【佳学基因检测】原发性纤毛运动障碍基因检测的总结与分析

《人体生理功能的基因解码》对原发性纤毛运动障碍的简介

原发性纤毛运动障碍 (PCD) 是一种罕见的、遗传异质性的纤毛运动障碍，其特征是新生儿呼吸窘迫、反复上、下呼吸道感染、生育能力低下和侧性缺陷。该病的传统诊断需要进行多种测试来确认，包括鼻腔一氧化氮 (nNO) 测量、高速视频显微镜分析 (HSVMA)、免疫荧光染色、通过透射电子显微镜 (TEM) 进行轴丝超微结构分析和基因检测。但是临床的实践表明，没有单一的黄金标准确认或排除测试。《人体疾病的基因解码》指出，与纤毛组装、结构和功能有关的 54 个致病基因与 原发性纤毛运动障碍 (PCD)有关；这种罕见疾病具有一系列临床表现和新出现的基因型-表型关系。《原发性纤毛运动障碍基因检测的总结与分析》概述了运动纤毛的结构和功能、这种罕见疾病发生的基因基础及其病理生理学，以及与运动纤毛病相关的临床特征、新的诊断工具和原发性纤毛运动障碍 (PCD)中基因型-表型关系。

《原发性纤毛运动障碍基因检测的总结与分析》关键词：

原发性纤毛运动障碍、纤毛、运动性纤毛病、支气管扩张、基因型、表型

1.佳学基因解码为什么要关注原发性纤毛运动障碍？

原发性纤毛运动障碍 (PCD) 是一种遗传异质性纤毛运动障碍，其特征是纤毛运动无效，从而使患者反复出现上下呼吸道感染、新生儿呼吸窘迫、生育力低下和侧向性缺陷。根据《人体疾病表征的语义和词语选择》，“原发性”表示纤毛功能障碍是出自遗传或基因原因，不同于“继发性”或获得性纤毛功能障碍原因，通常与感染和污染等因素造成的气道上皮损伤有关。根据人类遗传病的发病率统计图谱，原发性纤毛运动障碍 (PCD)的人口患病率估计在 1:10,000 至 1:30,000之间。但是由于致病基因鉴定基因解码并没有应用于所有患者的检测，对该病的诊断和认识存在严重不足，实际的发病率可能远高于这个数值。佳学基因检测，仅根据29个已知基因的突变频率，计算出的全球患病率接近1 :7500。

随着纤毛基因检测的进步以及对表型的了解不断加深，越来越多的基因与 原发性纤毛运动障碍 (PCD)有关。症状和临床表型的严重程度各不相同，并且最近出现了基因型-表型关系。在本综述中，我们概述了运动纤毛的结构和功能、这种罕见疾病的新兴遗传学和病理生理学，以及与运动纤毛病相关的临床特征、新型诊断工具以及 原发性纤毛运动障碍 (PCD)中基因型-表型关系的最新进展。

2. 纤毛及其在健康和疾病中的作用

《人体的结构与功能》描述，纤毛是高度保守的细胞器，排列在细胞表面，在体内具有特殊的功能。这些结构分为三种类型：初级纤毛、运动纤毛和节状纤毛。

初级纤毛（或感觉纤毛）是存在于体内大多数非分裂细胞表面的非运动纤毛。这些结构是感知细胞外环境的关键信号细胞器，可充当化学感受器、机械感受器、渗透压感受器，在特殊情况下，还可检测光、温度和重力的变化。由于它们介导全身不同器官的发育、生长和修复功能，因此当初级纤毛缺陷时，会导致一组统称为纤毛病的多种综合征。这些综合征包括多囊肾病、肾痨、Bardet-Biedl 综合征、Jeune 胸廓营养不良症、Joubert 综合征和 Meckel 综合征等。

运动纤毛排列在上、下呼吸道、男性和女性生殖道（输卵管和传出小管）和中枢神经系统脑室的上皮细胞顶端表面。每个上皮细胞通常有数百根运动纤毛；它们的主要功能是以协调的方式将液体和粘液平行于细胞表面矢量推进。精子也有一个鞭毛，结构类似于运动纤毛，负责精子的推进。

气道表面的多纤毛细胞以协调的方式摆动，以实现黏膜纤毛清除，这是上、下呼吸道的重要局部防御，可移动黏液、捕获吸入的颗粒和病原体。正常的纤毛摆动周期是纤毛处于直立位置的强力摆动，然后是恢复摆动，其中运动从近端轴丝弯曲开始，纤毛纵轴几乎没有偏差。相邻细胞上的运动纤毛同步朝同一方向运动。气道纤毛功能紊乱可导致清除功能受损，从而造成鼻耳肺感染。其他部位的运动纤毛功能障碍可导致与 原发性纤毛运动障碍 (PCD)相关的其他特征，如侧性缺陷、生育力低下和脑积水。

节状纤毛（运动单纤毛）在胚胎发育过程中短暂地出现在原肠胚腹侧节上，由九个外双联体组成，这些外双联体由外动力蛋白臂和内动力蛋白臂连接，没有中央对，形成“9 + 0”结构。这些细胞器具有旋转运动，在胚胎节上产生向左的液体流动，这对左右器官模式的形成起着重要作用。在没有通常的向左流动的情况下，体内器官的侧向性成为一种随机事件。

所有纤毛都具有轴丝的核心结构（见图1），轴丝包含 9 个微管对，每个微管由 A 小管和 B 小管组成，环绕纤毛周围，并由顶端细胞质中的基体固定。运动纤毛也具有中央一对微管，在轴丝横切面上形成特征性的“9 + 2”图案。从 A 微管延伸出的内外动力蛋白臂与相邻的外部对的 B 小管相互作用，在电子显微照片上可识别。动力蛋白臂以重复的间隔附着在每个微管对上，外动力蛋白臂为 24 纳米，内动力蛋白臂为 96 纳米。内动力蛋白臂与放射状辐条相连，辐条将外微管对固定于中央对。内侧动力蛋白臂和放射状辐条与连接蛋白-动力蛋白调节复合体 (N-DRC) 相互作用，后者协调多种动力蛋白的活动，从而调节运动活动。放射状辐条还调节动力蛋白臂的活动，将来自中央装置的信号发送到动力蛋白臂。外侧动力蛋白臂以 ATP 依赖的方式为纤毛摆动提供动力，由来自中央装置和 N-DRC 的信号调节，产生弯曲，从而产生波浪状摆动，然后是恢复摆动。所有这些结构必须以协调的方式工作，并保持双线微管的排列，以产生同步摆动。

