表型的氟伐他汀给药建议。随着 CPIC 指南最近扩展到常用的高强度他汀类药物（即阿托伐他汀和瑞舒伐他汀），我们预计在临床护理中，药物遗传学指导的他汀类药物选择和给药的使用将增加。CPIC 指南建议基于 A 级证据强度。此外，FDA 最近确定，DTC SLCO1B1-辛伐他汀药物遗传学测试不再需要临床确认测试。

华法林

2017 年 CPIC 基因型指导华法林治疗指南重点关注剂量要求，使用基于CYP2C9、VKORC1、CYP4F2和 rs12777823 基因型（A 级证据；表 3）的经过验证的已发表药物遗传学算法。CYP2C9和VKORC1基因的变异会导致华法林代谢降低和敏感性改变，具有这些多态性的患者可能需要调整起始剂量才能达到预期的抗凝效果。三项大型 RCT（COAG、EU-PACT 和 GIFT）研究了基因型指导华法林给药与固定（如 5 毫克/天）或临床指导给药策略相比的疗效。COAG 和 EU-PACT 试验主要纳入患有心房颤动或静脉血栓栓塞症的患者，主要结果是华法林治疗最初 4-12 周内治疗国际标准化比率 (INR) 范围内的时间（通常治疗范围为 2-3）。 GIFT试验纳入了接受髋关节或膝关节置换术的患者，主要综合结果是大出血、INR ≥ 4、静脉血栓栓塞症或死亡。EU - PACT和 GIFT 均显示基因型指导给药可改善预后，而 COAG 发现基因型指导和临床指导给药方法之间没有差异。EU-PACT 和 COAG 中的对照组不同，可能是导致结果不同的原因。 EU-PACT 对照组在前 3 天使用固定剂量华法林方案（即根据年龄为 10 或 5 毫克），COAG 使用临床指导的给药策略，该策略考虑了年龄、种族、药物相互作用和早期 INR 值等变量来选择华法林剂量。与 EU-PACT 和 GIFT 试验（其中 90% 以上的参与者具有欧洲血统）不同，27% 的 COAG 参与者是非裔美国人。试验中的基因分型仅限于检测 VKORC1 -1639G >A 和CYP2C9*2和*3变体（以及GIFT 中的CYP4F2*3），这些变体是影响欧洲血统患者华法林剂量的主要变体。其他CYP2C9变异，即*5、*6、*8和*11等位基因，可降低华法林剂量要求，在非洲血统人群中，这些变异比*2和*3等位基因的总和更为普遍。忽视对这些额外变异的检测正如 COAG试验中所观察到的， CYP2C9等位基因与非裔美国人华法林过量有关。根据这些数据，CPIC 指南建议，仅当基因分型包括检测 CYP2C9 *5、*6、*8和*11等位基因时，才使用基因型来确定非洲裔人群的华法林剂量。有免费的在线工具可供公众使用，以帮助临床医生使用华法林药物遗传学（例如warfarindosing.org）。

步骤 5：讨论临床心血管药物基因检测的病例示例

JT 是一名 67 岁的患者（代词：他/他的），因 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 到医院接受紧急再灌注治疗。他首次出现症状是在发病前约 60 分钟，急救人员用救护车将他送往医院，并给他服用了 325 毫克咀嚼阿司匹林。JT 的病史包括长期高血压（未治疗）和肥胖症（体重指数为 30.9）以及近期的 2 型糖尿病（1 年前诊断），为此他每天服用两次 1 克二甲双胍。他参加了联邦医疗保险，但没有单独的处方药保险。在服用负荷剂量的替格瑞洛 (180 毫克) 后，他接受了紧急冠状动脉造影和 PCI，以治疗他的 STEMI，左前降支近端中段狭窄率达 99%。手术后，他开始接受适当的药物治疗，包括阿司匹林 81 毫克/天、替格瑞洛 90 毫克/天、阿托伐他汀 80 毫克/天、美托洛尔 XL 100 毫克/天和赖诺普利 10 毫克/天。超声心动图显示左心室射血分数为 45%。出院前，JT 的心脏病专家发现 JT 已针对少数几种药物基因中的一组变异进行了预先基因分型，并且该信息已在电子健康记录中提供。由于CYP2C19基因型可用于优化抗血小板治疗，JT 的心脏病专家搜索了这种药物基因的基因型结果。测试结果显示正常的代谢者表型状态（CYP2C19*1/*1基因型）。 JT 的心脏病专家也观察了SLCO1B1 的结果，结果显示 JT 携带一个 * 5变体副本。

