【佳学基因检测】基因检测揭示为什么精神分裂症患者易得糖尿病？

精神分裂症基因解码的重要发现

精神分裂症是一种复杂的精神病，可同时出现胰岛素抵抗和 2 型糖尿病 (T2D) 等症状。众所周知，与一般人群相比，接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者以及首次发作精神病且未接受过抗精神病药物治疗的患者中，T2D 及其前兆（即胰岛素抵抗）更为普遍。然而，精神分裂症和 T2D 之间易感性增加、共同遗传学和可能的因果关系背后的机制引起了佳学基因解码的严重关切。精神分裂症基因解码基因检测整合了全基因组关联研究 (GWAS) 的孟德尔随机化 (MR) 分析，以及精神分裂症患者体外模型、体内模型和观察性研究的结果。 GWAS 和 MR 研究均发现，精神分裂症和 2 型糖尿病/胰岛素抵抗具有共同的遗传风险因素，这可能介导外周或大脑胰岛素抵抗与认知障碍的 2 型糖尿病之间的联系，以及精神分裂症患者患糖尿病前期和 2 型糖尿病的风险增加。此外，越来越多的证据支持胰岛素抵抗在精神分裂症中的因果作用，并强调了精神分裂症患者在接受精神病治疗之前，遗传基础对 2 型糖尿病易感性的重要性。目前的发现和观察结果可能具有临床意义，有助于制定更好的治疗精神分裂症患者的策略，包括药物治疗（即沙米多芬、恩格列净）和/或非药物治疗（即生活方式改变）。此外，精神分裂症的基因解码基因检测可能有助于医生和临床研究人员设计未来的研究。

基因解码基因检测关于精神分裂症的主要知识点：

精神分裂症和 2 型糖尿病 (T2D) 的共病现象已得到充分证实，T2D 及其前兆（即胰岛素抵抗）在精神分裂症患者中更为普遍，与抗精神病药物治疗无关。

全基因组关联研究和孟德尔随机化分析已确定胰岛素相关特征（即空腹胰岛素异常高和胰岛素抵抗的遗传倾向）与患精神分裂症风险增加之间可能存在因果关系。

精神分裂症和 T2D/胰岛素抵抗具有共同的遗传风险因素，这些因素可能将外周或大脑胰岛素抵抗和 T2D 与认知障碍联系起来。这些因素还可能增加精神分裂症患者在接受抗精神病药物治疗后患上糖尿病前期和 T2D 的风险。

这些发现具有临床意义，特别是对于制定更好的治疗和管理精神分裂症患者的策略，使用药物干预，如恩格列净进行抗精神病治疗。

为什么受检者需要进行精神分裂症基因解码基因检测

精神分裂症是一种严重的精神疾病，常常有整体功能的严重损害。因此，患者及其家人的生活质量受到这种疾病造成的压力、经济压力和日常生活中断的不利影响。根据世界卫生组织的数据，全世界约有 2400 万人被诊断患有精神分裂症。精神分裂症患者通常会出现多种并发疾病，包括胰岛素抵抗（患者对胰岛素没有正常反应）、糖尿病前期和 2 型糖尿病 (T2D)。事实上，佳学基因检测在众多病例中注意到精神分裂症和 2 型糖尿病的共病现象，多项研究报告称，精神分裂症患者中 2 型糖尿病、糖尿病前期和胰岛素抵抗的患病率较高。糖尿病前期和 2 型糖尿病可能是某些精神病药物的副作用，尤其是第二代抗精神病药物（即奥氮平、氯氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、帕利哌酮、齐拉西酮和鲁拉西酮），这些药物常用于治疗精神分裂症和双相情感障碍等精神障碍。有趣的是，与年龄匹配的一般人群相比，首次经历精神病发作的未经治疗的患者也表现出更高的糖尿病前期和 2 型糖尿病发病率。这一观察结果表明，精神分裂症患者患 2 型糖尿病的风险较高可能与抗精神病药物引起的副作用无关。此外，先前的研究报告称，精神分裂症与父母患 2 型糖尿病的几率增加有显著关联。然而，精神分裂症和 2 型糖尿病之间的重叠是复杂且多因素的。遗传因素、环境因素和抗精神病药物的使用可能导致这两种疾病及其病理的共同共病。

胰岛素抵抗/糖尿病前期和糖尿病是精神分裂症中非常普遍的合并症

在患有精神分裂症的老年人中，已经观察到与年龄相关的混杂效应。相比之下，在对未用过药物的年轻患者的研究中没有观察到这些混杂效应。例如，Ryan 等人 进行了一项具有里程碑意义的研究，评估了首次经历精神分裂症发作的年轻患者（平均（SD）年龄，33.6（13.5）岁）的空腹血糖耐受能力。在开始治疗精神分裂症之前，超过 15%（n = 4）的患者表现出空腹血糖耐受能力受损，而年龄匹配的健康对照个体中这一比例为 0% 。据报道，精神分裂症患者的 2 型糖尿病发病率也比一般人群高出两到四倍。此外，一些因素（例如种族、年龄、地理区域）已被确定为导致精神分裂症患者 2 型糖尿病发病率差异较大的主要因素。Subramaniam 等人在新加坡进行了一项横断面研究，研究对象为 194 名未经治疗的精神分裂症患者 [男性 155 人；女性 39 人；平均年龄 55.5 (8.7) 岁] 。按年龄对这些患者进行分层后，发现他们的糖尿病发病率大约是新加坡一般人群的两倍（40-49 岁患者分别为 17.3% 和 9.6%，50-59 岁患者分别为 50.0% 和 21.8%）。这些结果表明，与一般人群相比，老年精神分裂症患者患糖尿病的几率更高。值得注意的是，与年龄匹配的一般人群相比，年轻男性精神分裂症患者（包括首次发作精神病的未接受治疗的患者）罹患 2 型糖尿病的风险尤其高。进一步观察发现，在最初诊断为精神分裂症后，2 型糖尿病可能迅速发展。例如，在接受抗精神病治疗之前首次发作精神病的一组个体中，已经可以检测到 2 型糖尿病的指标（即空腹血糖和胰岛素水平高、胰岛素抵抗升高和葡萄糖耐受性降低）。因此，后一种特征并不一定代表某些抗精神病药物的副作用。此外，精神分裂症患者胰岛素抵抗、糖尿病前期或 2 型糖尿病风险增加的潜在机制似乎是多因素且复杂的，遗传风险因素、生活方式风险因素和某些药物（包括一些抗精神病药物）也发挥着作用。