3. PCD的临床特征

原发性纤毛运动障碍 (PCD)的典型表现包括新生儿呼吸窘迫 (NRD)、慢性鼻炎、持续性中耳积液和复发性中耳炎，以及从婴儿期开始每天发生的“湿”咳。约一半的患者有侧向性缺陷，包括内脏反位 。PCD的典型临床表型包括许多常见和非特异性症状，这些症状在儿童时期经常发生，导致延迟识别和漏诊。

评估成年人的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)同样具有挑战性，因为患者可能不太了解早期童年史（比如新生儿史的细节）。几乎每个患有 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的成年人都患有支气管扩张，这一发现加上儿童期以来的慢性或复发性鼻窦、耳和肺部感染史应引发评估。评估家族史很重要，尽管由于大多数基因属于常染色体隐性遗传模式，许多人可能没有提示 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的家族史。患有 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的成年人也可能会在评估不孕症时引起注意。随着肺功能下降的进展，一项对 151 名 原发性纤毛运动障碍 (PCD)成年人的单中心纵向研究报告，在中位随访期 7 年内，死亡率为 4.6%；死亡年龄中位数为 65 岁（范围为 31-75 岁）。

3.1. 肺部表现

随着认知度的提高和新型诊断检测方法的出现，尤其是致病基因鉴定基因解码技术的出现，原发性纤毛运动障碍 (PCD)在幼儿和婴儿中的诊断率越来越高。早期诊断、气道清除和及时治疗感染对患者的长期健康结果至关重要。

根据佳学基因的临床病案记录，足月婴儿中约 80% 患有 NRD（定义为在排除胎粪吸入等其他因素后，需要补充氧气超过 24 小时），应怀疑患有原发性纤毛运动障碍 (PCD)。从婴儿期开始的每日、全年、有痰（湿）咳嗽是原发性纤毛运动障碍 (PCD)的显著特征。尽管咳嗽是原发性纤毛运动障碍 (PCD)清除气道分泌物的一种代偿形式，但患者仍会频繁发作支气管炎和“肺炎”。哮鸣相对少见，但患者可能会有不能随咳嗽而消除的罗音或爆裂音，且患者运动耐受性会降低。感染性上、下呼吸道症状可能通过抗生素得到暂时改善（但通常不会完全消退）。胸部影像学检查可能显示支气管扩张，大约 50% 的 10 岁儿童和几乎所有成人都会出现这种症状。肺功能测试显示进行性胸内气道阻塞，伴有不同程度的气道高反应性和肺过度充气。

长期以来，人们一直认为原发性纤毛运动障碍 (PCD)中的肺部疾病比囊性纤维化 (CF) 症状轻；然而，原发性纤毛运动障碍 (PCD)儿童在年幼时就有气流阻塞的证据 。目前一些研究表明，患有原发性纤毛运动障碍 (PCD)的老年人肺功能较低，并且随着时间的推移气道阻塞逐渐加剧 。第一秒用力呼气量 (FEV 1 )和中最大流速 (FEF 25–75 % )下降，而用力肺活量 (FVC) 相对保持不变。一些研究描述了 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者影像学上疾病负担增加与肺功能恶化之间的相关性 。功能变化似乎滞后于影像学变化。即使影像学显示病情进展，肺功能也可能不会发生显著变化，这表明单独监测肺量计可能会漏掉病情进展。

通过多次呼吸冲刷 (MBW) 测量的肺清除指数 (LCI) 是另一种衡量肺功能的指标。在进行 MBW 时，通气不均匀性越差，平衡或清除惰性气体的时间就越长。最近的研究发现，对于原发性纤毛运动障碍 (PCD)儿童，LCI 能比 FEV 1或 FEF 25–75%更早检测到肺功能异常（类似于 CF 中的报告）；在一项系统评价中，LCI 与高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 和磁共振成像 (MRI) 的影像学结果相关，使其成为纵向监测肺部疾病的有用工具。目前正致力于描述基因型-表型关系，这可能阐明 原发性纤毛运动障碍 (PCD)中肺功能的变化，因为某些患者的肺功能可能在很长一段时间内保持稳定，但其他患者会出现更严重的气道阻塞和更快的肺功能下降。一些患者最终可能需要肺移植。​​

多种因素可能影响肺部疾病的严重程度和进行性衰退。营养状况与多种慢性呼吸系统疾病的肺功能有关，包括 CF、慢性阻塞性肺病 (COPD) 和非 CF 支气管扩张症 。虽然在原发性纤毛运动障碍 (PCD)中尚未得到充分证实，但一些研究表明，某些亚组和基因型的患者体重指数 (BMI) 较低，肺功能较低 。另一项研究表明，患有 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的女性肺功能较低，且衰退速度比患有 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的男性更快。同样，人们注意到 CF 和非 CF 支气管扩张症（在绝经后女性中更常见）之间的性别差异，这可能与荷尔蒙波动有关，但尚不十分清楚。

在新生儿期，呼吸窘迫影像学检查可能显示肺不张，主要局限于上叶。胸片上的其他典型发现包括肺过度充气、支气管壁增厚和侧向异常，包括全内脏反位。胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描常显示支气管壁增厚、节段性肺不张，以及随年龄增长而患病率增加的支气管扩张。原发性纤毛运动障碍 (PCD)中的支气管扩张最常见于中叶和下叶，而 CF 中以上叶支气管扩张为主。支气管扩张并非 原发性纤毛运动障碍 (PCD)所特有，但与其他病因导致的非 CF 支气管扩张患者相比，原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者中支气管扩张时黏液堵塞、树芽征和肺不张更常见。与其他导致非 CF 支气管扩张的疾病相比，原发性纤毛运动障碍 (PCD)中肺气肿和纤维化改变较少见。原发性纤毛运动障碍 (PCD)的 CT 扫描也可发现气体滞留和实变。基于这些特点，已开发出一种 CT 评分系统来识别影像学更提示 原发性纤毛运动障碍 (PCD)诊断的患者。该评分和对原发性纤毛运动障碍 (PCD)影像学特征的熟悉可能有助于成人医护人员考虑对非 CF 支气管扩张患者进行 原发性纤毛运动障碍 (PCD)诊断性检测。

