【佳学基因检测】焦虑症基因解码基因检测（Social anxiety disorder）

 

精神神经系统异常基因检测导读：

《焦虑症基因解码基因检测》对于焦虑障碍（AD）遗传学研究进行了全面的研究。遗传流行病学研究报告了中等水平的家族聚集（比值比：4-6），遗传性估计约为30-50%。孪生研究表明，焦虑症（AD)的遗传架构与它们的分类不同构，彼此共享风险因素。到目前为止，焦虑症（AD)的连锁和关联研究产生了不确定的结果。焦虑症（AD)的全基因组关联研究可以提供对整个基因组普遍遗传变异的无偏调查。鉴于超越当前诊断分类的焦虑症（AD)共同原因，将焦虑表型聚类成更广泛的组可能是鉴定焦虑症（AD)易感基因座的有效方法。使用这种共享遗传风险因子，需要大型联盟进行焦虑症（AD)全基因组关联研究的荟萃分析。环境因素也对焦虑症（AD)的原因做出了重大贡献。尽管最近出现了基因与环境（G × E）相互作用的候选基因研究，但尚未进行G × E相互作用的全基因组搜索。DNA的表观遗传修饰似乎对基因表达有重要影响，介导环境对疾病风险的影响。鉴于G × E可能与表观遗传修饰相关，全基因组G × E相互作用和甲基化的组合分析可能是寻找焦虑症（AD)风险变异体的替代方法。这种遗传研究将使我们能够在不久的将来利用更有效的策略预防和治疗焦虑症（AD)。

焦虑症基因检测导读：

焦虑和恐惧是对威胁情况的正常情绪反应。在焦虑障碍（焦虑症（AD)）中，这些反应被夸大或延长，并干扰日常生活。主要的焦虑症（AD)包括广泛性焦虑障碍（广泛性焦虑症（GAD)）、恐慌障碍（恐慌症（PD)）和恐惧症（社交恐惧症、广场恐惧症和特定恐惧症）。焦虑症（AD)是最常见的精神障碍之一，美国12个月的患病率估计为19.3%。在日本，任何焦虑症（AD)的12个月患病率为4.8%。由于强迫症（OCD）和创伤后应激障碍（PTSD）具有据称与焦虑症（AD)不同的致病和神经生物学特征，并且未被包括在DSM-5的焦虑症（AD)诊断范畴中，因此《焦虑症基因解码基因检测》不包括这些障碍。有关PTSD和OCD致病基因鉴定基因解码，请佳学基因的其他相关文章。

焦虑症（AD)是复杂的疾病，其原因源于基因和环境因素的组合。焦虑症（AD)的遗传基础也得到了确立的动物模型的支持。尽管动物模型被认为是推进基因解码基因检测对焦虑症（AD)遗传和神经生物学基础的基础理解的重要工具，但《焦虑症基因解码基因检测》将主要关注人类研究。《神经系统及精神心理状态的基因解码》主要讨论DSM定义的分类临床综合症的发现。主要研究两个方面：（i）遗传流行病学；和（ii）遗传分子研究。

焦虑症发生的遗传性分析

焦虑症发生的遗传性分析包括家族和孪生研究。家族研究比较患有该病症（病例前驱）的亲属与健康对照组的疾病发病率。前者的亲属发病率更高，以相对风险（RR）或比值比（OR）大于1.0的形式参数化，表明家族聚集。下一步依赖于领养研究（这对于焦虑症（AD)不可用）或孪生研究，以区分遗传因素和家族内环境作为聚集源。孪生研究比较孪生对之间疾病状况的相似度，利用同卵（单卵双生）孪生共享100%的基因，而异卵（双卵双生）孪生平均只共享50%的基因。一个常用的孪生相似度测量指标是先证者一致性，即受影响指数孪生的同胞中也受影响的比例。如果同卵孪生对的平均一致性高于异卵孪生对，这就是家族相似度存在遗传成分的证据。有了更大的孪生样本，还可以估计由遗传因素效应引起的个体差异的比例（遗传度）。对于具有显著遗传度的疾病，进行基因寻找（连锁或关联）研究以确定哪些特定基因对风险起贡献。

