【佳学基因检测】扩张型心肌病基因检测

基因检测导读：

扩张型心肌病 (DCM) 主要表现为心脏扩大和收缩功能减弱。在未能确定继发性病因的情况下，这类病例被归类为特发性扩张型心肌病 (IDC)。过去 35 年来，人们逐渐认识到 IDC 具有显著的遗传基础，约 40% 的病例可归因于一组核心的明确致病基因。尽管已有 200 多个基因被报道与 DCM 相关，但其中多数基因的致病性仍在持续研究和验证中。

近年来，测序技术和生物信息学的飞速发展揭示了 DCM 从单基因遗传模式向多基因复杂遗传谱的演变。这些研究进展还促使人们发现 DCM 继发性形式（如酒精诱导性心肌病）中的因果和修饰基因变异。基于当前的研究共识，临床指南建议进行遗传咨询与筛查，并认可部分基因型特异性的治疗策略，例如在 LMNA 相关心肌病患者中使用植入式装置。

DCM 相关的基因检测涵盖多基因风险评分、直接面向消费者的检测、药物基因检测以及致病基因解读。这一领域的发展迅速，要求患者和医生具备深入的理解。基于这一背景，佳学基因检测回顾了过去三十年来 DCM 基因检测的发展历程，总结了最新进展，并展望了未来可能的发展方向。

扩张型心肌病基因检测关键词：

基因检测、扩张型心肌病、心律失常性心肌病、左心室心肌致密化不全、心力衰竭、TTN、LMNA、多基因风险评分、围产期心肌病、酒精性心肌病

做为人体疾病表征的心肌病

心肌病是一组原发性心脏结构和功能异常的疾病。这些疾病通常分为不同的形态学亚型，在许多情况下与明显的家族性遗传有关。这导致人们假设心肌病可能有潜在的遗传病因。过去 35 年的基因解码证实了这些疾病的单基因基础。最先发现的是肥厚性心肌病 (HCM) ，现在已知它是一种肌节疾病，在 8个确定的肌节基因中已发现 1500 多种变异。同样，致心律失常性右心室心肌病 (ARVC) 的病因变异已证实 ARVC 是一种桥粒疾病，而通道病主要由钾通道和钠通道基因突变引起。最近，有基因解码发现其他基因也可能导致此类心肌病。

与其他心肌病不同，扩张型心肌病 (DCM) 的独特之处在于它在遗传上具有异质性，具有多种致病基因突变，导致心室扩张和收缩功能低下共同表型。此外，在 DNA 测序和计算能力的颠覆性技术进步的推动下，基因检测发现的速度令人惊叹，导致佳学基因检测对扩张型心肌病 (DCM)患者遗传信息的理解和使用几乎不断演变。佳学基因通过本文讨论过去 30 年来扩张型心肌病 (DCM)的遗传基础的演变以及临床基因检测对扩张型心肌病 (DCM)患者管理的当前和未来影响。

扩张型心肌病 (DCM) 流行病学

扩张型心肌病 (DCM) 是一个广义的术语，反映了一个或两个心室扩张和收缩功能下降。扩张型心肌病 (DCM) 患者通常会出现心力衰竭 (HF)，扩张型心肌病 (DCM) 是心脏移植的最常见潜在原因。扩张型心肌病 (DCM) 分为缺血性和非缺血性病因，根据最近在收缩功能降低患者中的临床试验，它们的患病率几乎相等 。DCM有很多次要原因，包括感染、药物、毒素、营养缺乏和自身免疫性疾病。从历史上看，当无法确定次要原因时，扩张型心肌病 (DCM) 被归类为“特发性”(IDC)。随着基因检测的进步，很大一部分过去被称为 特发性扩张型心肌病 (IDC)的疾病现在可以称为遗传性的。出于本综述的目的，佳学基因检测将重点讨论扩张型心肌病 (DCM)的遗传原因。

关于扩张型心肌病 (DCM)的早期流行病学数据显示，每年每 100,000 人口中扩张型心肌病 (DCM)的发病率约为 6-8 至 8 人，患病率约为 1:2500。然而，这是一个很大的低估。当考虑到临床试验和人群中扩张型心肌病 (DCM)的患病率时，估计扩张型心肌病 (DCM)的真实患病率更接近 1:250，即 0.4%。这一估计值最近已通过英国生物银行中 39,000 多名接受心脏磁共振成像 (CMR) 成像的患者得到证实。在这个队列中，扩张型心肌病 (DCM) 的人群患病率为 1/220（0.45%，95% CI 0.39-0.53%），包含了 1:250 的估计值。

扩张型心肌病 (DCM) 的预后不良。在对当代非缺血性扩张型心肌病 (DCM)患者群体的长期基因解码中，大约 50% 的患者在 12 年内经历过非致命性的危及生命的心律失常、计划外的心血管住院或心血管死亡等综合症状，17% 的患者在 8 年内经历过死亡、移植或心室辅助装置 (VAD) 植入。基因解码发现，与未发现遗传因素的患者相比，携带致病/可能致病 (P/LP) 变异的患者的预后更差。值得注意的是，与 20 世纪 70 年代确诊的患者相比，21 世纪 10 年代确诊的患者预后有所改善，这可能部分归因于指南指导的药物治疗 (GDMT)、植入式心律转复除颤器 (ICD) 等设备治疗以及更早的患者识别的利用率增加。

特发性扩张型心肌病 (DCM) 的家族聚集性

早期基因解码表明 10%-20% 的 特发性扩张型心肌病 (IDC)患者有家族史。但患者报告的家族史对于遗传病来说并不敏感。在 109 名 特发性扩张型心肌病 (IDC)先证者中，仅 11% 有家族史，而通过超声心动图临床筛查发现 32% 的先证者家属患有扩张型心肌病 (DCM) ，差异接近 3 倍。此外，44% 的先证者被发现患有致病的扩张型心肌病 (DCM)变异型，但其中仅 36% 有家族史。在另一组接受室性心动过速消融的基因型阳性扩张型心肌病 (DCM)患者中，仅 27% 有扩张型心肌病 (DCM)家族史，35% 有猝死家族史。事实上，在大多数大型特发性扩张型心肌病 (IDC)遗传基因解码中，即使对于具有推定的因果扩张型心肌病 (DCM)基因突变的患者（即具有明确遗传原因的患者），报告的家族史的患病率通常也低于 50%。