一些研究表明，CT 上较高的疾病负担与肺功能较差以及成人和儿童 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者肺功能下降的速度较高相关。然而，在其他研究中，尚未见到 CT 疾病负担与肺量计和 LCI 之间的相关性。其中一些差异可能源于应用非 原发性纤毛运动障碍 (PCD)专用的评分来评估影像学发现的严重程度，但 CT 指定 原发性纤毛运动障碍 (PCD)评估 (SPEC) 和墨尔本-鹿特丹 PCD注释网格形态分析 (MERAGMA-PCD)的开发可能有助于在未来的研究中阐明 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的影像学和肺功能的相关性。

使用 MRI 评估通气缺陷和结构性肺病进展一直是原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者关注的焦点。原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者的 MRI 结果显示，支气管扩张以中叶和下叶为主，上叶通气缺陷可能反映出结构性变化之前的黏液堵塞。即使肺量计检查正常，在 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者的 MRI 上也观察到通气缺陷。

不可分型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌是从年轻患者直至成年早期的呼吸道培养中分离出的最常见的病原体。铜绿假单胞菌是老年时期更主要的病原体。据估计，大约三分之一的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者会感染慢性铜绿假单胞菌。一过性感染在儿童中更常见，只有大约 5% 的患者为慢性定植。在年龄较大的儿童和成人中也检测到了非结核分枝杆菌。

铜绿假单胞菌感染对 PCD的长期影响尚不清楚。一些研究报告称，铜绿假单胞菌感染与肺功能下降和影像学上疾病负担增加有关，而其他研究发现与 FEV 1无关。铜绿假单胞菌定植人群的影像学指标较差，尽管这一发现可能与受试者年龄差异有关。同样，另一项纵向研究表明，铜绿假单胞菌感染对肺功能或 BMI没有影响，尽管病情恶化更为频繁。

3.2. 鼻窦和中耳受累

鼻窦疾病是PCD的标志性特征。大多数患者从幼儿期开始出现每日持续性鼻塞和鼻炎，成人患者也几乎普遍存在此症状。症状通常全年存在，没有季节变化。这些症状以及面部疼痛等其他症状对生活质量有显著影响，但由于它们从幼年起就具有慢性特征，因此可能未被充分报道。近四分之一的患者报告嗅觉下降，而近一半的成人和儿童出现睡眠呼吸障碍(包括阻塞性睡眠呼吸暂停)。睡眠呼吸障碍的症状可能被低估了。一项单中心研究通过多导睡眠图评估发现，所有 16 名 原发性纤毛运动障碍 (PCD)儿童均存在一定程度的睡眠呼吸暂停，平均呼吸暂停低通气指数 (AHI) 为 7.8。

鼻窦成像常显示额窦、蝶窦和上颌窦发育不全和发育不全、鼻甲肥大、中隔偏曲、黏膜增厚和鼻窦混浊 。鼻息肉的发病率各不相同。鼻息肉在儿童中相对少见，但在成人中更常见，发病率在 15–59% 之间。总体而言，PCD患者的鼻息肉发病率高于一般人群 。从鼻窦中分离出的病原体通常与下呼吸道的常见病原体相似。

大约 6% 的原发性纤毛运动障碍 (PCD)儿童接受了内镜鼻窦手术，但近一半的成人需要手术干预。一项单中心研究表明，原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者接受内镜手术后生活质量提高、感染减少，肺功能有改善趋势。另一项研究也描述了手术后生活质量的提高，尽管嗅觉没有改善。

慢性中耳炎和中耳积液也是常见的并发症，不过在幼儿原发性纤毛运动障碍 (PCD)中它们特异性较低。中耳和咽鼓管纤毛运动功能异常容易导致反复感染。儿童期的表现包括慢性中耳炎。虽然不是 原发性纤毛运动障碍 (PCD)所特有的，但没有持续性中耳积液会降低 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的可能性。症状包括耳痛，通常还有慢性或复发性耳漏。佳学基因解码提醒，频繁的中耳炎导致儿童期大量抗生素暴露，因此经常需要进行鼓膜切开术并插入平衡压力管。许多儿童需要重复手术。压力平衡管可改善听力，但与慢性并发症有关，包括持续性膜穿孔和更高的长期耳漏发生率。

原发性纤毛运动障碍 (PCD)的一些耳部表现可能随着年龄的增长而改善，例如反复感染，但听力损失可能会持续存在。一项研究强调了定期进行耳鼻喉科评估的重要性，该研究发现 62% 的儿童根据听力图发现患有听力损失，但只有 38% 的儿童报告有已知的听力损失。指南建议对儿童进行常规耳鼻喉科随访，成人则根据需要进行随访。多达三分之二的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)儿童出现传导性听力损失，尽管传导性听力损失会随着时间的推移而波动，但这种表现可能会持续到成年期。感音神经性听力损失也会出现，并且比传导性听力损失更常见地持续到成年期。在一些研究中，四分之一的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者接受了言语治疗，而其他患者则需要使用助听器。

3.3. 侧向性缺陷和异位性

大约 50% 的原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者由于胚胎节点纤毛功能障碍而出现左右侧性缺陷，因为运动纤毛的几种基因（特别是参与运动蛋白臂的基因）对于节点纤毛的发育至关重要。与具有典型左右模式或孤束(SS) 的患者相比，侧性缺陷患者通常在更年轻时被诊断出患有 PCD。事实上，左右侧性缺陷可以在心脏和腹部检查中发现。

