【佳学基因检测】为黑色素瘤靶向药物基因检测增加的靶点
CDK4/6 + MEK抑制靶向药物
50%的NRAS突变型黑色素瘤在细胞周期相关基因中有遗传异常,这为结合MEK抑制剂和CDK4/6抑制剂提供了理论依据。CDK4/6抑制剂通过防止CDK4/6-细胞周期素D1复合体磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白来导致细胞周期停滞。在临床研究的II期队列中,41名接受了binimetinib和选择性CDK4/6抑制剂ribociclib(LEE011)的患者的ORR,中位PFS和中位OS分别为19.5%,3.7个月和11.3个月。目前,正在进行一个II期试验,以评估全RAF抑制剂naporafenib与ribociclib联合治疗不能手术切除或转移性NRAS突变型黑色素瘤的疗效。
SHP2基因靶点
最近,SHP2已经成为新型靶向治疗方法的基础。SHP2作为蛋白酪氨酸磷酸酶,参与激活包括RAS/Raf/MAPK,PI3K/AKT,JAK/STAT和PD-1/PD-L1等在内的各种信号通路。因此,调节SHP2活性可以影响细胞生存和免疫调节通路,使其成为药物治疗的有吸引力的靶点。TNO155是一个口服生物利用度好的,首创的SHP2的非竞争性抑制剂,正在对BRAF/NRAS野生型黑色素瘤等晚期实体瘤患者进行研究。该研究仍在积极招募患者,预计在2024年初完成。
自噬基因靶标
获得对BRAF加MEK抑制剂耐药的黑色素瘤通常表现为疾病迅速进展。已识别的耐药机制之一是自噬,这是一种适应性的细胞过程,在该过程中,通过溶酶体降解来分解异常蛋白,受损的细胞器和病原体。因此,自噬成为克服BRAF/MEK耐药性的合理靶点。在最近的BAMM研究中,对先进的,BRAFV600突变的黑色素瘤患者研究了dabrafenib,trametinib和hydroxychloroquine的组合。正在对具有升高的血清LDH的患者进行随机,安慰剂对照研究,以进一步评估这种方案的抗肿瘤疗效。新型自噬抑制剂也在被调查。DCC-3116是首创的,选择性ULK1/2抑制剂,它正在与trametinib或binimetinib结合进行I/II期,多中心,开放标签,新颖人体研究,用于患有RAS/MAPK途径突变的晚期或转移性实体瘤,包括黑色素瘤。
表观遗传目标
EZH2编码多聚体抑制复合物2(PRC2)的催化亚基,其促进组蛋白H3赖氨酸27的三甲基化。PRC2在表观调控中起着关键作用,通过促进染色质的紧凑。EZH2在人类原发性和转移性黑色素瘤中高度表达,发现其对黑色素生成,增殖和转移是必需的,其表达与预后较差相关。基于这些遗传和临床前数据,目前正在进行的I/II期研究结合了tazemetostat,一种可逆EZH2抑制剂,和dabrafenib以及trametinib(BRAF/MEK抑制)在先前在BRAF/MEK抑制剂疗法上已经进展的BRAF V600E/K突变型黑色素瘤患者中。
在过去的几十年中,晚期黑色素瘤的治疗领域得到了极大扩展。尽管免疫治疗和靶向治疗的进步革新了黑色素瘤的治疗范式,但仍需开发新型治疗方法,特别是针对那些免疫检查点抑制剂治疗无效或不适合的患者。识别驱动突变以合理设计新型靶向治疗,对于继续优化临床结果,实现黑色素瘤治好将起关键作用。
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