有许多原因可以解释临床实践中对家族性疾病的有限识别（表 1）。一个明显的原因是家庭成员中未被发现的疾病，这是扩张型心肌病 (DCM)的一个主要问题，因为未被怀疑但受影响的家庭成员有时会以猝死作为疾病的初始表现。对​​家庭成员的认识不足部分是由于几乎所有导致扩张型心肌病 (DCM)的基因突变都具有 (1) 不完全渗透性，这意味着一定比例的具有假定因果扩张型心肌病 (DCM)突变的个体永远不会出现该表型；和 (2) 可变的表现度，这意味着具有相同完全相同突变的个体将表现出疾病表型的不同方面，并且疾病严重程度可能有很大差异。此外，突变可能是先证者的新生突变，这意味着在兄弟姐妹或老一代中没有病史。这被称为散发性扩张型心肌病 (DCM) ，是遗传性扩张型心肌病 (DCM)的另一种形式。总体而言，虽然家族史增加了在基因检测中发现致病变异的可能性，但没有家族史并不排除遗传病的可能性。此外，由于部分基因检测机构对基因检测的理解尚不完整，因此在没有致病突变的情况下也可能存在家族史。

表 1.识别家族性疾病的挑战和解决方案。

大多数遗传性扩张型心肌病 (DCM)发生在成年人中，发病年龄差异很大，即使在家族中也是如此。因此，基因型阳性个体即使没有表型，也不能免除其未来的风险，这强调了按照指南进行终身筛查的必要性。这也许并不奇怪，当使用心脏影像学筛查家庭成员时，由于可以识别出亚临床疾病，家族性扩张型心肌病 (DCM)的患病率更高。最近的扩张型心肌病 (DCM)精准医学基因解码估计 30% 的 特发性扩张型心肌病 (IDC)是家族性的。但是，当使用扩大的定义，包括左心室 (LV) 腔扩张或 LVEF 降低（这表明进展为扩张型心肌病 (DCM)的风险增加 10 倍）时，家族性扩张型心肌病 (DCM)的患病率超过 50%。在对看似无症状的亲属进行初步评估时，多达 20% 的人会被发现患有明显的扩张型心肌病 (DCM) ，并且患病率随年龄而增加。重要的是，这些个体需要按照指南接受适当的治疗。这些事实强调了指南对 特发性扩张型心肌病 (IDC)的临床和基因筛查的建议。

扩张型心肌病 (DCM)中的基因突变

自 20 世纪 90 年代末以来，基因测序取得了巨大进步，使佳学基因检测对基因变异对心肌病的影响有了更细致的认识。扩张型心肌病 (DCM) 可能由与许多不同细胞过程有关的多种变异引起。这包括参与力量产生、信号传导、蛋白质运输、电解质稳态、细胞结构、能量调节和基因表达的基因（图 1 A-E 和表 2 ）。目前，超过 250个基因的突变与扩张型心肌病 (DCM)有关。然而，绝大多数基因的仍然缺乏强有力的遗传证据，使得部分没有基因解码知识的医务人员怀疑基因检测结果的正确性。为了定义变异的致病性，美国医学基因检测和基因组学学会 (ACMG) 和分子病理学协会 (AMP) 根据不同的标准发布了指南。评分用于根据以下限定词对变异进行分类：致病（P）、可能致病（LP）、意义不确定的变异（VUS）、可能良性（LB）或良性（B）。

表 2.扩张型心肌病的致病基因列表

4.1.扩张型心肌病 (DCM)中的肌节突变

与肥厚性心肌病（HCM)类似，肌节基因突变也是扩张型心肌病 (DCM)的病因。在这两种疾病中，已在心脏肌动蛋白 ( ACTC1 )、β-肌球蛋白重链 ( MYH7 )、肌钙蛋白 ( TNNT2、TNNI3 ) 和 α-原肌球蛋白 ( TPM1 ) 中发现了明确的致病变异，在心脏肌钙蛋白-c ( TNNC1 ) 和肌球蛋白结合蛋白 C ( MYBPC3 ) 中也发现了推定的扩张型心肌病 (DCM)突变。30%–40% 的肥厚性心肌病（HCM)是由肌节基因突变引起的，在临床基因检测中，肌节基因突变几乎占所有 P/LP 变异。相比之下，肌节基因突变在 <10% 的 特发性扩张型心肌病 (IDC)病例中存在。

值得注意的是，详细的遗传和分子分析表明，特定基因中与扩张型心肌病 (DCM)和肥厚性心肌病（HCM)有关的变异具有相反的病理生理效应。在一项对 1733 名无关的肥厚性心肌病（HCM)患者和 5521 名扩张型心肌病 (DCM)患者的全基因组关联基因解码 (GWAS) 中，6 个基因座与肥厚性心肌病（HCM)相关，3 个基因座与扩张型心肌病 (DCM)相关。在英国生物银行中，还对 19,260 名接受 CMR 的患者进行了 GWAS，以了解 LV 表型特征（例如 LVEF、LV 壁厚、LV 应变）。这表明 LV 表型特征之间存在很强的关联，而在肥厚性心肌病（HCM)和扩张型心肌病 (DCM)中具有相反的遗传效应。例如，在肥厚性心肌病（HCM)和 LV 壁厚之间发现了正遗传相关性，而在扩张型心肌病 (DCM)和 LV 舒张末期容积之间发现了正遗传相关性，这两者都是疾病的标志。令人惊讶的是，评估的所有四个 LV 收缩力指标均与肥厚性心肌病（HCM)呈正相关，而与扩张型心肌病 (DCM)呈负相关。为了确定与肥厚性心肌病（HCM)和扩张型心肌病 (DCM)相关的其他基因位点，基因解码进行了 GWAS 的多性状分析 (MTAG)。MTAG 通过识别与两种相关表型（例如肥厚性心肌病（HCM)和 LVEF）相关的基因位点来提高 GWAS 的效力。这为肥厚性心肌病（HCM)和扩张型心肌病 (DCM)分别确定了 10 个额外的基因位点。值得注意的是，这些基因位点中有 72.4% 与肥厚性心肌病（HCM)和扩张型心肌病 (DCM)均显着相关，其中除一个基因位点外，其余均与相反方向的影响相关（即，如果与肥厚性心肌病（HCM)呈正相关，则风险等位基因与扩张型心肌病 (DCM)呈负相关，反之亦然。

这转化为肌节基因突变的体内模型。TNNC1基因的不同突变会改变心脏肌钙蛋白 c 的钙结合亲和力，进而改变肌丝张力。增加钙结合的变异会延长张力，产生收缩性亢进，而钙结合较低的变异会降低肌丝张力，从而降低收缩性。这种差异导致节点细胞外信号调节激酶 (ERK1/2) 通路的差异激活。高肌丝张力增强 ERK1/2 通路信号传导，而降低张力会阻断这种激活。结果分别是向心性 (HCM) 或离心性 (DCM) 心脏肥大。因此，同一基因的不同心肌病突变可以以非常不同的方式改变肌丝张力，导致心肌重塑和随后表型的明显差异。总的来说，这些数据证明肥厚性心肌病（HCM)和扩张型心肌病 (DCM)中共享的遗传途径会导致相反的病理生理效应，并展示了基因检测如何为理解机制提供关键窗口。