大多数侧向性缺损的患者均有完全内脏反位(SIT)，即胸腹部器官完全镜像，据报道 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者队列中该症状的发生率约为 40%。内脏不清(SA) 和异位症越来越受到重视，具有重要的临床意义。最近的一项研究表明，与 SS 或 SIT 患者相比，原发性纤毛运动障碍 (PCD)和 SA 患者的儿童期肺部和营养结局更差。对异位症有不同的定义，因此很难比较报告的发生率。大约 10% 的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者被确诊为 SA，约 2-3% 的 SA 与复杂的先天性心脏病有关。先天性心脏病的总体患病率可能高达所有 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者（包括 SS 患者）的 17%，这凸显了对此类人群进行超声心动图筛查的重要性。建议对 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者进行腹部超声检查，以识别潜在的侧位综合征，如多脾、无脾和腹部内脏反位。

某些与 原发性纤毛运动障碍 (PCD)相关的基因不参与结节纤毛的形成或功能（CCNO、MCIDAS、放射状轮辐蛋白基因、中央复合体基因），与侧向性缺陷无关。相反，与 原发性纤毛运动障碍 (PCD)无关的基因可导致异位，通常是不同综合征的一部分。

3.4. 不孕不育和生育力低下

不育和生育力低下是原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者中常见的症状，但并非普遍存在。大约80% 的男性和 60% 的女性被认为生育力低下。男性的精子活力受到影响，但睾丸传出小管中也存在运动纤毛，最近的数据表明，它们的作用是防止精子在管腔内聚集，而不是推动管腔内容物向前。动物模型表明，精子聚集导致的管腔阻塞被认为是原发性纤毛运动障碍 (PCD)不育的另一种机制。超过 20 个 原发性纤毛运动障碍 (PCD)基因与男性不育有关，这些单个基因的具体机制是佳学基因进一步明确的内容。

尽管有报道称原发性纤毛运动障碍 (PCD)女性可以自然受孕，但也有证据表明她们存在生育力低下。多纤毛细胞排列在输卵管内，有助于配子的运输；因此，运动受损被认为是导致生育力低下的原因。女性生育力更难评估，因为没有单一的检测方法可以评估与输卵管纤毛运动相关的生育力。异位妊娠的风险一直令人担忧，尽管更大规模的病例系列研究没有报道过这种现象。

虽然PCD患者的呼吸功能受损程度不能预测生育能力，但人们已注意到基因型-表型关系。尽管精子鞭毛和运动纤毛有相似之处，但在基因表达和组成上存在差异。同样，在睾丸细胞和输卵管上皮细胞中表达较高的PCD相关基因更有可能与不育有关 。相反，有些基因编码的蛋白质是精子鞭毛所特有的，但在呼吸道的运动纤毛中却看不到。这些男性不育，但没有PCD的其他特征性窦肺表现，这种疾病称为精子鞭毛多种形态异常(MMAF)。

先进的生殖疗法 (ART) 已经成功地使原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者生育孩子，尽管他们之前曾饱受不孕不育的困扰。妇女已成功地通过宫腔内人工授精 (IUI) 和体外受精 (IVF) 得到治疗。原发性纤毛运动障碍 (PCD)女性在怀孕期间呼吸道症状增多。对于原发性纤毛运动障碍 (PCD)男性，使用从睾丸中取出的精子而不是射出的精子进行卵胞浆内精子注射 (ICSI) 的 IVF 成功率更高；这可能与精子质量有关。对男性和女性的不孕不育症进行评估可能会促使对同时报告慢性呼吸道和鼻窦症状或内脏异常的患者进行进一步的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)检测。

3.5. 脑积水

尽管在小鼠模型中经常被报道出现脑积水，但在患有原发性纤毛运动障碍 (PCD)的人中却相对少见。脑积水与某些 原发性纤毛运动障碍 (PCD)基因( MCIDAS、FOXJ1、CCNO、DNAI2、TUBB4B )有关，佳学基因解码提出了几种不同的机制。脑室内壁室管膜细胞的纤毛被认为有助于脑脊液( CSF ) 循环；因此，如果没有功能性纤毛，这种血流不足就会导致脑积水。在患有MCIDAS和脑积水的患者中已发现弥漫性脉络丛增生，这表明脉络丛过量产生脑脊液（可能与纤毛的离子转运功能有关）在某些情况下也会导致脑积水。原发性纤毛运动障碍 (PCD)中的阻塞性脑积水也已被发现，包括需要通过脑室腹腔分流术进行外科干预的导水管狭窄 。纤毛引起的脑脊液流动也被认为有助于导水管的通畅。纤毛可能还在神经发育和神经信号传导中发挥作用，当其发生改变时，可能导致脑积水的形成。需要更多的研究来了解罕见 原发性纤毛运动障碍 (PCD)病例中脑积水的病因，但在患有慢性窦肺症状或侧向性缺陷的患者中发现这一情况应促使对 原发性纤毛运动障碍 (PCD)进行调查。

4. 诊断测试

目前，尚无诊断 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的金标准。没有任何单一的测试可以识别出每个 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者，也没有一种测试可以总是排除 PCD。各国的诊断实践因成本和专业知识的可用性而异。事实上，国际社会的指南在推荐的方法上有所不同，但他们一致认为，通常需要多种不同的测试来确诊。已经提出了经过验证的临床标准来帮助识别具有提示 原发性纤毛运动障碍 (PCD)特征并需要进一步检测的患者，包括 7 点 PICADAR (原发性纤毛运动障碍规则) 问卷和 Leigh 等人提出的 4 项临床标准。使用临床标准可能有助于识别最有可能从转诊至专科中心和考虑额外的、更昂贵的专科检测中受益的患者。

目前的检测包括鼻腔一氧化氮 (nNO)、基因检测、使用透射电子显微镜 (TEM) 进行轴丝超微结构分析、免疫荧光染色和高速视频显微镜分析 (HSVMA)，每种方法都有其优点，但也有局限性，如下所述。尽管如此，尽管有较新的诊断方法，但仍需要不断改进诊断方法并扩大检测范围。