2001年的一项大数据分析总结了现有家族和孪生研究对几种成人焦虑症（AD)个体或类别的发现。这些结果表明，在所有焦虑症（AD)中存在中等程度的家族聚集（OR = 4-6）和遗传性（30-50％）。自那以后，进行了更多的孪生研究，重点是共病或发展风险的原因。佳学基因将参考该荟萃分析的结果，并增加来自最近研究的数据。

家族和孪生研究

恐慌症/惊恐障碍（恐慌症（PD)

正如Schumacher及其同事所述，19项受控家族研究的数据总体支持恐慌症（PD)的家族聚集，一级亲属的相对风险（FDR）范围为3至17。其中有五项符合严格的纳入标准，并在大数据分析中进行了分析，结果显示患有恐慌症（PD)的先证者和FDR之间存在高度显著的关联。五项研究的综合OR为5.0（95％置信区间[CI]：3.0-8.2），基于恐慌症（PD)先证者的1356个总FDR的未经调整的聚合风险为10.0％，而1187个对照亲属的聚合风险为2.1％。此外，一项研究表明，与先证者早期恐慌症（PD)相关的家族风险更高。

大多数焦虑症（AD)，包括恐慌症（PD)，最大的成年孪生数据来源是基于人群的维吉尼亚成年孪生精神障碍和物质使用研究（VATSPSUD）和越南时代孪生兄弟登记处（VET）注册处。前者包括来自弗吉尼亚州的男性和女性同性和异性双胞胎，约有9000名，而后者规模相当，但仅包含在越南战争期间服役的美国男性双胞胎。这些样本的大小允许使用结构方程模型来评估遗传、共同家庭（共享）环境和个体特定（非共享）环境对恐慌症（PD)易感性的相对贡献。两个样本都报告MZ的一致性高于DZ，表明恐慌症（PD)存在遗传成分，与一些较小的孪生研究结果一致。VATSPSUD和VET研究估计恐慌症（PD)的遗传度在30至40％之间。其余的个体差异来源于孪生之间不共享的个体特定环境。此外，VATSPSUD未发现恐慌症（PD)的遗传风险因素在男性和女性之间存在显著差异的证据。

广泛性焦虑症(GAD)

神精精神健康基因检测的大数据分析包含了两项已发表的广泛性焦虑症家族研究。这两项研究都来自临床上的先证者，支持GAD的家族聚集，并且两者都显示了先证者和他们的FDR之间广泛性焦虑症（GAD)的显著关联，综合OR为6.08（95％CI：2.5-14.9）。 VATSPSUD和VET注册处均通过孪生分析研究了扩展的广泛性焦虑症（GAD)综合征，当两个样本的数据通过荟萃分析合并时，总体遗传度为31.6％（95％CI：24-39％）。

恐怖症、恐惧症

精神心理健良基因解码进行了一系列分析，研究了特定恐惧症、社交恐惧症和广场恐惧症及它们彼此之间以及与恐慌症（PD)的关系。基因解码基因检测发现，在特定恐惧症先证者的亲属中，特定恐惧症的发病率较对照亲属更高（31％与9％），在社交恐惧症先证者的亲属中，社交恐惧症的发病率较对照亲属更高（16％与5％），在广场恐惧症先证者的亲属中，广场恐惧症的发病率也较对照亲属更高（10％与3％）。另一项家族研究报告称，在广场恐惧症先证者的亲属中，广场恐惧症的发病率较对照亲属更高（11.6％与4.2％，OR = 3.0）。两项社交恐惧症的研究发现，家族聚集主要是广泛性亚型。通过对家族研究进行荟萃分析，发现先证者和FDR中的恐惧症之间存在极显著的关联，综合OR为4.07（95％CI：2.7-6.1）。

只有两个大型的成年孪生样本全面研究了成年人恐惧症的遗传学。VATSPSUD中的一系列分析研究了恐惧和恐惧障碍，发现孪生之间的相似程度主要是由遗传因素决定的，跨广场恐惧症、社交恐惧症和特定恐惧症，遗传因素解释了它们之间的个体差异30至60％。在挪威公共卫生研究所孪生委员会（NIPHTP）的约1400名女性孪生研究中也报道了类似的遗传率估计。