扩张型心肌病 (DCM)中的细胞核和细胞骨架结构突变

几种结构基因的突变也会导致扩张型心肌病 (DCM) ，佳学基因进一步明确其确切的机制。这些结构基因编码细胞骨架和细胞核结构中的关键蛋白质。这些结构基因中最常见的是LMNA，它编码核纤层蛋白 A/C，而核纤层蛋白是核纤层的重要组成部分，约占所有扩张型心肌病 (DCM)病例的 6%。在人类中，携带LMNA变异的患者具有很高的疾病外显率 (>90%) 和非常高的电生理异常负担，包括房室 (AV) 传导阻滞、心房颤动和恶性室性心律失常 (VA)。三分之一的伴有 AV 传导阻滞的扩张型心肌病 (DCM)病例是由于LMNA突变造成的，近三分之二的个体在诊断为LMNA心肌病后 7 年内会出现一定程度的 AV 传导阻滞。预测恶性 VA 的危险因素包括 (1) 男性； (2) 非错义突变；(3) 有非持续性 VA 病史；(4) LVEF < 45%。如果存在两个或两个以上的这些危险因素，则放置除颤器是合理的。这些电生理并发症是进行性的，在LMNA心肌病中非常常见。因此，当因起搏或心律失常指征而需要植入心脏植入式电子装置 (CIED) 时，放置双腔除颤器是合理的。因此，LMNA心肌病是心肌病中为数不多的针对基因型的循证指南建议之一。

最近发现的一个扩张型心肌病 (DCM)基因，细丝蛋白 C ( FLNC ) ，可与肌动蛋白结合，对于将细胞骨架锚定到肌节和闰盘上至关重要。它是肌节细丝组装所必需的。 FLNC突变会导致 Z 盘蛋白积累，激活异常的细胞内信号转导，并改变心肌细胞钙处理，最终导致收缩力下降。FLNC突变约占扩张型心肌病 (DCM)病例的 3%。FLNC变异也与 ACM和肥厚性心肌病（HCM)有关。有趣的是，变异的类型似乎会影响表型：截短变异几乎只导致扩张型心肌病 (DCM) ，而错义变异在肥厚性心肌病（HCM)患者中占主导地位。

与扩张型心肌病 (DCM)有关的结构基因通常与综合征性疾病有关，最常见的是肌营养不良症，这是由于它们在心脏和骨骼肌组织中均有表达。典型的综合征性心肌病是杜氏肌营养不良症，由肌营养不良蛋白 ( DMD ) 基因突变引起。杜氏肌营养不良症患者通常在 20 岁出头时出现扩张型心肌病 (DCM) 。DMD 基因突变还会导致贝克尔肌营养不良症和 X 连锁扩张型心肌病 (DCM) ，后者是一种罕见的仅影响心脏的疾病 。FLNC 的变异长期以来一直与肌原纤维肌病有关，而心肌病只是最近才被发现。LMNA心肌病与 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 (EDMD) 2 型、肢带型肌营养不良症和先天性肌营养不良症有关。同样，由EMD基因编码的内核膜蛋白 emerin 是 EDMD 1 型的病因，而 EDMD 1 型在大多数情况下与心肌病有关。由DES基因编码的细胞骨架蛋白 desmin 的突变会导致扩张型心肌病 (DCM) ，而扩张型心肌病 (DCM)经常与骨骼肌病共存。最近在巨型蛋白肌联蛋白中发现了骨骼肌受累，但这些发现的临床影响帮助佳学基因进一步提升了检测和分析准确性。文献中普遍存在其他推定的扩张型心肌病 (DCM)基因中存在骨骼肌病以及在其他神经肌肉疾病中发现的扩张型心肌病 (DCM) 。重要的是，当扩张型心肌病 (DCM)伴有神经肌肉疾病时，临床基因检测中有 60% 以上的病例可发现 P/LP 变异。

线粒体基因也会导致先天性的综合征性扩张型心肌病。例如，Barth 综合征是由TAZ基因罕见的 X 连锁突变引起的，该基因编码 tafazzin，而 tafazzin 会改变线粒体膜脂质。这种疾病在儿童时期可能会致命，其特征还包括身材矮小和中性粒细胞减少症。此外，伴有共济失调综合征的扩张型心肌病是DNAJC19基因的常染色体隐性遗传病，该基因编码 DnaJ 热休克蛋白家族 (Hsp40) 成员 C19，这是一种内线粒体膜蛋白。这些患者主要发生在加拿大阿尔伯塔省的胡特尔人群体中，其特征是扩张型心肌病和发育迟缓，儿童早期死亡 [ 149 ]。

蛋白质运输

Bcl2 相关的自噬基因 3 ( BAG3 ) 编码一种多功能蛋白质，它是肌节的结构成分，也通过调节蛋白质折叠、细胞凋亡、自噬和线粒体功能来维持正常细胞功能。它是一种非常古老的蛋白质，遍布整个动物界，在​​植物中有相近的同源物，表明它在多细胞生命发育的早期就出现了。在多个扩张型心肌病 (DCM)队列中已发现了突变，具有高渗透性。致病突变似乎会降低细胞 BAG3 水平。有趣的是，BAG3 水平在晚期 HF 中也会下降，这表明BAG3表达降低是遗传性和非遗传性扩张型心肌病 (DCM)形式的共同途径，这使得 BAG3 成为一个特别有趣的治疗靶点。

肌联蛋白

尽管在基因检测时代的前二十年中已经发现了许多致病基因，但扩张型心肌病 (DCM)的临床基因检测的产量仍然低得令人沮丧（约 10%）。随着新千年的第一个十年大规模并行（所谓的“下一代”）测序 (NGS) 技术的出现，这种情况很快就会改变，肌联蛋白 ( TTN ) 被鉴定为最常见的扩张型心肌病 (DCM)致病基因。到目前为止，肌联蛋白是人类基因组编码的最大蛋白质。单个肌联蛋白跨越肌节长度的一半，将 Z 盘与 M 线连接起来。它对于肌节的正确组装至关重要，并提供肌节的大部分被动拉伸强度。在 NGS 技术出现之前，它的尺寸非常大，导致对大量患者进行完全测序的成本过高。基因解码人员利用 NGS 对大量多中心扩张型心肌病 (DCM)患者进行基因解码，发现超过 21% 的患者存在TTN突变，使对其他已确定的扩张型心肌病 (DCM)基因进行临床基因检测的产量增加了一倍。