4.1. 鼻腔一氧化氮 (nNO) 测量

原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者的 nNO 水平明显低于健康人群和其他疾病人群，这一观察结果为将 nNO 作为 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的辅助检测奠定了基础。在特定条件下，当有适当的辅因子和底物（L-精氨酸和氧气）时，一氧化氮 (NO) 由纤毛基体附近上皮细胞中的一氧化氮合酶形成。在呼出的空气中，大多数 nNO 来自鼻窦和上呼吸道。虽然 NO 似乎在纤毛运动中发挥作用，但 原发性纤毛运动障碍 (PCD)中 nNO 生成量低的实际机制尚不清楚。

nNO 测量的基础是使用化学发光来测量与气体样本中的 NO 浓度成比例的发射光。电化学分析仪也可用，但它们尚未作为诊断工具经过充分测试或验证。对于依从性的年龄较大的受试者，测试是在稳定、低流量呼气时进行的，并用牛皮纸塞住以避免下呼吸道污染。对于按照美国胸科学会 (ATS) 标准为 5 岁以上（或按照欧洲呼吸学会 [ERS] 标准为 6 岁以上）合作的患者，通过插入的鼻导管采集气体样本。对于无法进行牛皮纸塞住的幼儿，潮气量呼吸法测量 nNO 很有用 。目前，仅有5 岁及以上儿童的 nNO 规范值。为了解释不同市售设备使用的不同流速，nNO 生成的临床测量值最好以纳升/分钟 (nL/min) 而不是十亿分之一 (ppb) 为单位报告。在对至少 5 岁人群进行化学发光分析仪测试时，原发性纤毛运动障碍 (PCD)的 nNO 截止值 <77 nL/min 可很好地区分健康对照者、哮喘患者和 COPD。

nNO 测量主要用作辅助工具，报告的灵敏度和特异性估计分别为 0.90-1.0 和 0.75-0.97。然而，nNO 水平低的个体仍然需要额外的检测来确认诊断。虽然对于具有检测能力的中心来说，nNO 检测相对便宜，但购买化学发光分析仪的成本很高。此外，这些设备均未获得美国食品药品管理局 (FDA) 的批准用于此目的。尽管操作起来相对简单且无创，但应遵循严格的标准化测试程序以获得最准确的结果。

在与PCD相关的几个基因中，已经报道了nNO高于诊断阈值77 nL / min的非诊断结果，包括RSPH1、FOXJ1、CCNO、GAS8、CCDC103、CFAP221、STK36、RPGR、DNAH9、GAS2L2、NEK10、SPEF2、HYDIN、TTC12、RSPH4A和LRRC56 。​​​因此，如果临床上强烈怀疑患有 PCD，则应进行额外检查。相反，具有与 原发性纤毛运动障碍 (PCD)相似特征的其他疾病也会导致 nNO 降低和假阳性筛查结果，包括弥漫性全细支气管炎和 CF。在北美指南中，在评估 原发性纤毛运动障碍 (PCD)之前应排除 CF。患有先天性免疫缺陷的人也可能有低 nNO 水平；这一发现再加上反复感染引起的慢性化脓性肺病，使得区分免疫缺陷患者和 原发性纤毛运动障碍 (PCD)变得困难。在病毒性呼吸道感染或细菌性鼻窦感染的急性疾病期间，可能会出现 nNO 暂时降低。因此，建议在两个不同场合重复检测以确认 nNO 水平降低。

4.2. 使用透射电子显微镜 (TEM) 进行纤毛超微结构分析

使用 TEM 通常可以看到 原发性纤毛运动障碍 (PCD)中的纤毛超微结构缺损。根据超微结构缺损亚型对 原发性纤毛运动障碍 (PCD)进行分类可以确定其表型。该技术于 1976 年首次描述，历来是 原发性纤毛运动障碍 (PCD)诊断检测的主要手段，但 30% 的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者的轴丝超微结构正常，许多情况下需要其他诊断检测。为了进行 TEM，需要通过刷子或刮匙活检从下鼻甲采集呼吸道上皮样本，或在支气管镜检查期间通过刷子活检从下呼吸道采集。然后用超薄切片机将化学固定和嵌入的细胞切成薄片，进行染色以确定纤毛的结构，然后使用 TEM 评估横向纤毛结构。

近期已制定了 TEM 评估和结果解释的国际共识指南。1 类缺陷被认为是 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的经典缺陷，结合 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的临床特征可以确诊。1 类缺陷包括外动力蛋白臂 (ODA) 缺陷、内外动力蛋白臂缺陷 (ODA+IDA) 以及伴有微管（或轴丝）紊乱的内动力蛋白臂缺陷 (IDA+MTD)（表 1）。26%–59% 的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者被确诊为 ODA 缺陷，原因是编码 ODA 结构蛋白或 ODA 对接蛋白的基因发生变异。评估 TEM 的研究中，6%–39% 的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者被确诊为 ODA+IDA 缺陷（与参与动力蛋白组装的基因变异有关）。最后，IDA+MTD 缺陷最常见于CCDC39或CCDC40变体。

在出现 原发性纤毛运动障碍 (PCD)临床症状的情况下，如果多个样本中存在 2 类缺陷，且有其他检测（如遗传学）的额外支持，则可帮助确认诊断。例如，中央复合体缺陷可能由纤毛径向辐条成分的基因变异引起，这些成分通常使结构中部的中央对稳定（RSPH4A、RSPH1、RSPH9、DNAJB13等）。一些切片将显示中央微管对的缺失或外微管或外双联体的易位。然而，这些表现也可能继发于气道上皮损伤，气道上皮损伤可导致复合纤毛、轴丝囊泡和异常微管。

纤毛稀少和基体从其通常停靠在顶端细胞表面的位置移位到细胞质中，这与导致多运动纤毛生成减少的遗传变异相一致，例如CCNO和MCIDAS。可见的少数纤毛通常具有正常的超微结构，因此很难将诊断与取样不足区分开来。由于在健康受试者近期出现呼吸道感染或其他上皮损伤的情况下，正常受试者可能会出现 IDA 异常，因此仅这些缺陷并不被认为是 原发性纤毛运动障碍 (PCD)所特有的。

TEM 的优势包括，当发现经典异常时，其对 原发性纤毛运动障碍 (PCD)具有很高的特异性，可识别出大约 70% 的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者。TEM 的敏感性较低，30% 的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者没有缺陷。因此，不能仅使用正常的 TEM 来排除 PCD，如果临床上仍然强烈怀疑 PCD，则需要进行其他诊断测试。如上所述，急性感染或环境暴露可能会出现假阳性。细胞培养技术可能有助于最大限度地减少继发性纤毛变化。