精神系统疾病的阻断策略研邻家女孩对来自欧洲血统的 13 个队列（总共 42 585 名受试者）进行了社交焦虑的荟萃分析。对包括社交焦虑障碍 (社交焦虑症（SAD)) 诊断在内的五项研究的荟萃分析表明，遗传影响占方差的 27%，而 其余的几乎可以用非共享环境因素（69%）来解释。 对五项关于恐惧的双胞胎研究和 10 项关于特定恐惧症的双胞胎研究进行了荟萃分析。恐惧亚型中最高的平均遗传力是动物恐惧症 (45%)，而在特定恐惧症中，最高的平均遗传力是血液伤害注射恐惧症 ( 33%）。 在这两项研究中，表型的差异主要可以用遗传和非共享环境影响来解释。

不同形式焦虑症所具有的共同的基因原因

大多数焦虑症（AD)的家族研究报告了相对特异性的家族聚集，但双生子研究并非如此。VATSPSUD样本的研究发现，遗传和环境因素在大多数焦虑症（AD)以及其他常见的共病障碍（如抑郁症）中，在更大或更小程度上是共享的。早先引用的双生子研究使用多元建模来测试是否存在“恐惧倾向”的共同因素，从而增加了各种恐惧的负担，并测试其是基因性的、环境性的还是两者兼有。最适合的模型包含了所有受到检验的恐惧亚型的共同遗传和非共享环境影响以及特定的疾病遗传和非共享环境影响，共享基因方差的比例在不同的疾病和性别之间略有变化。与早先引用的NIPHTP研究类似的发现，尽管他们发现了两种不同的共性遗传因素，不同程度地加载在各种恐惧亚型上。

来自VATSPSUD的几项研究测试了焦虑症（AD)之间或焦虑症（AD)、MDD及相关表型之间的更广泛的并存模型。其中一项分析检查了几个焦虑症（AD)之间的关系：恐慌症（PD)、广泛性焦虑症（GAD)、广场恐惧、社交恐惧、动物和情境特定恐惧。在最适合的模型中，两个加性遗传因素共同解释了两性的焦虑易感性遗传影响，并且仅对广场恐惧有明显的疾病特异性遗传风险。第一个因子最强烈地加载在广泛性焦虑症（GAD)、恐慌症（PD)和广场恐惧上，而第二个主要加载在特定的恐惧上。社交恐惧是中间的，因为它受到两个共同遗传因素的影响。在NIPHTP中进行的类似分析确定了一个共同的遗传因素（遗传力为54%），该因素在恐慌症（PD)、广泛性焦虑症（GAD)和特定恐惧（所有类型）的症状之间解释了大量的遗传变异。只有特定的恐惧具有相当数量的疾病特异性遗传效应。其他大型双生子数据集的分析支持焦虑症（AD)之间存在共同的遗传易感性的假设。

焦虑症的致病基因鉴定基因解码：基因检测和科学依据

候选基因关联研究是一种寻找基因与疾病关联的常用方法。该方法涉及研究是否存在某个特定基因的变异与患病风险之间的关联。以往的研究主要集中在针对5-羟色胺转运体（5-HTT）和其他神经递质相关基因，如芳香酶A（MAOA）和多巴胺受体（DRD2），以及其他与疾病发病机制有关的基因，如广泛性焦虑症（GAD)1和CCKAR。然而，这些研究结果不一致，这可能部分归因于疾病的异质性和样本大小的限制。另外，多个关联研究未能充分考虑到环境因素的作用。虽然一些早期的研究表明与特定环境因素的交互作用可能增加了特定基因的作用，但关联研究的基因-环境交互作用方面的发现仍然不一致。这些因素共同限制了针对基因与焦虑症（AD)关联的关联研究的有效性。