抗血小板药物治疗选择包括高效药物（即普拉格雷和替格瑞洛）和氯吡格雷。这些疗法的临床决策基于最大化缺血保护同时限制出血风险的目标。根据未考虑CYP2C19基因型的临床 RCT 数据，当前 ACC/AHA 双重抗血小板治疗指南建议（IIa 类建议，证据级别 B）对于接受 PCI 治疗急性冠脉综合征的患者，替格瑞洛或普拉格雷优于氯吡格雷。然而，一项 RCT 研究表明，对于具有正常或超快速代谢表型的患者，以CYP2C19基因型为指导的抗血小板处方降阶至标准剂量氯吡格雷（75 毫克/天）的策略在缺血事件保护方面不劣于标准使用更有效的 P2Y 12抑制剂，且出血风险较低。因此，最新的 CPIC 指南以“强”分类推荐，标准剂量（75 毫克/天）可用于正常代谢者，特别是当氯吡格雷已经被考虑用于临床时。因此，虽然 JT 出院时继续使用替格瑞洛是可以的，但考虑到 JT 的CYP2C19基因型，从替格瑞洛降阶至氯吡格雷也是合理的，特别是如果担心出血风险和成本。 TROPICAL ACS 试验的结果也支持在急性冠状动脉综合征的情况下采用生物标志物驱动的抗血小板治疗降级策略。

选择 P2Y 12抑制剂时，除了遗传因素外，还需考虑常规临床因素。其中一种方法是年龄、体重指数、慢性肾病、糖尿病和基因分型 (ABCD-GENE) 评分，该评分可预测个体患者氯吡格雷治疗无效的风险。最近对 TAILOR-PCI 进行的一项事后分析发现，在使用氯吡格雷的患者中，高 ABCD-GENE 评分 (≥ 10) 与低评分患者相比，死亡、心肌梗死或中风的风险增加相关（5.2% vs. 2.6%，HR：2.04，95% CI：1.35–3.07，P < 0.001）。在此案例中，患者 JT 的 ABCD-GENE 评分为 7（糖尿病 3 分 + 肥胖 4 分），这表明他可能不会面临更高的氯吡格雷失败风险。这一有关 JT 随后发生缺血事件风险的新信息（除了临床细节和CYP2C19基因型之外）进一步证明，在出院前停止使用替格瑞洛并开始每天服用 75 毫克氯吡格雷（即实施基于基因型的降级策略）是合理的。

JT 的心脏病专家还检查了SLCO1B1结果，该结果与 JT 在 STEMI 后接受的每日 80 毫克阿托伐他汀治疗方案相关。根据 2018 年多协会胆固醇治疗指南，这是适当的治疗方法，该指南推荐高强度降低 LDL-C 的他汀类药物作为动脉粥样硬化性心血管疾病的一线治疗，具有最高证据强度。如前所述，2022 年 CPIC 他汀类药物指南旨在与胆固醇指南结合使用，而不是替代胆固醇指南。因此，CPIC 指南从未建议根据胆固醇指南停止或避免使用他汀类药物。相反，它们提供了有关改变他汀类药物类型或剂量以优化疗效和安全性的指导。在临床示例中，如果 JT 每天服用 80 毫克阿托伐他汀，他的SLCO1B1二倍体型 ( *1/*5 ) 会使他面临患 SAMS 的高风险。 CPIC 建议，每日服用 20 毫克瑞舒伐他汀作为替代方案，可以降低 JT 罹患 SAMS 的风险，同时提供与每日服用 80 毫克阿托伐他汀类似的 LDL-C 降低他汀类药物强度。当然，如果可以获得该信息，ABCG2基因型将提供额外的临床线索，可以进一步指导他汀类药物治疗（CPIC 建议，对于 ABCG2 功能不佳的患者，考虑每日服用 ≤ 10 毫克瑞舒伐他汀）。由于无法获得ABCG2测试结果，根据SLCO1B1*1/*5 ，每日服用 20 毫克瑞舒伐他汀仍然是阿托伐他汀的合理替代方案。

在上述临床情况下，CYP2C19和SLCO1B1基因型幸运地预先存在于患者的健康记录中。然而，这目前只是例外，而不是常态。将药物基因组学测试结果纳入标准实践可以从患者所在医院或卫生系统的协调努力中受益。早期采用机构的经验教训包括通过将基因型信息与其他常规实验室测试一起纳入来简化测试顺序，并为结果解释提供支持。这种临床支持通常包括药剂师咨询或中断电子临床决策支持警报。临床决策支持警报可以设计为仅在基因型结果表明药物订单发生变化时触发。与心脏病学利益相关者的接触有助于确定所需的支持水平。当地实践还可以告知哪些策略最适合当地处方实践（例如，对于CYP2C19结果，如果以氯吡格雷为标准，则升级策略可能是最佳的；如果以替格瑞洛或普拉格雷为标准，则降级策略）。