TEM 的其他挑战包括技术、样本采集困难和结果解释。如果用于分析的纤毛和细胞数量不足，则可能会漏诊 PCD，尤其是在伴有细微纤毛缺损或纤毛稀少的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)病例中。多达 40% 的活检样本可能没有足够的纤毛进行 TEM 分析。此外，TEM 评估需要相当多的经验和专业知识，不过最近的 TEM 解释国际指南对此有所帮助。冷冻断层扫描或图像处理等其他技术可能有助于进一步澄清结构以供分析，但仍然基本上处于实验阶段。

4.3. 高速视频显微镜分析（HSVMA）

高速视频显微镜分析 (HSVMA) 是一种诊断技术，使用连接到显微镜的高速数字摄像机记录从下鼻甲或支气管的刷检或刮除活检中获得的上皮细胞上的纤毛运动。然后以较慢的速度重播这些帧以评估纤毛运动模式和摆动频率；该工具可直接评估纤毛的运动和功能。可直接观察细胞以发现运动缺陷，或在气液界面条件下进行组织培养后观察细胞，以最大限度地减少与继发性纤毛缺陷相关的功能障碍。该测试的结果包括纤毛摆动模式( CBP)、纤毛摆动频率(CBF )的定性描述和颗粒清除率的测量。一些团队还尝试使用定量测量以及计算机程序来分析纤毛运动，以减少主观性。

HSVMA 可能为 原发性纤毛运动障碍 (PCD)提供功能性检测，特别是对于未发现遗传或超微结构缺陷的人群。此外，HSVMA 记录可在专家咨询或作为研究的一部分进行审查。CBP 与超微结构缺陷和基因型相关（表 1）。PCD（通常伴有 ODA 或 ODA+IDA 缺陷）最常见的表现是纤毛不动，伴有缓慢、短促、僵硬的闪烁节拍模式，以及伴有残留极少但高度混乱的节拍的运动障碍节拍模式。已发现 IDA 和 IDA+MTD 缺陷具有僵硬的前向动力冲程，且振幅降低，但也能见到纤毛不动。旋转节拍模式有时与中心复合体缺陷和径向轮辐缺陷有关。 CBF 应与 CBP 分析相结合，因为已发现 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者的心跳频率根据基因型不同而增加、减少或正常。HSVMA 不是诊断的金标准，因为这种方法仍然会漏掉那些 HSVMA 基因型无法诊断、正常或非常细微变化（如HYDIN）的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者。使用这种方法也很难识别导致纤毛生成减少的基因型（CCNO、MCIDAS 中的变异）。

影响 HSVMA 广泛应用的其他限制因素包括需要大量的培训和专业知识。在专家手中，HSVMA 可以具有高敏感性和特异性，并且对于符合原发性纤毛运动障碍 (PCD)的表现，观察者之间的一致性良好，尽管在评估不确定或不太经典的 HSVMA 表现时，一致性较低 。此外，在评估HSVMA诊断性能的研究时，基因确认并未始终如一地进行。尽管如前所述试图减少主观性，但结果解释并没有标准化，并且不同中心的细胞处理和培养技术可能有所不同。样本不足和结果不确定而需要重复取样的情况并不少见，细胞培养技术的成功率也参差不齐 。检测设备也很昂贵，在资源有限的地区无法常规使用。因此，尽管该工具已被纳入一些诊断指南，但 HSVMA 目前仅在欧洲和加拿大的部分中心提供。由于该技术尚未标准化和验证，ATS 诊断指南不推荐将其用于 原发性纤毛运动障碍 (PCD)。

4.4. 免疫荧光显微镜

近二十年来，免疫荧光染色一直被用作研究工具来定位呼吸道上皮细胞纤毛内的目标蛋白，但最近有人提出将其作为 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的诊断工具 。该方法已用于确认纤毛超微结构中不可或缺的蛋白质的缺失，并已提出了几种不同的方法，包括使用多种抗体组根据染色存在或不存在的模式来识别 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的超微结构亚型。这些方法包括针对 DNAH5 的抗体（用于识别 ODA）、针对 DNALI1的抗体（用于识别 IDA ） 、针对各种径向轮辐蛋白（RSPH1 、 RSPH4A 、RSPH9 ）和针对GAS8的抗体（用于识别连接蛋白-动力蛋白调节复合物）。然后可以对与特定超微结构缺陷相关的基因进行有针对性的分析，以进一步确认诊断。

免疫荧光染色与 TEM 相比，具有相似的准确性和灵敏度。可以识别出一些功能缺失和错义变异。与 TEM 所需的细胞数相比，纤毛细胞较少的活检样本也可以进行免疫荧光分析，因此免疫荧光可能能够从上皮活检中提供诊断信息，而这些活检原本需要重复进行。与 TEM 相比，免疫荧光显微镜的处理和分析速度更快，成本更低。如果在初始一组抗体后未发现异常，则使用第二组不同的抗体，采用多层方法可进一步降低成本。免疫荧光染色的这些特点使其成为资源匮乏地区的一种有吸引力的诊断工具，因为其他检测方法可能成本过高，或缺乏专业知识 。随着更多针对纤毛结构蛋白的抗体被发现，未来可以扩大检测组，以发现更多的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者。

免疫荧光染色的局限性与 TEM 相似，难以识别具有正常超微结构的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者，并且不能单独用作诊断工具。高分辨率免疫荧光显微镜方法与扩展到纤毛长度和细胞质内的蛋白质的扩展抗体组相结合，有可能提高诊断的准确性，并可能识别出与 原发性纤毛运动障碍 (PCD)有关的其他基因变异。

4.5. 基因检测

原发性纤毛运动障碍 (PCD)是一种遗传异质性疾病，大多数已鉴定的致病基因编码纤毛超微结构的组成部分或参与这些组成部分组装的蛋白质。目前已鉴定的 54 个导致原发性纤毛运动障碍 (PCD)的基因（表 1）中大多数都表现出常染色体隐性遗传模式，尽管已鉴定出具有常染色体显性遗传模式（FOXJ1、TUBB4B）和 X 连锁遗传模式（OFD1、RPGR、DNAAF6）的基因。