在这项具有里程碑意义的基因解码中，TTN在扩张型心肌病 (DCM)家族中共遗传，合并 lod 得分为 11.1，明确证实了TTN在扩张型心肌病 (DCM)中的致病性。然而，在 3% 的表型良好且无心脏结构异常的对照中也发现了推定的因果TTN变异，患病率大约是扩张型心肌病 (DCM)估计人群患病率的 20 倍。这给通过临床基因检测确定新变异的致病性带来了棘手的问题。精确的分子基因检测分析表明，这些致病变异中的大多数位于未在最终蛋白质中表达的外显子上（例如，外显子从转录本中剪接出来，产生正常的 TTN 蛋白）。其余约 1% 的表面上正常的个体在组成性表达的外显子中含有潜在致病的TTN变异，CMR 在大多数个体中表现出轻度偏心性重塑和轻度收缩力降低（即亚临床疾病），表明扩张型心肌病 (DCM) 中TTN的外显子渗透性高但表达性差异很大。因此，临床基因检测不仅评估变异，还评估该变异是否位于最终 mRNA 转录本一部分的外显子上。

重要的是，被确定为TTN的致病变异是截短变异（TTNtv），其通过去除大量对扩张性、拉伸感知信号传导和附着于 M 线有不同贡献的蛋白质，从而彻底改变了肌联蛋白的结构。通过对一系列队列进行分析，发现在 11%–15% 的成人散发性扩张型心肌病 (DCM)病例和 23%–27% 的家族性扩张型心肌病 (DCM)病例中发现了TTNtv。假设高达 40% 的扩张型心肌病 (DCM)具有单基因基础，那么目前可采取行动的TTNtv在成人扩张型心肌病 (DCM)中的患病率约为 17%–18%。

TTN中的非截短变异也会导致疾病。最近的一项分析发现，在另外 1-2% 的扩张型心肌病 (DCM)病例中，非规范剪接位点变异是病理性的，这使得在未经选择的扩张型心肌病 (DCM)队列中， TTN的产量接近 20%。多项详细的家族基因解码表明，TTN中的错义变异（导致单个氨基酸变化，而蛋白质保持完整）也会导致扩张型心肌病 (DCM)。携带假定有害的TTN错义变异的人类诱导多能干细胞表现出与表达TTNtv的细胞类似的收缩功能障碍，进一步支持TTN错义变异的因果关系。使用计算机测试预测致病性表明，TTN 错义变异可能是另外 5% 至 20% 以上的扩张型心肌病 (DCM)病例的病因。然而，由于TTN编码区非常庞大，错义变异极为常见，平均每人 23 个。当仅限于次要等位基因频率至少 <0.01 的罕见变异时，所有个体（即，不仅仅是扩张型心肌病 (DCM)患者）都携带约 1-2 个罕见的TTN错义变异。重要的是，除一项基因解码外，所有基因解码均表明，与一般人群相比，扩张型心肌病 (DCM) 患者的TTN错义突变并不富集。因此，由于缺乏对足够规模的家族进行详细的连锁基因解码，大多数TTN错义变异目前在临床基因检测中仍然无法解释（报告为 VUS）；这是一个非常活跃的基因解码领域。

基因表达

核糖核酸结合蛋白 20 ( RBM20 ) 基因突变支持了TTN所起的关键作用，该基因编码一种核蛋白，可在 mRNA 转录本翻译成蛋白质之前对其进行剪接。有趣的是，大多数RBM20变异体的分子机制似乎是无法将原本有功能的 RBM20 蛋白转运到细胞核中。在许多其他基因中，RBM20是TTN mRNA正确剪接所必需的。在致病变异体中，肌联蛋白的产生从 N2B 亚型转变为更大、更柔顺的 N2BA 亚型，从而产生更长的肌节和改变的 Frank Sterling 力学。 RBM20 还控制对心肌细胞收缩很重要的其他基因的剪接，包括参与 Ca 2+调节的基因（CAMK2D和CACNA1C），这可能解释了这些患者的 VA 负担特别重。

T-box 蛋白 20 ( TBX20 ) 基因编码一种关键的发育心脏转录因子，长期以来一直与先天性心脏缺陷有关。虽然曾报道过成人扩张型心肌病 (DCM)中的孤立病例，但最近对近 7500 名无关扩张型心肌病 (DCM)病患的分析发现TBX20截短变异体显著富集，占所有扩张型心肌病 (DCM)病例的 0.3% 。随后的共遗传分析证实了连锁，lod 评分为 4.5。这些个体左心室致密化不全 (LVNC) 患病率很高，34% 还伴有先天性心脏缺陷。这是同类基因解码中规模最大的一项，表明其他先天性缺陷也可能占扩张型心肌病 (DCM)病例的一小部分。

5. 重叠性心肌病综合征

心律失常性心肌病

致心律失常性右室心肌病 (ARVC) 已发现数十年，其特征是右心室脂肪浸润和纤维化，伴有 HF 和特别高的恶性 VA 负担。早期基因基因解码将 ARVC 定义为心脏桥粒疾病，发现了桥粒基因斑珠蛋白 ( JUP )、桥粒斑蛋白 ( DSP )、桥粒蛋白 ( PKP2 )、桥粒芯蛋白 2 ( DSG2 ) 和桥粒芯胶蛋白 2 ( DSC2 ) 以及非桥粒跨膜蛋白 43 ( TMEM43 ) 基因突变。在 ~60% 的 ARVC 病例中可能发现其中某种基因突变。

随着更大规模基因解码和成像技术的进步，特别是通过 CMR，人们清楚地认识到 ARVC 并不局限于右心室。66%–84% 的经典 ARVC 病例涉及 LV。高达 25% 的患者有明显的 LV 收缩功能障碍，致病基因对这种表型性状有很大影响（例如，JUP 和 TMEM43 突变的患者 LV 收缩功能障碍率为 0% ，但DSP患者则>50%）。相反，经典 ARVC 也在几个明确的扩张型心肌病 (DCM)基因中被证实，即受磷蛋白（占假定致病突变患者的 ~5%）、LMNA（~4%） 和FLNC（1–3%）。

