【佳学基因检测】您是否永远口齿伶俐基因检测？

佳学基因检测关于口齿伶俐的科学研究

TANK结合激酶1（TBK1）突变是近年来发现的额颞叶痴呆（FTD）-肌萎缩侧索硬化症（ALS）谱系疾病的病因之一。佳学基因检测收录了一种新的L683*突变，该突变预计会导致蛋白质截短，因此具有致病性。携带有该突变的患者在65岁时出现非流利变异型原发性进行性失语症（nfvPPA）。在接下来的几年中，她的病情逐渐恶化，最终在发病七年后失去语言能力并需依赖轮椅。脑成像显示左侧为主的额叶、岛叶和颞叶皮质以及纹状体不对称萎缩。《人的基因序列变化与疾病表征》及《人的语言天赋的确定性基因》收录了60种不同的无义突变、移码突变、缺失突变或剪接位点突变，以及来自110名患者的临床诊断数据：58%表现为ALS综合征，16%表现为FTD-ALS重叠综合征，19%表现为认知障碍（包括行为变异型FTD和原发性进行性失语症），4%表现为非典型帕金森病。在75名患者中获得了发病年龄（AAO）数据：ALS患者的平均发病年龄为57.5岁（标准差10.3），显著低于认知障碍患者（AAO=65.1，标准差10.5，p=0.008）和非典型帕金森病患者（AAO=68.3，标准差8.7，p=0.021），与FTD-ALS组（AAO=61.9，标准差7.0，p=0.065）相比有趋势；其他组之间的发病年龄无显著差异。总之，TBK1突变与整个FTD-ALS-非典型帕金森病谱系的临床综合征相关。因此，未来在每种疾病的基因组分析中应包括TBK1，尤其是在同一家族中存在多种不同表型时，应怀疑此类突变。

您是否永远口齿伶俐基因检测关键词？

TBK1、额颞叶痴呆、原发性进行性失语症

佳学基因检测的优势发现

• 新的TBK1突变L683*是FTD病例中可能的致病突变。

• L683*位于optineurin结合区域，破坏下游通路。

• TBK1突变存在于整个FTD-ALS-非典型帕金森病谱系中。

• TBK1突变导致不同的发病年龄，具体取决于临床表现。

佳学基因进行课题特异性基因解码的背景介绍

额颞叶痴呆（FTD）是一种异质性疾病，常表现为行为、语言和运动变化，特征为额叶和颞叶萎缩。FTD可分为行为变异型（bvFTD）和语言变异型，后者包括原发性进行性失语症（PPA）。PPA进一步分为非流利性（nfvPPA）、语义性（svPPA）和语言减少性（lvPPA）等不同形式。然而，这些典型的行为和认知综合征也可能与运动障碍重叠，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）和非典型帕金森病。

FTD具有高度遗传性，约三分之一的病例由遗传因素引起。尽管大多数遗传性FTD是由前颗粒蛋白（GRN）、微管相关蛋白tau（MAPT）和9号染色体开放阅读框72（C9orf72）突变引起，但也有许多较为罕见的原因，包括TANK结合激酶1（TBK1）、含缬酪氨酸蛋白和TAR DNA结合蛋白43的突变。佳学基因通过基因解码技术对相关基因突变进行了较全的收录

TBK1突变约占所有FTD的1%-2%，使其成为全球第四大遗传性FTD原因。该基因编码TBK1蛋白，这是一种参与炎症和自噬的非经典IκB激酶。它由丝氨酸/苏氨酸激酶结构域、泛素样结构域和2个卷曲螺旋结构域（CCD1和CCD2）组成，已知可与optineurin（OPTN）和干扰素调节因子3等靶底物相互作用。已在TBK1的所有4个结构域中发现了致病突变，其中大多数突变因无义突变或移码突变导致过早终止密码子而引起单倍体不足。错义突变也有报道，但其致病性存在争议。