如果能识别出已知的致病变异，基因检测对PCD可以有很高的特异性，而且随着新发现的基因被添加到市售的检测组中，基因检测的灵敏度不断提高。尽管致病基因列表不断增加，但根据临床表型和其他诊断工具确诊为PCD的患者中，有20%-30%在目前已知的相关基因中没有任何可识别的致病变异。因此，基因检测阴性并不能排除PCD。目前正致力于识别其他基因和已知基因中的致病变异，包括识别典型的基因组DNA分析可能遗漏的深部内含子变异和非规范剪接变异。简单抽血的程序是可行的，而且包括测序在内的检测成本随着时间的推移已显着下降。但是，根据医疗保健系统和资源环境，基因检测可能在某此地方没肝开展，或者是受检者觉得检测费用高昂。在中国由于物流系统和专业训练的普及，佳学基因对县域区域实现了免费上门采样，进一步增加了基因检测的便利性。

目前已采用多种基因检测方法。市面上有多种多基因检测板，可在捕获最相关基因和最小化成本之间取得平衡。并非所有检测板都包含相同的基因，有些检测板包括与 原发性纤毛运动障碍 (PCD)类似病症的基因检测。建议使用包括序列分析以及对大量缺失或重复进行评估的基因检测板。佳学基因采用的是基于全外显子的致病基因鉴定面板，在降低成本的同时，实现了检测范围的更大的覆盖。也可以选择在存在已知致病变异的家族中进行单基因检测，或针对患者的种族和血统进行多个基因的针对性分析。尽管如此，有针对性的检测和基因检测板并不能捕捉到 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的所有遗传原因。如果在最初的阴性检测板检测后仍然高度怀疑 PCD，则全面的基因检测可以包括全外显子组测序或全基因组测序。在某些情况下，此类检测还可以确定其他诊断，例如先天性免疫缺陷、具有与 原发性纤毛运动障碍 (PCD)重叠的临床特征的病症。相反，在单个PCD相关基因或不同基因中识别两个或多个意义不明确的变异不足以做出诊断。

尽管存在局限性，基因检测已成为诊断 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的一线检测。随着基因型-表型描述的出现，基因诊断可能为患者和提供者提供额外的预后信息 ，并且特定的基因突变可能有助于未来精准治疗以恢复纤毛功能。

表 1.根据引起 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的基因对诊断检查结果进行总结。

5. 原发性纤毛运动障碍 (PCD)中的基因型-表型关系

随着越来越多的基因影响纤毛结构和组装以及临床表现的多样性，人们正在努力表征与不同 原发性纤毛运动障碍 (PCD)表型相关的特定基因型。先前的研究侧重于按超微结构变化进行分组，但并非所有导致相同超微结构变化的基因都具有相同的临床表现。事实上，同一基因的不同变体导致蛋白质功能丧失与同一蛋白质功能降低可能具有不同的表型影响。

5.1. 基因型与肺功能的关系

与其他基因型相比，CCDC39和CCDC40变异患者的肺功能较低。这些是分子统治基因，当其发生改变时，会导致 IDA+MTD 超微结构改变。与其他超微结构组相比，这组超微结构缺陷主要包括CCDC39和CCDC40，研究发现其肺功能随时间推移下降更为显著，这具有重要的预后意义 。特别是，根据肺量计和 LCI 显示，与具有 ODA 缺陷或正常超微结构的患者相比，IDA+MTD 缺陷患者的肺功能较低。与患有 ODA 或 ODA+IDA 缺陷的儿童相比，患有 IDA+MTD 缺陷的儿童在更多肺叶中出现支气管扩张，并且与患有 ODA 缺陷的儿童相比，CT 上发现的粘液堵塞更多

根据年龄和肺功能的横断面数据比较，导致纤毛稀少的基因（CCNO、MCIDAS ）被认为会导致更严重的肺部疾病。这些变异在 原发性纤毛运动障碍 (PCD)人群中相对罕见，用于评估肺功能随时间下降的纵向数据有限，并且尚未与其他 原发性纤毛运动障碍 (PCD)基因型进行比较。

在诊断时，运动蛋白结构基因变异（尤其是DNAH11）患者的肺功能保存得更好 。研究发现，携带DNAH11变异的患者肺功能随时间下降较少。DNAH11变异导致 TEM 正常，但纤毛摆动模式和功能发生改变。

与年龄和性别匹配的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)病例对照相比， RSPH1还被认为具有更好的肺功能保留，此外呼吸窘迫更少（如下所述）。慢性湿咳的发作也发生在晚年。据推测，这与一些保留的纤毛功能有关，但初始比较组包括CCDC39和CCDC40患者，这些患者可能更严重，因此与RSPH1相关的疾病严重程度正在重新评估。

有趣的是，当使用拓扑分析评估特征时，DNAH5 （原发性纤毛运动障碍 (PCD)的最常见遗传原因）似乎具有表型多样性。DNAH5 的基因型-表型关系可能更多地取决于变异的类型，因为该大基因中存在许多不同的变异，超微结构范围从完全不存在 ODA（由于具有过早终止密码子的变异）到仍然存在一些 ODA（在剪接变异体的情况下）。

5.2. 基因型与异位症和部位异常的关系

尚未发现位置异常与在结节纤毛中不发挥结构或组装作用的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)基因变异有关。这包括CCNO和MCIDAS，它们在多纤毛细胞的细胞分化和中心粒扩增中起关键作用 。编码结节纤毛中缺失的蛋白质的基因缺陷，如径向辐条基因 ( RSPH1 、 RSPH4A 、 RSPH9 、 RSPH3 )和中心对基因 ( STK36 、 HYDIN 、 DNAJB13 、 CFAP74 )，不会导致侧向性缺陷。其他罕见变异如TTC12、GAS2L2、CFAP221、SPEF2、DRC1、CCDC65、GAS8、NEK10、NME5和RPGR等尚未报道有侧向性缺陷（表 2）。