近期，随着成像技术的进步和对特定基因突变较大群体的表型分析，人们发现了类似 ARVC 的特征，但主要累及 LV，即所谓的 ALVC。由于这种表型异质性，现在指南中使用的共识术语是“致心律失常性心肌病”(ACM)，它涵盖 ARVC 和 ALVC，除了经典的 ARVC 基因外，还包括许多已知的扩张型心肌病 (DCM)基因，这些基因以心律失常负担高为特征（图 2）。这些基因包括LMNA 、 DES 、 FLNC 、 RBM20 、 BAG3和TTN 。此外，肌浆网钙循环的分子调节剂磷蛋白 ( PLN ) 的多种突变可导致心律失常负担高的扩张型心肌病 (DCM)。肌浆网和胞质溶胶之间的钙通量改变会改变肌丝张力，导致收缩力下降和电不稳定。电压门控钠通道α亚基（SCN5A）的突变也可导致伴有VA的DCM。SCN5A是一种特别混乱的基因，其突变可导致ACM、长QT综合征（3型）、Brugada综合征、传导延迟、异位浦肯野病灶、心房颤动和窦房结功能障碍，这是通过获得或丧失功能突变的不同影响来改变钠电流和膜电位的。

桥粒基因DSP与一种特别独特的ACM有关。DSP 中的扩张型心肌病 (DCM)致病突变最初被描述为 Carvajal 综合征的一部分，这是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，表现为扩张型心肌病 (DCM) 、掌跖角化病和卷发。随着桥粒作为 ARVC 遗传基础的发现同时期，很快发现了DSP中的罕见常染色体显性 ARVC 致病突变。然而，后续基因解码表明DSP中的显性突变也可能导致 ALVC。在一项对 107 名DSP心肌病患者的大型自然史基因解码中，原发性 LV 功能障碍的发病率几乎是 RV 为主的疾病的四倍，并且与特别差的预后相关。还发现其渗透率比其他桥粒基因突变的通常渗透率高得多（到 40 岁时接近 60%）。有趣的是，该病伴有间歇性心肌损伤，肌钙蛋白升高，类似急性心肌炎，这是迄今为止在其他心肌病基因中尚未明确观察到的独特特征。这一发现表明，至少有一部分DSP心肌病可能对免疫抑制有反应，标志着一个活跃的基因解码领域，目前仅由病例报告支持。

左心室致密化不全性心肌病

左心室小梁的形成是早期胚胎发育的正常部分，心肌致密化发生在胎儿后期。左心室不形成性心室炎 (LVNC) 指的是心室小梁形成超过正常参数的状态。心脏功能异常时不一定会出现这种情况。健康人中，左心室不形成性心室炎很常见，从事剧烈体育活动的人群中发病率明显更高。事实上，1.5%–8% 的运动员和约 8% 的健康孕妇始终存在左心室小梁致密化不全的情况。值得注意的是，左心室小梁形成过多并不是一个静态的表型特征，在各种生理状态下都会出现和消退。这种短暂性的原因仍不清楚。

诊断标准的逐步变化使佳学基因检测对 LVNC 的理解产生混淆。此外，LVNC 的患病率因所用的成像方式不同而有很大差异：超声检查中约有 1.3% 的病例符合 LVNC 的标准，而使用 CMR 时，这一比例上升至 14.8%（相差 11 倍以上）。在患有心肌病的患者中，LVNC 可以是一种共存的表型，最常见于扩张型心肌病 (DCM) ，也有 HCM。然而，共存的过度小梁形成不会影响预后。

支持左心室不发育不全具有遗传基础的最佳证据来自 mindbomb 同源物 1 ( MIB1 ) 基因的罕见突变，该基因是 NOTCH 信号通路的关键组成部分，在正常心脏胚胎发育中起着至关重要的作用 [ 203 ]。在两个左心室不发育不全家族中发现了两种不同的功能丧失突变。然而，随后在小鼠中对这些杂合突变进行建模未能重现表型。这促使进行了全外显子组测序，结果显示所有受影响个体的MIB1变体与多个修饰突变共同遗传。这些修饰因子是体内左心室不发育不全所必需的，描绘出一幅复杂的遗传图景。

其他推定的 LVNC 变异体通常在家谱内和家谱间表现出混合表型。这种变异体特异性表型异质性最常与扩张型心肌病 (DCM)相符，但偶尔也与 HCM，尤其是顶端肥厚性心肌病（HCM)相符。在大型队列中，推定的致病突变谱与扩张型心肌病 (DCM)的谱系大致相似，TTN中的变异体最为常见，并且已鉴定出多个不同的基因本体，尽管也发现了肥厚性心肌病（HCM)基因。值得注意的是，在 840 名 LVNC 患者队列中，与对照组或肥厚性心肌病（HCM)和扩张型心肌病 (DCM)患者相比，LVNC 患者的一小部分突变（特别是MYH7截短变异）高度富集，这表明已知心肌病基因中的一小部分突变会导致 LVNC 表型，或作为修饰因素产生 LVNC 表型。

这些数据表明，LVNC 的存在不一定是一种病理生理状态，即使存在，在绝大多数情况下，也与扩张型心肌病 (DCM)有很大重叠，与肥厚性心肌病（HCM)重叠的程度较小。值得注意的是，LVEF 是 LVNC 不良事件的主要驱动因素，也是考虑治疗时需要评估的关键指标。由于这种表型多效性，最近的指南已将 LVNC 作为一种独特的心肌病而放弃，而是表明 LVNC 是扩张型心肌病 (DCM)和/或肥厚性心肌病（HCM)的表型变体，建议根据针对这些疾病的具体指南对患者进行管理。一小部分 LVNC 是否具有独特的潜在遗传结构还有待确定。

限制性心肌病

连锁分析将TNNI3突变定义为一个大家族中限制性心肌病 (RCM) 的病因。然而，多名家族成员符合肥厚性心肌病（HCM)的临床标准，组织学分析显示肌细胞肥大、纤维化和肌原纤维紊乱，符合肥厚性心肌病（HCM)的表现，其他 RCM 患者也有观察到这一表现。同样，在 RCM 中也发现了肌钯蛋白 ( MYPN ) 基因突变。然而，组织学分析显示肌原纤维紊乱的证据，其他MYPN突变与肥厚性心肌病（HCM) 和扩张型心肌病 (DCM)有关。ACTC1、TNNT2和MYL2的其他突变与 RCM 相关，但在受影响的一级亲属中存在表型异质性，包括肥厚性心肌病（HCM)和扩张型心肌病 (DCM) 。

限制性生理是肥厚性心肌病（HCM)的一种极端表型变异，在 1.5%–6% 的病例中被发现，预后特别差。尽管无论在哪个亚组中，限制性生理都很罕见，但在肥厚性心肌病（HCM)中，细丝基因突变似乎更常见。与扩张型心肌病 (DCM)中的 LVNC 非常相似，这些数据表明，RCM 是在另一种心肌病 (HCM) 而不是一种独特的遗传实体的背景下对限制性生理的遗传偏好。