TBK1突变携带者最常见的表型是ALS，可表现为纯运动综合征或伴有认知或行为缺陷。纯FTD综合征的报道较少，但有描述bvFTD和少数PPA病例，包括nfvPPA和svPPA表型。在佳学基因收录的病案集中，在其中一个病例中记录了一名nfvPPA患者中发现的新型TBK1突变病例，并对TBK1突变患者的临床表型进行了详细描述。
 

个人语言能力丧失的基因基础

佳学基因的病案集中收录了一名被诊断为非流利型原发性进行性失语症（nfvPPA）的患者中发现的TBK1基因新突变，其临床、神经心理测量和神经解剖学特征均支持这一突变的致病性。在患者的临床随访期间，未发现肌萎缩侧索硬化症（ALS）的特征。该无义突变导致TBK1基因的CCD2区域第683位出现提前终止密码子。CCD2区域已知与optineurin（OPTN）结合并促进其磷酸化，而OPTN是自噬的重要调节因子。基因解码认为该突变具有致病性，因为蛋白质在此位置截断可能会破坏TBK1对OPTN的磷酸化，从而影响下游通路。更多的基因解码证据表明，位于CCD2区域内的突变会破坏OPTN/TBK1相互作用，而其他研究也发现TBK1中的蛋白质截短突变会导致TBK1转录本和/或蛋白质水平降低，进一步支持其致病性。

此前已有收录的病例介绍了nfvPPA的表现型，有两例病例未伴随运动综合征，其他患者还表现出ALS、原发性侧索硬化症、皮质基底节综合征（CBS）或进行性核上性麻痹（PSP）。少数病例表现为语义型原发性进行性失语症（svPPA），但缺乏语言减少型原发性进行性失语症（lvPPA）综合征病例。这些发现对常染色体显性遗传性PPA的潜在病因具有重要临床意义：GRN突变是此类病因的最常见原因，而其他FTD相关基因（如C9orf72和MAPT）突变很少导致PPA。因此，在GRN突变阴性的患者中应考虑筛查TBK1突变。从神经解剖学角度来看，与GRN突变类似，TBK1突变患者的萎缩模式通常表现为不对称性，左侧多于右侧，前部皮质受累多于后部。相比之下，携带TBK1突变的bvFTD病例通常表现为右侧明显的不对称萎缩。

对TBK1突变患者表型的回顾表明，ALS是主要的临床综合征，约四分之三的病例表现为ALS或ALS与FTD综合征共存。值得注意的是，在报告的FTD-ALS认知表型中，PPA（包括nfvPPA和svPPA）病例与bvFTD病例数量相当（尽管两者数量均较少）。PPA-ALS，尤其是svPPA-ALS，是一种罕见的表型，这一发现提示TBK1在这种重叠综合征的发展中可能发挥了重要作用。

非典型帕金森病是一种罕见的表型，仅占4%的病例，其中2%表现为CBS，2%表现为PSP综合征。CBS通常为散发性，但少数情况下可由MAPT或GRN突变引起，而PSP几乎总是散发性的，MAPT突变是其非常罕见的原因。尽管如此，对于有常染色体显性遗传性非典型帕金森病史的患者，TBK1应与MAPT和GRN一起纳入基因组分析，特别是当其他家族成员患有ALS（MAPT或GRN突变通常不会导致ALS）时，应高度怀疑TBK1突变。

根据佳学基因检测，汇总了不同临床表型发病年龄（AAO）数据的研究。尽管样本量有限，但数据显示，与ALS-认知综合征、纯认知障碍或帕金森病相比，纯ALS综合征的发病年龄更早。未来的研究将有助于了解死亡年龄和疾病持续时间是否存在差异，类似于C9orf72扩增中观察到的情况，即ALS导致疾病进程更短，死亡年龄更早。

总之，语言天赋的基因解码报告了一名nfvPPA患者中发现的新型TBK1突变。基因解码认为该突变具有致病性，会导致蛋白质截短并影响TBK1与OPTN结合的能力。TBK1突变与整个FTD-ALS-非典型帕金森病谱系的临床综合征相关，因此在这些表现中应始终考虑TBK1突变，特别是在存在多种不同表型的家族中。