关联研究允许测试特定基因或基因标记对表型的贡献。它们可以采用无关个体的病例-对照比较或家庭内传输测试的形式。迄今为止，大多数与焦虑症（AD)相关的关联研究已经聚焦于候选基因，这些基因必须在进行选择时使用先验知识，即从其在链接峰下的位置或与疾病发病生理学相关的生物功能。最广泛研究的与焦虑症（AD)相关的候选基因是神经递质系统的基因（例如，5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸和多巴胺）或与应激反应相关的基因。在他们的综述中，Maron等人总结了恐慌症（PD)的350多个候选基因发现，得出结论，这些结果大多数仍然是不一致、否定或未明显复制的。在恐慌症（PD)中未能识别易感性位点可能是由于表型评估的差异、遗传水平的异质性以及小样本研究缺乏动力。McGrath等人对与焦虑症（AD)或焦虑症状测量有关的候选基因研究进行了系统评价。当限制病例数至少为200的研究时，发现了65篇报告。恐慌症（PD)是最经常研究的疾病（n=30），而广泛性焦虑症（GAD)（n=4）、社交焦虑症（SAD)（n=1）和特定恐惧症（n=1）则较少研究。最常研究的三个基因是儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）、5-羟色胺转运体（SLC6A4，也称为5-HTT）和脑源性神经营养因子（BDNF）。最大的研究检查了SLC6A4（1161例病例与1051例对照），没有一致的证据表明5-HTTLPR启动子变异与其相关。即使包括考虑更广泛的焦虑表型或焦虑症状的研究，也没有发现重复的结果。由于我们对焦虑症（AD)的发病机制知识有限，一个特定的候选基因与该疾病的因果关系的概率较低，因此单个研究中与候选基因的关联很可能是假阳性。此外，人们认为大多数复杂疾病是高度多基因的，这些疾病的常见变异预计具有适度的效应大小。因此，需要比以前研究中进行的样本量更大才能检测到高效的结果。

全基因组关联研究

与候选基因研究需要先验知识进行基因选择不同，全基因组关联研究（GWAS）提供了对整个基因组中常见遗传变异的无偏调查。最近的焦虑症（AD) GWAS汇总在表2中。第一个焦虑症（AD) GWAS是在日本人群中进行的，包括200个恐慌症（PD)患者和200个对照，报告了几个可能的新易感基因座位于恐慌症（PD)。然而，一个更大样本的跟进研究未能显示这些基因与恐慌症（PD)之间的任何显著关联。33随后进行了组合的两个日本恐慌症（PD)数据的元分析和复制（1147例vs 2578例对照），但没有发现全基因组的显著性。35为了确定具有适度效应的关联单核苷酸多态性（SNP），我们还使用日本恐慌症（PD) GWAS数据进行了通路分析。41结果发现，与恐慌症（PD)（P=2.50×10-4，OR=1.5）显著相关的是免疫相关途径和HLA-DRB1*13:02。Erhardt等人在三个德国样本（共909例恐慌症（PD) vs 915例对照）中进行了恐慌症（PD)的GWAS，并报告了位于12q24.3的TMEM132D中的两个相关SNP。34 恐慌症（PD)的风险基因型与前额叶皮质中更高的TMEM132D mRNA表达水平相关。他们还证明，使用极端特质焦虑的小鼠模型，TMEM132D与焦虑相关的行为相关。随后使用Panic Disorder International Consortium的较大样本对TMEM132D基因和恐慌症（PD)的风险变异进行遗传复制研究，发现了全基因组的显著复制（1670例vs 2266例对照）。42只有一项日本的全基因组拷贝数变异（CNV）研究涉及恐慌症（PD)。36发现16p11.2区域的常见复制与恐慌症（PD)有显著关联，该区域位于与自闭症和其他神经发育障碍有关的罕见大型CNV附近。值得注意的是，这些分析中没有发现与先前报道的候选基因重叠的情况，因此这些结果需要在独立的、充分动力的样本中进行复制。

其他焦虑障碍表型方面，Hettema等人研究了焦虑相关表型样本中的候选基因关联，其中候选基因是从小鼠和人类的全基因组焦虑相关遗传数据中选择的。结果表明，PPARGC1A基因，一种参与正常能量消耗和代谢状况的转录激活因子，与焦虑有显著关联。Trzaskowski等人在2810名儿童中进行了焦虑相关行为的GWAS（包括负面认知、负面情绪、恐惧、社交焦虑和焦虑综合症状），并在另外4804名儿童中进行了复制研究。虽然没有发现全基因组显著的结果，但普通变异所捕获的平均遗传度估计为10％，远低于先前的孪生研究中报告的遗传度。Walter等人对欧洲后裔的11127名个体进行了特定恐惧的GWAS，尽管样本量很大，但没有获得全基因组显著的结果。最近，多基因得分分析受到了广泛关注，用于评估分布在许多独立位点上的标记的小效应的解释能力。在其研究中，使用自由度较宽松的P值阈值（即P值<0.5）计算的多基因风险得分与特定恐惧无关。Schosser等人对欧洲后裔的1522名MDD患者进行了共同发生的焦虑的GWAS研究。尽管他们发现了一些暗示性关联，但他们的结果表明，没有与焦虑性抑郁强相关的常见变异。