扩张型心肌病 (DCM) 继发性形式的基因检测

约 25–30% 的非缺血性扩张型心肌病 (DCM)与可识别的继发性病因有关。最近的证据表明，这些继发性扩张型心肌病 (DCM)形式中的几种至少有部分遗传基础。在所有人群中发现的最常见突变是TTNtvs。重要的是，这表明这些损伤是非遗传修饰因素，可能会改变TTNtvs的渗透性和/或表现力，并表明TTNtvs可能是其他继发性非缺血性扩张型心肌病 (DCM)形式的遗传易感性。

围产期心肌病

围产期心肌病 (PPCM) 被定义为产前约 1 个月至产后约 5 个月之间新发的扩张型心肌病 (DCM) ，长期以来人们一直认为某些病例具有家族聚集性。最近来自大型多中心队列的证据已在 15% 的未经选择的 PPCM 病例中发现了确定性扩张型心肌病 (DCM)基因的截短变异。TTNtvs占大多数，约占所有 PPCM 病例的 10%，这一比例与散发性扩张型心肌病 (DCM)中观察到的比例相似。在 PPCM 中显著富集的其他基因包括FLNC 、 DSP和BAG3。这组基因与扩张型心肌病 (DCM)相似，并表明其他遗传因素可能发挥作用（例如，其他扩张型心肌病 (DCM)基因、错义变异、遗传修饰因子）。然而，由于 PPCM 是一种罕见疾病，检测更罕见变异的能力也将有限。

心脏毒素

在化疗引起的心肌病和酒精引起的心肌病患者中也发现了类似的结果。在一组因癌症治疗（> 90% 蒽环类药物）而患有扩张型心肌病 (DCM)的成人患者中，13.4% 的患者在已知的扩张型心肌病 (DCM)基因中携带潜在致病变异。这几乎是 Cancer Genome Atlas 中未经选择的癌症患者中发现的比例的三倍。同样，TTNtvs是最常见的，占成人中已发现的所有变异的 60%，在 8.1% 的所有化疗诱发扩张型心肌病 (DCM)的成人患者中发现。值得注意的是，在儿童癌症中，TTNtvs不太常见，占所有病例的 5%。这与儿童扩张型心肌病 (DCM)数据一致，其中TTNtvs在 P/LP 变异中所占的百分比始终明显较低，尤其是在年幼儿童中（13 岁以下儿童中为 6%）。

酒精性心肌病的传统定义是，在没有其他病因的情况下，个体患有扩张型心肌病 (DCM) ，并且每天饮酒 ≥80 g（大约相当于以下各六杯：12 盎司含 5% 酒精的啤酒、5 盎司含 12% 酒精的葡萄酒和 1.5 盎司酒精度为 80 的烈酒），持续 5 年以上，这个指标很难明确量化。然而，使用这个严格的定义，有 141 名患者符合标准。在这些个体中，13.5% 携带已知的扩张型心肌病 (DCM)基因的假定致病变异，其中TTNtv再次占多数，占所有酒精性心肌病个体的 10%。值得注意的是，超过 40% 的这些人有扩张型心肌病 (DCM)家族史。

在确定遗传因素对酒精性心肌病的作用后，这些作者试图评估适量饮酒对扩张型心肌病 (DCM)的作用。通过一个大型且未经选择的扩张型心肌病 (DCM)转诊队列，发现 15.5% 的人“过量饮酒”（作者将其定义为 > 24 克/天，与多个国家的社会和政府健康指南的上限相似）。在多变量分析中，TTNtv的存在和单独的过量饮酒均与 LVEF 无关。但是，在同时患有TTNtv和过量饮酒的个体中，LVEF 显著（~10%；p < 0.01）低于队列平均值。这种巧妙的分析发现，即使是适量饮酒也是扩张型心肌病 (DCM)的表型修饰因素。

急性心肌炎

几十年来，急性心肌炎一直困扰着医生，因为即使在经活检证实的组织病理学亚组的情况下，其病因通常仍难以捉摸。虽然长期以来病毒一直与此有关，但证明因果关系却极其困难。最近的证据表明，至少在一部分病例中存在强烈的遗传倾向。如上所述，在DSP心肌病 (ACM的一种) 患者中，有一个明显的炎症亚组。在几组经活检证实的心肌炎患者中，8-33% 发现了推定的因果扩张型心肌病 (DCM)和 ACM 突变，其中TTNtv通常是最常见的基因。值得注意的是，在所有队列中都发现了DSP突变。

急性心肌炎的表型谱非常广泛，从 LVEF 正常的轻度病例到 LVEF 严重降低和心源性休克的暴发性病例。在 LVEF 降低和休克的心肌炎中更有可能发现扩张型心肌病 (DCM)相关基因。相比之下，在病情不太严重的病例和 LVEF 正常的病例中，发现的潜在致病变异较少，而且大多数是导致 ACM 的基因，尤其是DSP。在近六年的随访中，患有急性心肌炎和致病突变的患者 LVEF 恢复的可能性降低了 3.1 倍。因此，通过基因检测识别这些个体提供了重要的预后信息，并可能识别出需要长期密切监测以维持标准 HF GDMT 的群体，尽管支持这种方法的数据仍然有限。

扩张型心肌病的发病历程

随着基因检测时代的到来，人们寄予厚望，希望通过基因分型实现针对 HF 的基因特异性治疗（即药物基因组学）。然而，随着佳学基因检测对心肌病基因检测知识的增长，佳学基因检测了解到，不完全外显率和多变的疾病表现是几乎所有形式的遗传性扩张型心肌病的常态。在家族中，携带相同突变的人可能会有截然不同的临床轨迹。值得注意的是，这种差异甚至存在于同卵双胞胎中。再加上对大量患者进行测序的高成本，限制了定义基因特异性表型的能力，而这种表型反过来可能导致针对潜在病因的个性化治疗。

NGS 的出现使得能够对大量扩张型心肌病 (DCM)患者进行测序，且成本比基因组学时代的前二十年低得多。最近，这引发了几项关于遗传性扩张型心肌病 (DCM)的自然史基因解码。通常，遗传性扩张型心肌病 (DCM)患者年龄较小，总体事件发生率较高，而且重要的是，他们进展为终末期 HF 的风险较高，需要包括移植或机械循环支持 (MCS) 在内的高级 HF 疗法。如果存在遗传病因，患者发生恶性 VA 的可能性也较高，而且标准 HF 治疗后发生逆向重塑的可能性较小。

