遗传病、罕见病基因检测导读：结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)又称Bourneville病，是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，可出现脑、皮肤、周围神经、肾等多器官受累，异常分化的非恶性瘤细胞组成的错构瘤为本病的主要病例特点。临床特征是面部血管纤维瘤、癫痫发作和智能减退，脑部常见神经元移行障碍，典型表现为多发性结节，可见于室管膜下和大脑皮层。该病的发病率约为1/6000活婴，男女之比为2：1。由于本病为基因病，可遗传，所以困扰结节硬化症患者贼大的难题就是能否生育健康后代？而解决该问题贼好的方式就是进行致病基因鉴定。
 

2016年5月，佳学基因解码研究中心接收到来自广西南宁的结节性硬化患者的血液样本。

患者情况：患者张杰（化名），男，26岁，临床诊断为结节性硬化症患者。结婚一年，很担心后代会遗传这个疾病，故找到XX机构进行基因检测，却未发现结节硬化症相关基因突变。心存疑惑的他找到佳学基因进行咨询。基因解码专家观察到他的面部、头部有多处结节硬化症的表征——多发性血管纤维瘤（皮脂腺瘤）、皮肤表面也有3处以上鲨鱼皮样斑。查看临床病例得知，他同时患有多发肾囊肿。这么明显的结节硬化症表征，医生也确诊为结节硬化症患者，为什么基因检测结果却没有发现基因突变呢？

询问得知，患者是通过采取抗凝静脉血送检进行基因检测的。考虑到结节硬化症有可能为镶嵌突变导致，基因解码专家建议患者除了血液样本之外，另取部分瘤体送检。

基因解码：通过对患者血液和瘤体样本的检测分析，佳学基因找到了患者的位于T***基因上致病性突变位点。找到了致病基因后，患者在生育后代时可以抽取羊水进行正确的产前诊断，避免后代遗传。 
 

结节硬化症的主要临床表现分为主要指标(11项)和次要指标(6项)。

主要指标包括：面部血管纤维瘤或额部斑块；非创伤性指趾甲或甲周纤维瘤；色素脱失斑（3块或3块以上）；鲨鱼皮样斑（结缔组织痣）；多发性视网膜结节性错构瘤；皮质结节；侧脑室室管膜下结节；室管膜下巨细胞星形细胞瘤；心脏横纹肌瘤（单发或多发）；淋巴管肌瘤病；肾淋巴血管肌脂瘤。

次要指标包括：多发、随机分布牙釉质小凹；错构瘤性直肠息肉；骨囊肿；大脑白质放射性移行线；牙龈纤维瘤；非肾性错构瘤；视网膜无色性斑块；咖啡牛奶斑；多囊肾。

A. 肯定诊断（临床确诊）：2个主要特征或1个主要特征加上2个次要特征；

B. 很可能为结节硬化症：1个主要特征加上1个次要特征；

C. 可能为结节硬化症（怀疑）：一个主要特征或2个、2个以上次要特征。

注：如果大脑皮质发育不良和脑白质移行线同时存在，应视为1个特征；如果淋巴管肌瘤病和肾淋巴血管肌脂瘤同时存在，应有TS的其他特征存在才能肯定诊断。
 

基因解码研究发现，T**1或T**2基因突变是引起结节性硬化征的两个重要基因。T**1和T**2基因分别编码错构瘤蛋白和结节蛋白。在细胞内，这两种蛋白质协同工作，调节细胞的生长和大小。这两种蛋白作为肿瘤抑制因子，防止细胞生长和分裂得太快或不受控制。

结节性硬化征的患者每个细胞中都有T**1或T**2基因的一个基因拷贝突变，基因突变导致细胞不能产生具有正常功能的错构瘤蛋白和结节蛋白。然而，另一个基因拷贝正常可以产生足够的具有正常功能错构瘤蛋白和结节蛋白，以有效调节细胞生长。某些类型的肿瘤的产生，必须是细胞中T**1、T**2基因的两个基因拷贝都有突变。
 

目前结节硬化症临床诊断尚不明确，比如只有一项主要诊断标准，或1项主要指标加1项次要指标或2项次要指标，换句话说就是不能确诊诊断的，需要进行致病基因鉴定来明确。只要证实存在T**1或T**2等基因的致病性突变，即可明确诊断本病，致病基因鉴定基因解码是确诊结节硬化症的金标准。

此外，很多人会问，临床已经确诊，是否需要做致病基因鉴定？回答是需要的。进行致病基因鉴定，我们可以：（1）明确基因类型，不同基因类型临床转归不一样，病情的轻重程度也会有区别。（2）明确基因突变类型，可用于分析家庭成员可能的患病风险。如家里有多个孩子，患病的孩子明确了基因突变类型，可用于验证其他无临床症状或者临床症状很轻的孩子的基因类型，是否患病；父母患病可以检测孩子是否患病（孩子可能暂无症状或者症状很轻）；有些临床无症状父母有生育二胎的意愿，可以待明确患病孩子的基因突变类型来指导产前诊断，将来出生一个健康的孩子；随着患儿的长大，也存在将来结婚生育的问题，只有明确了患者的基因突变类型，将来才可能指导下一代的产前诊断，生一个健康的孩子。

“佳学基因结节性硬化症致病基因鉴定”综合分析患者或疑似患者的临床情况，选取合适的样本类型，采用高通量测序技术，正确分析导致结节性硬化症的致病基因，为临床诊断提供基因信息依据，为患者的治疗及家庭优生优育提供基因信息支撑。
 

哪些人群需要进行结节性硬化症致病基因鉴定？

1、  有结节性硬化症相关临床表型的患者；

2、  有结节性硬化症相关临床表型的疑似患者；

3、  有结节性硬化症家族史的人群；

4、  生育过结节性硬化症患儿的夫妇；

5、  想了解自身患结节性硬化症风险的人群；

6、  结节性硬化症高发地区人群。
 

1.HoefferCA,KlannE.mTORsignaling:atthecrossroadsofplasticity,memoryanddisease.2010,2(2).

2.Ma XM,BlenisJ.Molecular mechanisms of mTOR-mediated translational control.2009,5(5).

3.CheadleJP,ReeveMP,SampsonJR,etc.Moleculargeneticadvancesintuberoussclerosis.2000,2(2).
 

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