建立稳健的焦虑症（AD)易感性变异体存在两个主要挑战：（i）样本容量较小；和（ii）表型异质性。如上所述，焦虑症（AD)遗传研究中的典型样本大小不足以支持强有力的统计推断。使用相同的效应大小（OR=1.2）、等位基因频率（0.5）和P值阈值（5×10^-8），统计学功效分析表明，至少需要5000个病例和5000个对照组才能获得80%的功效。关于表型异质性，目前焦虑症（AD)定义之间的界限并不清晰。此外，标准的病例-对照基因关联研究集中在比较符合特定障碍标准和不符合标准的个体的等位基因频率的分类特征上。双生子研究表明，焦虑症（AD)表现出强烈的终身共病性，部分原因是它们之间存在共享遗传风险因素。因此，将注意力集中在具有共享遗传风险因素的障碍簇上而不是单个焦虑症（AD)上将是有效的。例如，我们的研究小组使用因子分数，将多变量分析的信息结合起来，进行焦虑症（AD)的GWAS。虽然在SNP水平上没有发现任何基因组学显著的关联，但基于基因和通路的分析表明焦虑症（AD)存在几个易感性位点。通过协调地研究焦虑症（AD)表型以及使用互补方法（例如基于基因和通路的方法），可以成为鉴定焦虑症（AD)潜在遗传位点的有力策略。

为了增加样本量，几个国际研究合作组织已经成立，旨在研究广泛的焦虑症遗传学，类似于其他精神障碍的精神病遗传学联盟的工作。我们的研究小组现在正在领导一项GWAS元分析，使用来自美国、欧洲和澳大利亚的七个独立样本的数据，近20,000个被试，使用定量焦虑因子分数来发现共同遗传风险的新基因，从原理上增加了检测小效应基因的统计功效。该研究已经初步确定了两个包含潜在新的焦虑症（AD)风险基因的染色体区域的基因组范围关联：一个非编码RNA位点LOC152225位于3q12.3和CAMKMT基因位于2p21，还有几个区域显示了提示性关联（未发表）。在更大的研究中的复制将决定这些或其他新基因是否在易感性焦虑症（AD)中发挥关键作用。

基因×环境相互作用

虽然已经进行了几次关于常见精神障碍的GWAS的大型元分析，例如MDD，但很难确定这些障碍的常见变体的主要作用。因此，需要采用其他方法，例如基因×环境（G×E）互作分析，来了解这些障碍的发病机制。候选基因的G×E互作研究已经开始出现，但这仍然是焦虑症（AD)遗传研究中未被充分利用的策略。类似于上面审查的候选基因研究，G×E研究主要集中于预测焦虑症（AD)的5-羟色胺、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴（例如CRHR1）和神经营养因子系统（例如BDNF）等系统。与环境有关的最广泛研究的基因是5-羟色胺转运体（SLC6A4，其功能启动子长度多态性5-HTTLPR）。Gunthert等人和Stein等人报告称，短型变异体修饰了目前的日常压力或先前的童年虐待对焦虑敏感性的影响，这可能是焦虑症（AD)的潜在内部表型。相反，Klauke等人和Laucht等人报告称，长等位基因纯合子在童年虐待或家庭逆境中显示出更高的焦虑敏感性和焦虑症（AD)率，分别。Gatt等人在374名健康的欧洲受试者中研究了BDNF基因和早期生活应激（ELS）暴露对抑郁和焦虑的相互作用。他们发现，BDNF Met携带者通过海马灰质减少预测更高的抑郁，而BDNF Val纯合子具体贡献于高度的焦虑。HPA轴中的候选基因对于研究G×E互作也是很有前途的。然而，大部分以前的研究都是在抑郁症和创伤后应激障碍中研究HPA功能和ELS之间的相互作用，而没有分析其他焦虑症（AD)表型。