步骤 6：了解心血管药物基因检测的新兴领域

本教程主要关注氯吡格雷、他汀类药物和华法林，因为这些是当今临床实践中最常实施药物遗传学检测的三种心血管药物/药物类别。然而，该领域的新进展正在迅速涌现，例如其他心血管药物类别（例如，β受体阻滞剂）和方法（例如，多基因风险评分）。因此，当前的临床医生和学生应该对这些新兴领域有所了解，因为它们很可能会在不久的将来在临床上实施。

下一类最有可能在不久的将来得到更广泛临床应用的心血管药物是β受体阻滞剂。卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔和普萘洛尔均由CYP2D6代谢。CYP2D6基因具有高度多态性，这意味着人类CYP2D6存在许多遗传变异。这导致CYP2D6酶活性存在大量异质性，因此患者对这四种β受体阻滞剂的代谢也存在大量异质性。例如，以东亚和大洋洲血统为主的人群 CYP2D6 弱代谢者的全球患病率最低，而以欧洲血统为主的人群全球比例最高。CYP2D6 代谢较慢的患者体内这 4 种 β 受体阻滞剂的全身浓度较高，因此这些患者在使用这 4 种 β 受体阻滞剂时可能需要降低剂量（或更仔细地滴定剂量）。FDA 药品标签中的药物基因组生物标志物表和 FDA 药物遗传学关联表均已包含这 4 种 β 受体阻滞剂和CYP2D6的药物遗传学信息。CPIC 目前正在编写 β 受体阻滞剂药物遗传学的临床实践指南，预计将于 2023 年底发布。据我们所知，AHA/ACC 尚未发布任何基于CYP2D6和 β 受体阻滞剂的临床建议。

目前，大多数针对心血管药物的药物遗传学建议都是基于一个或几个不跨基因组的候选药物基因（例如具有候选基因SLC01B1、ABCG2和CYP2C9的他汀类药物）。然而，与大多数其他复杂的临床性状一样，患者对心血管药物的反应是多基因的，这意味着涉及整个基因组中的多个基因。多基因风险评分是一种较新的方法，它将多个全基因组变异的影响组合成一个评分。多基因风险评分被用于预测患者患心血管疾病的风险；最近的证据也支持将其用于预测患者对心血管药物的反应，例如他汀类药物β 受体阻滞剂和前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制剂。例如，多基因风险评分在四个不同的数据集中成功预测了心力衰竭患者从 β 受体阻滞剂中获得的长期生存益处。然而，医疗服务提供者应该意识到多基因风险评分目前的局限性。大多数多基因风险评分仅适用于具有欧洲血统的患者，在临床使用之前仍需要前瞻性验证。目前，尚无临床药物遗传学指南以强有力的证据推荐实施多基因风险评分以优化患者的心血管治疗。

结论

总之，根据循证指南和新数据的产生，药物遗传学对心血管药物越来越重要。数百万美国人通过 DTC 基因检测获得 FDA 批准的药物遗传学测试结果，从而有能力指导自己的心血管药物治疗。为了跟上这些进步并更接近普遍实施，临床医生应具备必要的心血管药物基因检测知识库。此外，临床医生应了解在新的药物遗传学建议可用时保持能力的最佳资源。在美国发布心血管药物临床药物遗传学建议的协会，如 CPIC、FDA 和 AHA/ACC，应共同努力解决其建议中的不一致之处，以便临床医生能够获得明确的指导。即使总体重点不集中在药物遗传学上，协会也应该更积极地将药物遗传学专家纳入临床指南编写小组。我们代表 PGRN 开发了本教程，为临床医生提供有关在临床实践中使用心血管药物基因检测的入门教育。本文档专为不太熟悉药物遗传学的临床医生而设计。对于复杂的临床情况，可能需要药物遗传学专家进行咨询。但是，对于临床决策得到药物遗传学证据明确支持的明确情况，本教程将为临床医生提供执行药物遗传学指导的心血管药物处方和咨询所需的第一步。重要的是，基因检测结果仅代表一组额外的信息，需要与其他线索（例如，伴随疗法、令人信服的指征、患者偏好、保险范围和肾功能）一起考虑，以指导药物选择和剂量。总而言之，药物遗传学及其帮助减轻美国心血管疾病负担的潜力前景光明。