随着越来越多患有遗传性扩张型心肌病 (DCM) 的患者被确诊，检测特定基因变异携带者之间差异的能力也随之增强。几项针对TTNtv携带者的大型基因解码已经发现了肌联蛋白心肌病独有的特征。虽然一些基因解码显示生存率低于 特发性扩张型心肌病 (IDC)，但证据表明，TTNtv携带者的预后（死亡、移植、MCS ）与非遗传性扩张型心肌病 (DCM) 相似。TTNtv携带者的 VA 发病率也高于非遗传性扩张型心肌病 (DCM) ，并且右心室功能可能更差。然而，TTNtv似乎特别容易发生逆向重塑，支持 GDMT 对这些个体的重要性。

LMNA突变可导致最恶性的遗传性扩张型心肌病 (DCM)。LMNA心肌病的标志性特征是传导系统疾病、房性心律失常和恶性 VA 负担较重。这些疾病不可避免地会进行性发展，最终会在大多数个体中发展，并在考虑放置 CIED 时指导治疗。LMNA心肌病还表现出较低的逆向重塑率 和非常高的进展至终末期 HF 率。最后，LMNA突变具有高渗透性，这会影响遗传咨询并使级联遗传检测尤为重要。

还发现其他几个扩张型心肌病 (DCM)基因具有疾病特异性特征。这些特征会影响患者及其家属的预后和遗传咨询。BAG3突变具有高度渗透性（40 岁时 >80%），恶性 VA 发生率高，死亡/移植/MCS 综合发生率高 [ 152 ]。FLNC患者的生存率低于TTNtv患者，且恶性 VA 负担高。值得注意的是，即使在 LVEF 仅轻度降低（ 36-49 %）的患者中也会出现这种负担，总负担与LMNA心肌病患者相当。这引发了对 LVEF 较高的患者植入除颤器的考虑，尽管目前尚无足够数据来提出具体的建议。在所有扩张型心肌病 (DCM)致病基因中，肌节变异可能具有最高的渗透性，到 60 岁时MYH7的渗透性可达到近 90%。超过 1/3 的MYH7变异患者将患有 LVNC，但值得注意的是，恶性 VA 的发生率低于大多数其他形式的扩张型心肌病 (DCM) ，总体结果与TTNtvs相当。值得注意的是，导致扩张型心肌病 (DCM)的MYH7变异的不良事件发生率明显高于导致肥厚性心肌病（HCM)的 MYH7 变异。了解不同遗传原因的自然史对于未来开发靶向治疗至关重要，类似于了解不同形式癌症之间的差异。

扩张型心肌病 (DCM) ：超越单基因

过去 30 年，人们已经清楚地定义了罕见单基因扩张型心肌病的因果作用。然而，在未经选择的扩张型心肌病队列中，仅在约 40% 的基因检测病例中发现了推定的致病变异。如上所述，扩张型心肌病的外显率和表现度变化很大，并受遗传修饰变异、表观基因组（在扩张型心肌病中高度动态化）和环境因素（包括其他疾病状态，通常与较差的预后相关）的影响。随着 NGS 的兴起和大群体测序，现在很明显，罕见的推定致病变异的人群流行率远远高于明显甚至亚临床的扩张型心肌病。例如，TTNtvs在人群中的外显率可能低至 10% 。但需要注意的是，在具有疾病表型的家族中，推定致病变异的外显率远高于未选择人群，这是选择偏差的明显例子。在提供遗传咨询时必须考虑到这一点。

这些数据可能使人们怀疑此类突变是否真正具有因果关系。然而，对非常大的群体队列进行测序和汇总（例如 gnomAD：https ://gnomad.broadinstitute.org/，2024年 4 月 19 日访问）也允许进行负担测试——一种总体统计方法，用于根据疾病队列与对照中假定致病变异的流行率差异来识别表型显著的罕见变异。负担测试表明，大多数主要扩张型心肌病 (DCM)基因在一般人群中高度富集。当与这些基因中已经发表的可靠的遗传和功能数据相结合时，这巩固了致病性。此外，通过对数千名扩张型心肌病 (DCM)患者和数十万名一般人群个体进行测序，负担测试基本上排除了另一个尚未发现的基因对扩张型心肌病 (DCM)的单基因基础做出重大贡献的可能性。新基因中极其罕见的致病变异将继续被发现，但它们对IDC病因的贡献仅占极小的比例。

那么，对于 60% 或更多没有明确单基因易感性的扩张型心肌病 (DCM)患者来说，该怎么办呢？目前已经进行了三项 GWAS 和一项专门针对特发性或散发性扩张型心肌病 (DCM)的全外显子组关联基因解码，共鉴定出 11 个风险等位基因。大约一半的基因座包含已知的扩张型心肌病 (DCM)致病基因，从而建立了常见遗传变异与扩张型心肌病 (DCM)之间的联系，并鉴定出其他也参与其中的基因座。使用一个由近 7000 名个体组成的发现队列和八个已鉴定的扩张型心肌病 (DCM)常见风险等位基因，基因解码人员生成了一个多基因风险评分 (PRS)。PRS 是与疾病相关的单核苷酸多态性的累积评分，可用于确定疾病关联并有助于预后。该 PRS 发现，与五个风险等位基因（人群中位数）相比，带有八个风险等位基因的个体患扩张型心肌病 (DCM)的风险增加了约 3 倍；同样，仅携带一个或两个风险等位基因的患者罹患扩张型心肌病 (DCM)的风险降低了约 3 倍。

影像学检查发现的结构性变化是扩张型心肌病 (DCM)的定义性特征，通常在诊断出明显的扩张型心肌病 (DCM)之前就已察觉，也是识别潜在基因位点的另一种有力方法。英国生物样本库对 36,000 多名接受 CMR 的无 HF、扩张型心肌病 (DCM) 或冠心病患者进行了 GWAS，确定了 57 个与 LV 结构或功能某些参数相关的位点（其中 45 个之前与扩张型心肌病 (DCM)或心脏成像无关）。在英国生物样本库的剩余参与者（近 360,000 人）中进行了 LV 收缩功能的 PRS（在发现队列中与扩张型心肌病 (DCM)高度相关），并发现在 9 年的随访中与扩张型心肌病 (DCM)发病率密切相关。多基因背景也会影响TTNtv携带者的表型。该 PRS 每增加一个 SD，左心室收缩末期容积就会增加 7.2 mL，左心室射血分数 (LVEF) 就会减少 2.6% 。

总的来说，这些数据表明，遗传性扩张型心肌病 (DCM)不仅仅是一种单基因/孟德尔疾病，而是一种既有单基因基础又有多基因基础的复杂遗传病。扩张型心肌病 (DCM) 的多基因成分也有助于解释这种疾病的显著外显率和表现度差异（图 3）。随着更大、更多样化的队列的不断完善，PRS 检测可能成为级联基因检测的重要补充，可以影响遗传性扩张型心肌病 (DCM)家族成员的潜在外显率和预后。