到目前为止，G × E研究集中在有限数量的基因中的一小部分主要功能性候选标记上。因此，对整个基因组进行系统的G × E相互作用搜索至关重要。然而，尽管存在全基因组基因分型方法，但尚未进行针对包括焦虑症（AD)在内的常见精神障碍的G × E的全基因组搜索。两个主要考虑因素是：（i）样本大小；和（ii）环境评估。由于检测G × E相互作用的统计功效低于直接障碍-基因型关联的统计功效，因此需要大样本。据估计，需要样本量达到10,000才能在全基因组水平上检测到中等强度的G × E。其次，需要考虑环境变量的评估质量。在大多数情况下，生活事件通常作为环境变量进行评估，但压力因素的定义不一致。有收敛证据表明，累积以及特定的生活事件（例如，威胁、人际关系和健康相关事件在成年期，以及童年时期的虐待或失去/分离经历）对焦虑症（AD)的发病有重大影响。因此，在未来焦虑症（AD)的全基因组G × E研究的设计中，更正确地概念化和操作化“环境”或“候选压力因素”是非常重要的。

表观遗传学

表观遗传学是一个最近备受关注的生物学领域。术语“表观遗传学”现在通常被理解为指基因表达和染色质结构的潜在遗传和功能相关修饰，而不伴随遗传序列的变化。DNA甲基化是表观遗传修饰的主要形式之一，发生在胞嘧啶残基的五个碳位置。甲基化的胞嘧啶残基通常会抑制基因表达，干扰转录因子的结合或招募甲基化的DNA结合因子。这些机制被认为可能是环境因素响应的可能介导者，因此可能在精神障碍，包括焦虑症（AD)的发病中扮演一定的角色。

与G × E研究类似，先前在焦虑症（AD)中对甲基化改变的研究主要集中在候选基因上，这些基因被认为涉及应激反应、神经递质和神经可塑性。最近在社交焦虑症（SAD)患者中进行的一项研究报告了社交焦虑症（SAD)与催产素受体（OXTR）基因低甲基化之间的关联。催产素和OXTR对社会行为和认知有影响。OXTR甲基化降低不仅与社交焦虑症（SAD)的分类表型相关，还与增加的社交恐惧量表和社交互动焦虑量表得分相关。在恐慌症（PD)患者中，候选基因谷氨酸脱羧酶1（广泛性焦虑症（GAD)1）的甲基化改变也被报道。广泛性焦虑症（GAD)1编码谷氨酸脱羧酶广泛性焦虑症（GAD)67亚型，这是脑中从谷氨酸合成GABA的速率限制酶。与对照组相比，恐慌症（PD)患者的广泛性焦虑症（GAD)1启动子和内含子2区域的CpG位点发现低甲基化。有趣的是，广泛性焦虑症（GAD)1在以前的几项研究中已显示与焦虑症（AD)的遗传相关性。另一项初步研究还表明，在女性恐慌症（PD)患者的启动子和外显子/内含子1的CpG位点中，MAOA的甲基化水平显著降低，并且负面生活事件与较低的甲基化水平相关。先前的荟萃分析也支持MAOA在恐慌症（PD)中的作用。与高水平焦虑有关的5-羟色胺转运体（5-HTT或SLC6A4）已被用于研究患有焦虑障碍的儿童在认知行为疗法前后的甲基化。SLC6A4甲基化变化与对心理治疗的反应有关，响应者发现增加了SLC6A4甲基化。 另一个神经递质转运体-去甲肾上腺素转运体(NET)，也称为溶质载体家族6成员2(SLC6A2)，也被认为是焦虑症的重要候选基因之一。根据对帕金森病和高血压患者的研究，NET启动子区域中的DNA高甲基化通过结合与甲基化相关的抑制性转录因子MeCP2，导致NET基因沉默。另一方面，在帕金森病和抑郁症患者的另一项初步研究中，否认了SLC6A2启动子甲基化在患者中的显著变化。需要更大规模的研究以确定NET基因甲基化在焦虑症中的作用。