有报道称，患有 ODA 缺陷（DNAH5、DNAI1、ODAD1、ODAD3、ODAD2、CLXN、CCDC103、DNAH9）、ODA+IDA 缺陷（DNAAF1、DNAAF2、DNAAF3、DNAAF11、DNAAF5、ZYMND10、DNAAF4、SPAG1、DNAAF6、CFAP300、CFAP298）和 IDA+MTD 缺陷（CCDC39 、 CCDC40 ） 的人患有侧向缺陷和异位症。DNAH5变异的侧向缺陷和异位症发生率略高于预期，两项研究报告了超过 65% 的 SIT 和 SA。另一个 ODA 基因CCDC103也被发现具有很高的侧向缺陷频率。尽管在多纤毛细胞中FOXJ1作用于CCNO和MCIDAS的下游，但它是运动纤毛和节点纤毛中中心粒顶端对接所必需的 ，并且可能导致侧化缺陷，这与其他导致少纤毛的基因不同。

5.3. 基因型与其他临床特征的关系

关于鼻窦疾病、耳部感染和听力损失，尚未发现明确的基因型-表型关系，但一组研究确实注意到，在患有中枢复合体缺陷的患者中，鼻窦疾病有增加的趋势 。DNAH11和RSPH1均被发现具有较低的 NRD 频率 。相反，与其他超微结构组相比，患有 IDA+MTD 缺陷的患者（包括CCDC39和CCDC40变异的患者）被发现新生儿住院时间更长。

5.4. 基因型与生育力低下的关系

如前所述（见第 3 部分），呼吸系统疾病的程度似乎与生育能力无关，但已经出现了基因型-表型关系，这在很大程度上与身体不同部位运动纤毛的相对表达和不同作用相关。Vanaken 等人发现，IDA+MTD 以及 ODA+IDA 缺陷的患者比中枢复合体异常、单独 ODA 或 TEM 正常的患者更容易出现不孕症。CCDC39 、CCDC40、DNAAF1和DNAAF11基因均在呼吸道上皮、输卵管和睾丸细胞中高度表达。

RSPH4A在睾丸中表达水平较低，因此被认为对男性生育力的影响小于其他变异。然而，最近对中国无血缘关系家族中新的RSPH4A变异的描述指出了精子形态异常；两名女性患者也不育，可能与输卵管运动纤毛异常有关。虽然ODAD1在人类睾丸中表达，但它似乎对精子功能并不重要，可能由其他基因（如CCDC36）补偿，因此生育力受到的影响较小。相反，虽然DNAH17对精子轴丝中的 ODA 至关重要，但对呼吸纤毛轴丝来说并不是必需的，这会导致没有 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的单独男性不育。需要对男性和女性的生育力进行更大规模的国际研究，以更好地了解哪些基因缺陷会导致生育力低下（不一定是导致不育症）。

5.5. 具有其他相关表型特征的基因型

口面指综合征 I 型是由X 染色体上的OFD1变异引起的，导致畸形特征、低张力和智力功能障碍的综合征，一些患者还表现出 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的经典特征，如侧向性缺陷、慢性鼻窦和呼吸道感染以及 NRD。诊断测试显示这些个体的 nNO 水平较低，而 TEM 上的纤毛超微结构正常。

视网膜色素变性是一种导致视网膜变性和视力逐渐丧失的疾病，可由几种不同的基因变异引起，包括导致X连锁遗传的RPGR基因变异。罕见的是，携带RPGR基因变异的患者还会复发鼻窦、耳朵和肺部感染，并伴有支气管扩张，但没有侧向性缺陷，因为RPGR在呼吸道纤毛和感光纤毛中都发挥作用。TEM在HSMVA上可能具有正常外观和异常运动性，但也有报道称存在一些超微结构缺陷。

由于多纤毛生成减少，还存在其他具有感觉性和运动性纤毛病重叠特征的综合征，如因IFT74相关的鞭毛内运输缺陷引起的 Jeune 胸廓营养不良症，以及与TP73缺陷相关的无脑畸形。最近发现的另一个编码 β-微管蛋白同种型的基因TUBB4B与三种不同类型的纤毛病有关，包括运动性纤毛病。

表 2.佳学基因收录的PCD致病基因及其相关临床特征。

6. 结论和未来方向

原发性纤毛运动障碍 (PCD)是一种遗传和表型多样的疾病，由于慢性症状负担以及肺功能逐渐下降，对生活质量有重大影响。提高对这种罕见疾病的认识和诊断至关重要，这样患者才能在具有多学科专业知识的 原发性纤毛运动障碍 (PCD)中心接受管理和随访。对于患有非 CF 支气管扩张、慢性上呼吸道疾病和生育能力低下的成年人，应考虑进行诊断评估，这将为 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的纵向结果提供新的见解。

目前尚无诊断 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的黄金标准，也没有一项检测可以可靠地排除诊断。基因检测已成为一种关键的诊断工具，随着越来越多的基因和致病变异被识别，基因检测对诊断的重要性将日益凸显。此外，人们正在不断努力完善当前的诊断检测，并专门验证用于 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的临床工具，以及协调现有的诊断指南。

虽然目前尚无针对 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的、能够恢复纤毛功能的获批疗法，但常规气道清除和积极治疗感染对于保持肺部健康和减少并发症非常重要。迄今为止，仅有 3 项针对 原发性纤毛运动障碍 (PCD)的随机对照试验。一项欧洲研究发现，每周三次使用阿奇霉素治疗 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者肺部恶化率降低，抗生素耐药性没有明显增加。最近，选择性上皮钠通道 (ENaC) 抑制剂伊德维劳利与高渗盐水联合使用，经过 4 周治疗后，FEV 1略有改善，但仍需要更大规模的临床试验来证实疗效。

事实上，北美和欧洲建立的专门 原发性纤毛运动障碍 (PCD)网络使患者能够越来越多地参与临床试验，以评估现有和新型疗法。在欧洲，使用 mRNA 纠正CCDC40变异的临床前研究正在取得进展，使用吸入式 mRNA 疗法纠正DNAI1缺陷的 1 期试验目前正在 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者和健康对照者身上进行 。其他方法，如基因编辑和通读疗法，可能即将问世。

仍然需要确定更好、更敏感的临床终点。减轻呼吸道症状和防止肺功能衰退所需的纤毛功能恢复量仍有待确定。我们期望，对基因型-表型关系和突变特异性影响的更深入了解也将帮助我们更好地设计临床试验和定制治疗方案，以改善 原发性纤毛运动障碍 (PCD)患者的治疗结果。