 

基因检测在扩张型心肌病 (DCM)治疗中的应用

基因检测在临床实践中的应用正在迅速增加。此外，直接面向消费者的基因检测也稳步增长，患者有时也会带着基因检测结果来到诊所。因此，了解基因检测和基因检测的效用和局限性对于现代临床实践非常重要。

基于指南的建议

多个医学协会的大量文件都提供了有关扩张型心肌病 (DCM)的指导（图 4）。所有指南都建议 (1) 收集三代家族史；(2) 对有潜在风险的一级亲属进行临床筛查；(3) 在擅长遗传性心肌病的中心进行治疗。在繁忙的临床实践中，家族史往往是事后才想到的。一项基因解码比较了住院心脏病学团队收集的家族史与遗传保健专业人员收集的家族史，结果显示，后者对家族模式的检出率增加了 4 倍。此外，回顾≥三代人有助于确定遗传方式和检测低外显率的变异。这些数据既支持详细家族史的必要性，也支持遗传咨询师在心脏病学实践中的重要作用。

各指南还一致认为，应向遗传性DCM患者的一级亲属提供级联遗传筛查和遗传咨询。但对于应转诊哪些IDC病患，指南有所不同。ESC 、 HFSA、ACMG、HRS和EHRA认可的指南和共识文件支持对所有IDC患者进行基因检测/咨询。相比之下，最近的AHA/ACC/HFSA HF指南仅支持对“选定的”DCM患者进行检测，而没有提供更多细节。虽然对照前瞻性基因解码并未显示基因检测的直接益处，但它可以为预后、风险分层和（对于LMNA心肌病）治疗提供信息。在一项对4782名疑似遗传性心肌病或心律失常综合征患者的基因解码中，20%通过基因检测发现了推定的致病变异。在这些基因阳性的个体中，三分之二的变异会改变预后和/或治疗。重要的是，如果仅对高度怀疑患有遗传病的患者进行基因检测，那么 14.4% 的阳性检测结果将被漏诊。此外，对于患有遗传性扩张型心肌病 (DCM)的先证者的一级亲属，级联基因检测是一种更具成本效益的定期临床监测方法。

VUS 的负担

商业基因检测小组包括许多遗传证据薄弱的基因，和/或仅在极少数个体中发现的基因。这些弱关联基因几乎总是会返回 VUS，因为几乎所有变异都是该个体独有的/专有的，并且如果没有详细的家族共遗传基因解码，则根本没有足够的数据来确定致病性。例如，在 240 名未出现八个肌节基因中任何一种变异的HCM 患者中，在51个额外基因中的 186 个罕见变异中，只有一个（0.5%）被报告为可能致病，其中 94.5% 为 VUS。处理 VUS 可能是临床基因检测中最具挑战性的方面。

尽管如此，在扩张型心肌病 (DCM)中使用负担测试表明，许多扩张型心肌病 (DCM)基因中 VUS 的流行率远远超过这些基因中罕见变异的人群流行率，这表明至少其中一些 VUS 确实具有致病性。计算机模拟工具用于预测某种变异是否会改变蛋白质功能。然而，没有一种工具特别敏感。这些计算机模拟工具使用机器学习，并使用全基因组数据进行训练；因此，它们不具有疾病特异性，这是一个重大缺陷，它忽略了疾病特异性机制或其他可能已知的证据，并有助于在特征明确的疾病特异性基因子集中进行明确的变异预测。考虑到这一点，已经开发了一种针对遗传性心肌病和心律失常的疾病特异性预测工具（Cardioboost：https://www.cardiodb.org/cardioboost/于 2024 年 6 月 1 日访问）。Cardioboost 的表现远远优于其他计算机模拟工具。它重新分类了许多原本会被标记为“不确定”的变异，与全基因组工具相比，此类变异的比例减少了一半以上。佳学基因检测使用 Cardioboost 来评估临床基因检测中确诊的扩张型心肌病 (DCM)或心律失常基因的 VUS。它并不是一个独立的工具，可以将 VUS 更改为不同的分类，但可以帮助增强 ACMG/AMP 标准中的变异（特别是作为标准 PP3 和 BP4 中的支持证据）。

基因检测的未来

基因检测是整个心血管医学中发展最快的领域之一（图 5）。前 30 年可视为单基因时代：许多基因被明确定义为遗传性扩张型心肌病 (DCM)的因果关系。NGS 的发展极大地促进了这一进程，它既提高了通量，又将成本降低了几个数量级。虽然未来可能会出现更多的疾病基因，但负担测试强烈表明，遗传性扩张型心肌病 (DCM)的大多数单基因原因已被确定，可能的例外是 TTN 错义变异的因果负担。

该领域现已进入多基因发现的新时代。未来必将进行更多大型队列测序，同时识别出更多基因位点。希望人口和疾病队列的多样性也会增加，这些队列仍以欧洲血统的人为主。这将使 PRS 检测更加精细，最终有助于预后和遗传咨询。随着测序成本的持续下降，直接面向消费者的检测也可能会增加。这不仅对难以解读这些信息的患者构成挑战，而且对如何为他们提供咨询的从业者也构成挑战。因此，需要对遗传咨询进行投资，以应对越来越多能够访问遗传数据的个体。

最后，佳学基因检测可以预见下一个时代，佳学基因检测希望扩张型心肌病 (DCM)治疗的治疗进展将主导这一时代，这些进展是由遗传和分子基因检测发现引导或产生的。基因特异性药物开始面世，尽管尚未证明任何一种药物有效。基因编辑疗法也正在基因解码中。例如，CRISPR-Cas9 技术已用于修改小鼠和人类干细胞中导致扩张型心肌病 (DCM)的基因变异，并取得了有希望的结果 [ 282 , 283 ]。人体基因解码则少得多——第一项针对遗传性心肌病的临床试验 ( NCT05836259 ) 目前正在进行中，该试验针对与肥厚性心肌病（HCM)有关的MYBPC3基因，但仍处于 1b 期。其他基因解码正在开发新的病毒载体，也称为肌向性腺相关病毒载体 (MyoAAV)，它们对将治疗基因递送到心肌细胞更具特异性和效率。

总之，基因检测在扩张型心肌病 (DCM)的 特发性扩张型心肌病 (IDC)和非缺血性继发性病因中的作用不断扩大，现在涵盖了扩张型心肌病 (DCM)患者诊断、治疗和预后的基本方面。