由于人类关于焦虑症（AD)的表观遗传研究数量有限，因此我们可以从动物模型中获取指导，以指导未来的研究。在动物模型中，甲基化与“焦虑”本身之间的关联已经得到很好的证明。表3列出了先前的研究，这些研究检查了通过干预来研究动物模型中甲基化效应，并发现其与焦虑有关的结果。在成年后，尤其是早期逆境，压力事件被认为增加焦虑的风险。压力会激活多个神经环路，特别是HPA轴。基于这样一种假设，即这些基因的甲基化改变介导了压力的生物学效应，一些与HPA轴相关的基因，如促肾上腺皮质释放激素（CRF）、精氨酸加压素（AVP）、前促黑激素（POMC）、糖皮质激素受体（GR，NR3C1）和FK506结合蛋白5（FKBP5），已成为研究的目标。以前的研究表明，这些基因的甲基化变化会上调HPA轴并增加焦虑症状（表3）。其中之一的基因NR3C1在人类中也进行了充分的研究，其高甲基化已被报告与早期逆境有关。FKBP5的内含子7的甲基化下调在人类中也与童年逆境有关。这些研究表明，由于过度压力引起的HPA轴失调可能通过DNA甲基化变化导致焦虑。神经传递和神经可塑性也被认为与引起焦虑的压力反应有关。特别是BDNF和SLC6A4基因已在许多研究中得到研究。BDNF的启动子/外显子IV的高甲基化被认为与神经可塑性有关，并在调节应激反应中发挥作用，已被报道与焦虑相关的自杀行为的MDD患者。SLC6A4的甲基化增加也显示与早期逆境有关。

近期的全基因组研究方法使我们可以超越研究候选基因，研究DNA甲基化模式。全基因组甲基化研究已经鉴定了一些新的与焦虑相关的候选基因，如BCL11A、JAG1和MBP。全局DNA甲基化改变也在焦虑表型的个体中被报道。Murphy等人报告了焦虑患者的全局DNA甲基化水平显著高于对照组。尽管需要进一步的研究来确定焦虑症（AD)的病理机制，但DNA甲基化的改变有可能在病因学上扮演重要的角色，作为环境因素（如早期压力）的介质。

焦虑症的基因检测前沿研究总结

总体而言，遗传流行病学研究支持成人焦虑症（AD)存在中等程度的家族聚集（OR为4-6）。这种家族风险的来源主要是基因遗传，其遗传度约为30-50%。孪生研究表明焦虑症（AD)似乎不会“遗传纯度高”，也就是说，它们的基因结构与其症状表现和分类不同，相互之间共享遗传风险因素，这有助于解释它们的共病模式。焦虑症（AD)的连锁和候选基因研究产生了不一致的结果，少数GWAS研究至今未达到全基因组显著性水平。这意味着大量具有小效应的基因，而不是少量中等到大效应的基因，解释了这些表型的遗传度。这与通过GWAS对大多数常见医学疾病所获得的知识相一致。因此，需要使用非常大的、有良好特征的样本，并由大型联盟进行更大的元分析，才能得出明确的结果。

当前遗传学研究的一个限制在于采用病例对照比较的方法。在病例对照关联研究中，常见疾病如焦虑症的诊断标准往往被设定在一个任意的阈值之上或之下。此外，健康对照样本可能包括一些具有焦虑症表型的个体，这可能会降低统计功效。如果GWAS表明多个基因的微小效应影响这些疾病，则说明它们的遗传负担是定量分布的，而不是定性分布的。因此，通过定量地研究整个分布，而不是将同一分布分成病例和对照，可以更加增强统计功效。此外，先前的研究表明，焦虑症与MDD存在强烈的终身并存，部分原因是它们之间存在共享的遗传风险因素。先前的GWAS报告称，抑郁症的遗传分数与焦虑症显著相关，这表明存在影响抑郁症和焦虑症的共同遗传位点。因此，提高统计功效的一种方法是研究大量非临床人群，并使用焦虑症（AD)和MDD的定量因子分数进行测量。

最近，已经出现了一些替代方法，例如G × E交互作用和表观遗传分析，用于发现传统GWAS可能会错过的焦虑症（AD)易感位点。与GWAS类似，对G × E交互作用的系统搜索可能比G × E候选基因研究更加有效。DNA表观遗传修饰似乎对基因表达具有重要影响，从而介导环境因素对疾病风险的影响。人类和动物研究表明，早期逆境会对压力反应产生长期影响。鉴于G × E可能与表观遗传修饰有关，尽管难以进行，但进行基因组范围的G × E交互作用和甲基化分析的组合可能是发现焦虑症（AD)新易感位点最有效的策略。这些遗传研究将使我们能够在不久的将来利用更有效的策略预防和治疗焦虑症（AD)。

 

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