为什么糖尿病基因会导致精神分裂症的发生？

精神分裂症的基因解码研究支持胰岛素相关特征和胰岛素抵抗与患精神分裂症风险增加之间存在因果关系

胰岛素是公认的调节血糖的主要激素，在调节各种器官的能量代谢方面起着至关重要的作用。除了肝脏和骨骼肌等主要靶器官外，胰岛素还会影响大脑。有多种证据支持大脑胰岛素在精神分裂症中发挥的假设作用。首先，胰岛素已被证明主要通过其机制靶点 mTOR 来控制大脑中的突触发育和可塑性。这种调节能力与与精神分裂症发病机制相关的重要过程一致 ​​[38, 39]。其次，介导胰岛素受体信号转导网络中信号传导的 Akt 信号通路也与精神分裂症相关的神经递质、炎性细胞因子和脑源性神经营养因子共享。因此，Akt 信号通路可能在精神分裂症的病理生理中发挥作用 [40]。因此，大脑胰岛素抵抗可能通过胰岛素信号通路和胰岛素反应葡萄糖转运体下调 GLUT-4 导致葡萄糖缺乏。此外，通过共享的分子通路，大脑胰岛素抵抗可能会扰乱精神分裂症相关神经递质的平衡 [39]。Kapogiannis 等人证实，首次发作精神病且未用过药物的精神分裂症患者存在胰岛素信号异常 [18]。他们的症状严重程度与胰岛素转导信号网络的活动呈负相关 [18]。因此，从未用过药物的首发精神分裂症患者获得的数据为精神分裂症的大脑胰岛素抵抗提供了宝贵的证据 [18]。第三，据报道，胰岛素作用受损和胰岛素代谢失调会影响与精神分裂症神经生物学相关的关键神经递质通路。例如，de Bartolomeis 等人最近进行了一项荟萃分析，评估了胰岛素作用或代谢受损（即全身或大脑胰岛素抵抗、胰岛素水平异常）对与精神分裂症相关神经递质相关的关键分子通路（如谷氨酸能、多巴胺能、γ-氨基丁酸 (GABA) 能和血清素能通路）的影响 [41]。后一项研究表明，胰岛素操纵导致突触可塑性过程严重受损。具体而言，胰岛素抵抗的动物表现出多巴胺转运蛋白活性明显受损。此外，还发现胰岛素作用会调节谷氨酸和 GABA 的释放，以及参与 GABA 和血清素合成的酶。总的来说，这些发现表明，胰岛素信号异常会影响与精神分裂症发展有关的神经递质系统。

空腹胰岛素被认为是早期预测糖尿病前期的准确指标。空腹胰岛素受损通常发生在糖化血红蛋白、空腹血糖或葡萄糖耐量之前。因此，空腹胰岛素测试被称为糖尿病前期测试。空腹胰岛素水平异常升高可能表示胰岛素敏感性受损，这可能导致对胰岛素的耐受性，也称为胰岛素抵抗。上述两项孟德尔随机化研究一致认为胰岛素相关特征与精神分裂症之间存在因果关系；具体来说，空腹胰岛素增加和胰岛素抵抗。这两个特征可能部分解释了观察到的胰岛素敏感性受损和精神分裂症同时发生的情况。此外，包括我们自己的研究在内的先前研究表明，在开始使用某些抗精神病药物治疗后，特别是当治疗包括第二代抗精神病药物，如氯氮平和奥氮平时，前糖尿病和糖尿病可能会迅速发展。此外，这种快速发作在很大比例的精神分裂症患者中都有所观察到。例如，在使用氯氮平治疗 16 周后，在早期难治性精神分裂症患者中观察到高发的糖尿病前驱（73.91%）和 2 型糖尿病（2.61%）。多变量分析还表明，2 型糖尿病家族史是早期难治性精神分裂症患者氯氮平诱发糖尿病前驱的独立危险因素。此外，在一部分首次出现精神病发作但未接受后续抗精神病治疗的年轻精神分裂症患者中观察到胰岛素抵抗。然而，某些抗精神病药物加速从胰岛素抵抗到糖尿病前期，以及从糖尿病前期到完全糖尿病的转变的机制仍有待阐明。通常，以空腹血糖异常高为特征的糖尿病前期发生在因胰腺β细胞破坏而导致胰岛素抵抗的个体中 。

我们对精神分裂症和 2 型糖尿病可能的预防和治疗策略的理解不断扩大。精神分裂症和 2 型糖尿病共病的潜在机制也进入基因解码的课题之中。这两种疾病的共病有可能反映了共同的遗传风险因素、生活方式风险因素和/或抗精神病相关的副作用。